制劑生產(chǎn)知識(shí)概述

2制劑生產(chǎn)學(xué)問80U青針談起：大家都知道我們“魯抗”牌青霉素粉針是國(guó)家的“金牌”產(chǎn)品，在市場(chǎng)上生產(chǎn)組織和治理?，F(xiàn)在我們就從三毛多錢、小小的一支80萬U青針來簡(jiǎn)潔地倒針劑的根本生產(chǎn)和質(zhì)量要求：80U青針的構(gòu)成〔1〕：從上圖看出，一支粉針的組成很簡(jiǎn)潔，即使不在藥廠工作，沒有一點(diǎn)制藥學(xué)問還要扣塞壓蓋封蠟？為什么不做成片劑？對(duì)上述原材料有什么質(zhì)量要求？是在什么條件下組裝在一起的？怎么組裝的？生怕就不是簡(jiǎn)潔幾句話能說清楚的事情。這必需先講注射劑的學(xué)問。注射劑：無菌粉末。我們公司的青針屬于無菌粉末。注射劑的特點(diǎn)：準(zhǔn)確。PO。的藥物，譬如青霉素會(huì)被酸性的胃液破壞，這就是青霉素不做成口服制劑，要做成粉針的緣由。缺點(diǎn)：使用不便利〔片劑、注射苦痛、制造過程簡(jiǎn)潔。4．注射劑的質(zhì)量要求：要求：嚴(yán)格進(jìn)展熱原檢查。謝產(chǎn)物，其中細(xì)菌內(nèi)毒素是造成熱原反響的主要因素。產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫上升、出汗、惡心嘔吐等不良反響，有時(shí)體溫很快升到40℃以上，使病人昏迷、虛脫，假設(shè)搶救不準(zhǔn)時(shí)會(huì)危及生命安全。大約三小時(shí)后〔其次峰熱原被人體白細(xì)胞吞噬后又分別出來1ug/kg就足以。造成成品熱原不合格。用的原輔材料、容器、用具及生產(chǎn)環(huán)境空氣干凈度不好等因素，就會(huì)造成注射劑被污染。常見的微粒有纖維、玻璃屑、金屬屑、細(xì)菌等，這些微粒異物注入人體后會(huì)造成較大的危害。較大的微?？梢远氯?xì)血管形成血栓，當(dāng)造成肉芽腫等危害。為了保證用要安全，藥典對(duì)微粒大小及允許限度都做了規(guī)定。⑤PHPH4—9。80U青針至少要做到：穩(wěn)定。澄明度合格。還會(huì)引起分解或變質(zhì)，因此在生產(chǎn)時(shí)必需留意防止吸潮，也就是必需嚴(yán)格把握無菌室的溫濕度，在夏天高溫高濕的天氣里，如何降溫除濕保證生產(chǎn)始終嚴(yán)密軋蓋并封蠟。〔范德華力〕們制劑車間向原料車間反響比較猛烈的問題。實(shí)際上，我們的粉針生產(chǎn)主要就是圍繞無菌、無熱原和干凈進(jìn)展的。不能消滅任何問題和疏忽。這也是國(guó)際上要求必需貫徹GMP的緣由，我國(guó)也是。二．粉針的生產(chǎn)工藝：膠塞膠塞去離子水西林瓶滅菌枯燥滅菌枯燥原料粉無菌分裝鋁蓋無菌軋蓋、燈檢氯注洗化射洗用滌水滌外外包材標(biāo)簽檢驗(yàn)封盒〔105車間為例〕〔一、西林瓶處理：洗瓶：目前我公司所用的洗瓶設(shè)備為超聲波洗瓶機(jī)：如圖工藝過程：內(nèi)外部余水。洗后合格的西林瓶由傳送帶送入遠(yuǎn)紅外隧道烘箱。工藝條件：100000級(jí)。0.10—0.15MPa之間，壓縮空氣壓力≥0.10MPa。純化水澄明度≤2個(gè)毛點(diǎn)/100ml、無色點(diǎn)、異物；注射用水澄明度要求無毛點(diǎn)、色點(diǎn)、異物。1滴/96%。2．西林瓶枯燥滅菌目前我公司所用的西林瓶枯燥滅菌設(shè)備為遠(yuǎn)紅外滅菌隧道烘箱：如圖：該設(shè)備承受不銹鋼綱帶輸送,百級(jí)層流。在正常的生產(chǎn)過程中，隧道烘箱的網(wǎng)帶要經(jīng)過二個(gè)不同的干凈區(qū)，上面GMP〔如圖〕由超聲波發(fā)生器、超聲波清洗槽、無鹽水噴淋和空氣吹干等四局部組成，可在線對(duì)隧道烘箱網(wǎng)帶進(jìn)展清洗。如圖：工藝過程：大轉(zhuǎn)盤分道送入分裝工序。工藝條件100000。280—310350—400290—320℃。西林瓶在滅菌段運(yùn)行時(shí)間不少于5分鐘。0.8mg/支。滅菌后合格的西林瓶應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用完?！捕?。膠塞處理：洗塞：所用設(shè)備為超聲波洗滌缸：如圖：中，承受氣流攪拌，使膠塞清洗均勻，特別是塞窩內(nèi)的污染，清洗更加便利。工藝過程：來料過篩氯化來料過篩氯化純化水漂洗注射用水漂洗控水檢查合格預(yù)烘或直接滅菌工藝條件1．2．10.060—0.100%360kg/缸，攪拌氯化時(shí)間2小時(shí)。120分鐘，全部用注射用水洗滌。膠塞滅菌。所用設(shè)備為對(duì)開門遠(yuǎn)紅外百級(jí)膠塞烘干滅菌烘箱，如圖：工藝過程將膠塞倒入膠塞烘箱轉(zhuǎn)筒內(nèi)，關(guān)嚴(yán)轉(zhuǎn)筒門及烘箱門。動(dòng)關(guān)閉，冷風(fēng)機(jī)與電動(dòng)風(fēng)門電路將自行接通，烘箱進(jìn)入降溫階段，降溫后完畢后，關(guān)閉鼓風(fēng)機(jī)、冷風(fēng)機(jī)，風(fēng)門自行關(guān)閉。滅菌后的膠塞出箱過篩后裝入無菌塑料桶內(nèi)密封，在24小時(shí)內(nèi)用完。工藝條件。100000級(jí)。2．2．2120±5℃。滅菌后的膠塞水份不大于0.1%。滅菌后合格的膠塞應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用完?！踩Ｗ⑸溆盟篏MP規(guī)定直接接觸藥品的包裝材料最終一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)GMP80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。我們公司粉針注射用水是純化水經(jīng)過超級(jí)纖維過濾器制備的。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是即濾即用，削減儲(chǔ)存，但用超級(jí)纖維過濾器過濾制備注射用水并沒有被認(rèn)可。9超級(jí)纖維過濾器裝置，如圖：915中空纖維超濾膜是超濾技術(shù)中最為成熟與先進(jìn)的一種形式。中空纖維外徑?0.5-2.0mm，內(nèi)徑?0.3-1.4mm，中空纖維管壁上布滿微孔，孔徑以能截留物質(zhì)排解，不致堵塞膜外表，可長(zhǎng)期連續(xù)運(yùn)行。所用設(shè)備為125℃-180℃。1．工藝過程1．110000018—2645%—65%。將裝有鋁蓋的鐵絲筐推入專用烘箱內(nèi)，關(guān)嚴(yán)箱門。翻開烘箱加熱電源及鼓風(fēng)機(jī)電源，到溫后保溫1—1.5小時(shí)，關(guān)閉烘箱加熱30分鐘。2．鋁蓋滅菌的工藝條件：2．1120—1251—1.5小時(shí)?！参?、原料藥：工藝過程：核對(duì)原料的品名、批號(hào)、效價(jià)、數(shù)量后去掉箱皮，運(yùn)到消毒液配制間，用75%的酒精擦洗原料桶外壁，通過傳遞柜傳遞放于原料暫存間，經(jīng)紫外線照耀，由車間質(zhì)量組質(zhì)量員進(jìn)展抽檢合格后供分裝生產(chǎn)使用。工藝條件明度檢查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展驗(yàn)收。2．2酒精濃度：75%±1%。2．30.5小時(shí)?！参?、分裝有兩種，一種是數(shù)控螺桿分裝機(jī)，如圖：該種設(shè)備承受微機(jī)程控，裝量調(diào)整格外便利，具有參數(shù)記憶、無瓶停車，碰螺桿分裝機(jī)。另一種是氣流分裝機(jī)，這是比較老式如圖：工藝過程180檢，挑出次、壞、炸等不合格瓶。合格的西林瓶經(jīng)分裝機(jī)撥輪定位，瓶口與重量輪定量孔正對(duì)，定量孔中的帶進(jìn)入軋蓋崗位。稱量人員隨時(shí)檢查每個(gè)定量孔的裝量狀況，并準(zhǔn)時(shí)調(diào)整至合格范圍內(nèi)。工藝條件10000100級(jí)。2．2 20—2445%—65%。分裝室呈相對(duì)負(fù)壓，環(huán)境菌落抽檢合格率不低于90%。吸粉真空度≤—0.06MPa，壓縮空氣壓力≥0.08MPa。標(biāo)示量把握：96.0—115.0%。裝量差異把握：80u注射用青霉素鈉：±6.5%。確認(rèn)各分裝機(jī)頭清潔枯燥，裝量符合規(guī)定后才能正式生產(chǎn)。落入貯粉盒。貯粉盒中藥粉準(zhǔn)時(shí)添加，保持確定粉位?？廴骺蹓耗z塞如有漏扣或脫落，應(yīng)馬上用鑷子手工補(bǔ)扣。重量盤每天生產(chǎn)完畢進(jìn)展拆洗，并用75%酒精浸泡消毒，裝量孔洗后用40—50℃烘箱內(nèi)烘干。吹粉用的壓縮空氣，應(yīng)除油、除塵、去濕及無菌過濾。吸粉用的真空管道應(yīng)至少每月沖洗一次，去除真空管道中的粉塵。發(fā)清場(chǎng)合格證?！擦?、軋蓋：工藝過程：分裝后的半成品經(jīng)傳送帶送入軋蓋轉(zhuǎn)盤，在振蕩器內(nèi)參與適量鋁蓋。翻開電源，半成品經(jīng)轉(zhuǎn)盤進(jìn)入軋蓋機(jī)撥盤，由振蕩器下來的鋁蓋，逐個(gè)扣在隨撥盤而來的半成品上，經(jīng)軋頭軋牢，送入燈檢工序，目檢將松蓋、壞類存放分別處理。、4軋蓋及燈檢過程中應(yīng)隨時(shí)檢查松緊度、外觀狀況。工藝條件軋蓋室為干凈區(qū)，溫濕度及干凈度同分裝室。90%，軋蓋無松蓋。軋蓋消滅松蓋或其它質(zhì)量問題，必需準(zhǔn)時(shí)停車修理。300LX?！财摺b所用的設(shè)備有封蠟機(jī)和自動(dòng)貼簽機(jī)，如圖：度，瓶頸沿臘嘴勻速滾動(dòng)，使臘液呈環(huán)狀噴在瓶頸上，到達(dá)密封的目的。工藝過程：燈檢過合格的半成品經(jīng)傳送帶至轉(zhuǎn)盤內(nèi)，經(jīng)封蠟機(jī)各軌道進(jìn)展逐支封蠟。合格品，經(jīng)撥瓶輪，真空吸簽進(jìn)展貼簽，電熱風(fēng)吹干。貼好簽的藥瓶，手工裝入小盒中，每盒50支，盒內(nèi)放入產(chǎn)品說明書一張。挑出不合格品，如白瓶，歪簽、雙簽等，然后封盒，打上工號(hào)。大包裝人員將藥品整齊地放入大紙箱內(nèi)，20盒為一箱，箱內(nèi)放入產(chǎn)品包裝合格證一張，用捆扎機(jī)打牢腰子，待入庫。工藝條件包裝崗位屬一般生產(chǎn)區(qū)。2.2 蠟溫：120—160℃。封蠟無氣泡、無蠟疙瘩、漏封等特別現(xiàn)象。吸簽真空度≤—0.05MPa。標(biāo)簽、使用說明書由專人保管、領(lǐng)用。其要求如下:實(shí)際需要量領(lǐng)取。用數(shù)相符，印有批號(hào)的殘損或剩余標(biāo)簽應(yīng)由專人負(fù)責(zé)計(jì)數(shù)銷毀。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。收后簽發(fā)清場(chǎng)合格證。三、粉針生產(chǎn)對(duì)干凈廠房要求GMP對(duì)粉針生產(chǎn)廠房有很多條款規(guī)定，而且每一條款都有嚴(yán)格規(guī)定，譬如作不得相互阻礙；廠房應(yīng)有防止昆蟲和其它動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施；干凈室〔區(qū)〕的〔區(qū)〕的空氣必需凈化，并依據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣干凈級(jí)別等，現(xiàn)GMP的狀況。干凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)干凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)3,50005110,000級(jí)350,0002,0001003100,000級(jí)3,500,00020,00050010300,000級(jí)10,500,00060,000100015我們粉針生產(chǎn)廠房依據(jù)空氣干凈度級(jí)別一般劃分為四個(gè)區(qū)域：滅菌枯燥后西林瓶、膠塞出料環(huán)境及傳送軌道，我們是增加百級(jí)層流到達(dá)GMP要求的。(2)．10000級(jí)：軋蓋；無菌更衣、整理；無菌化驗(yàn)；原料桶暫存間等區(qū)域。(3).100000級(jí)區(qū)：西林瓶、膠塞清洗、滅菌枯燥。關(guān)心生產(chǎn)區(qū)：空調(diào)、膠塞氯化等。對(duì)生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品廠房GMPβ－內(nèi)酰胺構(gòu)造開。四．人員要求：在眾多的污染源中，人是最大的污染源，這是由于：5-20倍，細(xì)菌增加5-6萬個(gè)。102-3個(gè)/cm2,103-5個(gè)/cm2100萬個(gè)/cm2。15-25個(gè)/人?分，行走時(shí)發(fā)生塵數(shù)為500-1000萬個(gè)/700-5000個(gè)/人?分。因此，粉針生產(chǎn)對(duì)人員有較高的要求，具體有以下要求：對(duì)干凈室〔區(qū)〕內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格把握。其工作人員〔包括修理、關(guān)心人員進(jìn)入干凈室〔區(qū)〕的臨時(shí)外來人員應(yīng)進(jìn)展指導(dǎo)和監(jiān)視。個(gè)人衛(wèi)生制度：全部員工至少每年體檢一次，合格前方可參與生產(chǎn)操作與治理。要養(yǎng)成良好的操作衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，自覺保持衛(wèi)生清潔。勤洗手。生產(chǎn)場(chǎng)所不得吸煙，不得吃食品，不得