惠氏制藥雷帕鳴使用說明

惠氏制藥雷帕鳴（西羅莫司片）【用法用量】雷帕鳴僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機構(gòu)內(nèi)進行治療。負責維持治療的醫(yī)師應有患者隨訪所必備的完整資料。建議雷帕鳴片劑與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。雷帕鳴用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。因為壓碎、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導使用方法。移植后應盡可能早地開始服用雷帕鳴。建議雷帕鳴的服用應在服用環(huán)孢素口服溶液（改進型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進型）［環(huán)孢素微乳劑（改進型）］4小時后（見【藥物相互作用】）。根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調(diào)整雷帕鳴劑量有可能導致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦雷帕鳴的維持劑量被調(diào)整，患者至少應在新的維持劑量下堅持服用7-14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測下進行進一步的劑量調(diào)整。在大部分患者中，劑量調(diào)整可以依據(jù)簡單比例計算：新的雷帕鳴劑量二當前的劑量X（目標血藥濃度/當前血藥濃度）。當需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎(chǔ)上給予一劑負荷劑量：雷帕鳴負荷劑量=3X（新的維持劑量-當前維持劑量）。雷帕鳴的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計雷帕鳴一日的服用劑量由于額外的一劑負荷劑量而超過40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應在3-4天后進行監(jiān)測。已證明2mg雷帕鳴口服溶液與2mg雷帕鳴片劑臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的雷帕鳴口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知（見【藥代動力學）。為使雷帕鳴的吸收差異降至最小，本藥應恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導的雷帕鳴的代謝和潛在加強由P-糖蛋白（P-gp）介導的雷帕鳴從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運，因而不可用于送服雷帕鳴。低至中度免疫風險患者雷帕鳴與環(huán)孢素合用：對于新腎移植受者，建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。首次應服用雷帕鳴的負荷量，即維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/天。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標范圍之內(nèi)，應監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為15mg和維持量為5mg/天是安全有效的，但對于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用雷帕鳴口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴口服溶液5mg的患者。血藥濃度監(jiān)測應建議監(jiān)測以下患者的西羅莫司的全血谷濃度：.接受雷帕鳴濃度控制的患者；.兒童患者；.肝功能損害的患者；.同時服用CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）誘導劑和抑制劑的患者。血藥濃度監(jiān)測不應作為調(diào)整雷帕鳴治療的唯一依據(jù)。應仔細觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實驗室參數(shù)。對于按1mg置換1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測全血谷濃度1或2周，以保證全血谷濃度在推薦的目標范圍內(nèi)。當與環(huán)孢素合用時，西羅莫司全血藥谷濃度應保持在一個目標濃度范圍之內(nèi)（見【臨床試驗】和【藥代動力學】）。在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對照臨床試驗（試驗1和2）中，移植后12個月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度（以色譜法測定值表示），2mg/日組約為7.2ng/mL3.6-11.2ng/mL［10%-90%區(qū)間］），5mg/日組約為13.6ng/mL（8.0-22.4ng/mL［10%-90%區(qū)間］）。（所有報道的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經(jīng)轉(zhuǎn)換為色譜法所測值。）方法學上述推薦的西羅莫司24小時全血谷濃度范圍監(jiān)測基于色譜法。有數(shù)種方法已經(jīng)用于檢測西羅莫司的全血濃度。對于全血濃度，色譜法（HPLCUV或者LC/MS/MS）測得的數(shù)據(jù)比免疫法測得的數(shù)據(jù)平均約低20%。根據(jù)目前的臨床實踐，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。由于測得的西羅莫司的全血濃度基于不同的使用方法，因此，這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見【注意事項】一警告和一般注意事項和［藥代動力學］）。應根據(jù)所使用的西羅莫司谷濃度測定方法來調(diào)整目標濃度范圍。關(guān)于不同測定方法的一篇討論登在ClinicalTherapeutics，Volume22，SupplementB，April2000。劑量調(diào)整低體重患者年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應根據(jù)體表面積調(diào)整至1mg/m2/日。負荷劑量應調(diào)整至3mg/m2。肝功能損害患者建議肝功能損害患者雷帕鳴的維持劑量可減少約1/3至1/2。雷帕鳴的負荷劑量不需要調(diào)整。對于肝功能損害患者，建議監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。腎功能損害患者不需要調(diào)整雷帕鳴的負荷劑量。不需要因為腎功能有損害而調(diào)整劑量。兒童用藥在13歲以下兒童患者中雷帕鳴的安全性和療效尚未確定。已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了雷帕鳴的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數(shù)據(jù)進行了分析（見［藥代動力學］）。老年患者用藥不需調(diào)整劑量?！咀⒁馐马棥课麒种蓽p緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。建議服用環(huán)孢素口服溶液（改進型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進型）后4小時，服用西羅莫司。【不良反應】很常見（依據(jù)國際醫(yī)學組織理事會頻數(shù)分類指發(fā)生率＞10%）：淋巴囊腫、外周性水腫、腹痛、腹瀉、低血鉀、乳酸脫氫酶升高、痤瘡，尿路感染;在較高劑量時很常見：貧血、高膽固醇血癥、血小板減少癥、高三酯血癥（高脂血癥）。在陰涼、干燥、避光的環(huán)境中保存?！窘伞拷糜趯ξ髁_莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者、孕婦及哺乳期婦女?！具m應癥】適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用。【藥物相互作用】已知西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時服用時其藥代動力學相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進行研究。【藥理毒理】西羅莫司抑制由抗原和細胞因子（白介素IL-2、IL-4和IL-15）激發(fā)的T淋巴細胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，生成FKBP-12免疫抑制復合物。此復合物與哺乳動物的西羅莫司BA分子（mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶）結(jié)合并抑制其活性，從而抑制細胞周期中G1期向S期的發(fā)展?！緝和盟帯勘舅幱糜?3歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時，應進行血藥谷濃度監(jiān)測?！纠先擞盟帯吭诒舅幍呐R床試驗中，未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來調(diào)整劑量。【包裝】鋁塑，10片/板，10板/盒?；蜾X塑，10片/板，3板/盒。或鋁塑，10片/板，1板/盒?！舅幬镞^量】尚不明確【類型】處方藥【醫(yī)保】乙類【國家/地區(qū)】美國【劑型】片劑【藥代動力學】服用西羅莫司口服溶液后迅速吸收，單劑量口服后的平均達峰時間約為1小時;在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2小時。高脂肪餐可增加西羅莫司的吸收，故建議口服西羅莫司片劑時應恒定地與或不與食物同服。西羅莫司分布容積(Vss/F)的平均值為12±8L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。西羅莫司為細胞色素P450IIIA(CYP3A)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。西羅莫司可被腸壁和肝臟中的CYP3A4代謝，并且可被P-gp從小腸上皮細胞逆轉(zhuǎn)運至腸腔。因此，作用于上述兩種蛋白的藥物可影響西羅莫司的吸收和清除。CYP3A和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司的濃度(地爾硫卓、甲氧氯普胺、西柚汁、酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉仙霉素)；CYP3A和P-gp的誘導劑可降低西羅莫司的濃度(卡馬