小柴胡湯抗肝損傷的實(shí)驗(yàn)研究

小柴胡湯抗肝損傷的實(shí)驗(yàn)研究

小柴胡湯是柴胡、黃甘草、生姜和棗核的來源。原書用于治療傷寒少陽證,往來寒熱,胸脅苦滿,嘿嘿不欲飲食,心煩喜嘔,口苦咽干,目眩,苔薄白,脈弦,婦人傷寒,熱入血室,以及瘧疾,黃疸等而見少陽證者。在長期的醫(yī)療實(shí)踐中,本方廣泛用于肝膽、消化、內(nèi)分泌、血液、免疫等系統(tǒng)疾病的治療。近十年來,許多學(xué)者對本方進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,探討其作用機(jī)理,為指導(dǎo)臨床提供了理論依據(jù)。小柴胡湯對肝損傷的保護(hù)作用1.抗肝損傷、保護(hù)肝細(xì)胞小柴胡湯屬和解劑,動物實(shí)驗(yàn)研究反映它對實(shí)驗(yàn)性肝損傷的作用,與祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為它具有“調(diào)肝散邪”的提法相符。小柴胡湯能夠保護(hù)肝細(xì)胞、抑制肝細(xì)胞損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生,從而改善肝功能、增強(qiáng)肝臟的修復(fù)能力。實(shí)驗(yàn)表明:本方有抑制實(shí)驗(yàn)性肝損傷(CCl4)的進(jìn)展及增加肝血流的作用。小柴胡湯用于實(shí)驗(yàn)性肝損傷模型(0.1%乙硫氨酸,缺乏膽堿飼料)CCl4及PQ(二氯化二甲聯(lián)吡啶)顯示本方有清除自由基的作用,這可能是小柴胡湯抑制肝損傷的機(jī)制之一(4)。有實(shí)驗(yàn)表明:本方有誘導(dǎo)肝細(xì)胞DNA合成的作用。同時調(diào)節(jié)肝細(xì)胞對更低濃度胰島素的應(yīng)答。并有顯著降低血清中SGPT和LDH的作用(p<0.01)。通過測定肝損傷時TK(胸苷激酶)、DNA及血漿中各種酶的含量,發(fā)現(xiàn)小柴胡湯有促進(jìn)肝再生、抑制肝損傷的作用,并且可以延長細(xì)胞周期中的G1期。動物實(shí)驗(yàn)表明:本方可以使肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。小柴胡湯對實(shí)驗(yàn)性肝損傷模型(D-半乳糖胺、異氰酸α-茶酯)的作用顯示:本方能通過增加肝蛋白質(zhì)、RNA和DNA的含量,從而刺激肝細(xì)胞再生。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明:柴胡皂甙有穩(wěn)定肝細(xì)胞的細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷因子的損害,并可以減輕D-半乳糖胺引起的肝損害。實(shí)驗(yàn)研究提示:小柴胡湯對肝細(xì)胞的保護(hù)作用主要通過兩方面:通過加速細(xì)胞周期,主要作用的是細(xì)胞周期中的G1期,進(jìn)而促進(jìn)肝臟再生;另一方面,也是肝再生調(diào)節(jié)因子如胰島素、胰高血糖素等諸多因素協(xié)同作用的結(jié)果2.大鼠阻塞性黃疸模型中,小柴胡湯可以迅速降低GOT、GPT、TBL、ALP的水平,膽汁淤滯所致的肝損傷可立即改善。此作用有助于對小柴胡湯“疏肝解郁”功效的解釋。3.抗酒精肝和脂肪肝作用動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯能夠降低肝臟脂質(zhì)過氧化物的水平,從而抑制酒精肝和脂肪肝的發(fā)生。其中黃芩的作用最好。有人制備大鼠酒精性肝損傷模型用以探討其組織化學(xué)和生化機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn):本方的防治機(jī)理主要是保護(hù)肝細(xì)胞的膜系統(tǒng),提高其穩(wěn)定性;促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)糖、蛋白質(zhì)的合成,增強(qiáng)肝細(xì)胞對有害因子的抵抗能力。4.抑制膽石形成和肝脾腫大及抗肝纖維化大鼠肝膽系統(tǒng)障礙模型(石膽酸)顯示小柴胡湯可以抑制肝脾腫大、膽石形成、膽管擴(kuò)張,改善膽汁酸代謝以及抑制組織學(xué)上的肝纖維化。小鼠肝膽系統(tǒng)損害模型顯示:本方可以明顯改善匯管區(qū)的膽管增生、炎細(xì)胞浸潤、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、膽管上皮的增生及膽汁代謝,并可以抑制肝脾腫大、減輕肝纖維化、改善肝功能。另有報(bào)道:本方具有穩(wěn)定肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體,促進(jìn)和參與膽汁酸代謝過程中酶的活性。小柴胡湯在小鼠血粘度的變化中可以動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯可以有效地減輕高膽固醇對單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的影響。類固醇激素復(fù)制的高粘血癥的動物模型表明,小柴胡湯在改善血清過氧化脂質(zhì)和抗凝血酶Ⅲ的同時,改善血粘度。在改善血清皮質(zhì)酮和肝臟腫大方面,本方較西藥CFA(祛脂酸)更具綜合性作用。豚鼠高膽固醇血癥模型的灌注實(shí)驗(yàn)表明,小柴胡湯可以降低血清LDL(低密度脂蛋白)的水平、升高血清HDL(高密度脂蛋白)的水平,進(jìn)而降低血粘度。此實(shí)驗(yàn)提示:小柴胡湯是通過改善血液流變性,以減輕其對血管壁的損害,進(jìn)而起到預(yù)防和改善動脈硬化的作用的。家兔高膽固醇血癥模型實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯對凝血酶原A2的合成有抑制作用,同時對大動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有保護(hù)作用。小柴胡湯對gcr和糖激素功能的作用對丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響,動物實(shí)驗(yàn)表明:在類固醇減量過程中合用小柴胡湯,可以緩和因連續(xù)使用類固醇引起的ACTH分泌抑制。小柴胡湯有抑制類固醇類藥物副作用的作用。又動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯可以使大鼠腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞質(zhì)的脂肪滴顯著增加,使血中甾體激素的含量增加。此外,還可以使動物胸腺萎縮,腎上腺重量增加。以上結(jié)果提示,小柴胡湯似有興奮垂體一腎上腺皮質(zhì)功能的作用。有實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯與激素類似,能抑制磷酸酯酶A2的活性,誘導(dǎo)類似糖皮質(zhì)激素的抗炎作用和膜保護(hù)作用。并通過促進(jìn)垂體一腎上腺皮質(zhì)功能、增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的分泌及其與受體的結(jié)合,發(fā)揮間接的抗炎作用。另有動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯經(jīng)腹腔給藥30分鐘后(2.5mg/Kg),血漿皮質(zhì)酮大量增加,并有血糖暫時性升高,揭示本方有影響生物膜的作用。應(yīng)用放射配體結(jié)合法發(fā)現(xiàn),小柴胡湯對GCR(糖皮質(zhì)激素受體)有雙向調(diào)節(jié)作用。在應(yīng)激狀態(tài)下,實(shí)驗(yàn)動物會出現(xiàn)ACTH分泌亢進(jìn)的狀態(tài),服用小柴胡湯口服液之后,不單會促進(jìn)ACTH的分泌,也會出現(xiàn)抑制ACTH分泌的情況,即對ACTH的分泌有雙向調(diào)整作用,提示本方具有維持機(jī)體平衡的作用。對胃腸道的影響胸脅苦滿、不欲飲食是小柴胡湯臨床應(yīng)用的重要指征之一。而動物實(shí)驗(yàn)表明本方有明顯改善食欲的作用。大鼠返流性胃炎模型實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯對胃粘膜炎癥有明顯抑制作用;能夠顯著抑制胃粘膜水腫、充血及瘀血等病變,減輕炎細(xì)胞浸潤和腺體增生性改變。另有動物實(shí)驗(yàn)表明:本方可以促進(jìn)胃粘液的分泌,恢復(fù)胃粘液碳酸氫鹽屏障的自我保護(hù)作用。減輕胃粘膜水腫、充血及瘀血等病變,減輕炎細(xì)胞浸潤和腺體增生性改變,調(diào)整胃粘膜局部攻擊因子與自身保護(hù)機(jī)制的消長平衡,這是小柴胡湯治療各種胃炎的機(jī)理之一。小柴胡湯對脂多糖抗體的作用動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯作用的主要靶細(xì)胞是巨噬細(xì)胞,使其產(chǎn)生淋巴活性因子IL-1,也可促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除碳粒的作用。既可以直接作用于巨噬細(xì)胞,發(fā)揮免疫激活作用,提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的能力;又可以間接作用于枯否氏細(xì)胞,使其雌二醇的受體量增加,進(jìn)而發(fā)揮間接的免疫激活作用,提高排除病毒的能力(2122)。實(shí)驗(yàn)性損傷巨噬細(xì)胞功能的小鼠,其抗脂多糖抗體的產(chǎn)生受到抑制,服用小柴胡湯后,可以使抗脂多糖抗體的產(chǎn)生得到恢復(fù)。本實(shí)驗(yàn)提示:小柴胡湯能改善因一定原因而降低的抗體產(chǎn)生能力,促進(jìn)抗HBe抗體的產(chǎn)生及乙肝病人的恢復(fù),為小柴胡湯的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。研究表明:小柴胡湯小劑量時(100mg/Kg),可以增強(qiáng)小鼠NK細(xì)胞的活性,而大劑量時(200mg/Kg),NK細(xì)胞的活性反而降低。大劑量時能使胸腺嘧啶脫氧核苷的攝取增加,還可以促進(jìn)抗體的產(chǎn)生。家兔急性發(fā)熱模型發(fā)現(xiàn),小柴胡湯可以提高玫瑰花結(jié)形成率,揭示本方有促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成的作用。另在小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),小柴胡湯雖然抑制IL-3(白細(xì)胞介素3)的產(chǎn)生,但可以增強(qiáng)IL-3的感受性,并呈濃度依賴性。在光鏡和電鏡下觀察小柴胡湯各組成藥,對肥大細(xì)胞脫顆粒作用的影響,其抑制作用由強(qiáng)到弱依次為:柴胡、大棗、生姜、半夏、黃芩、人參和甘草。此外,接觸性皮炎模型小鼠應(yīng)用本方水提取物,有抑制IgE抗體產(chǎn)生的作用。動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯有明顯的抗炎作用,本方對肉芽組織增生抑制作用較強(qiáng),但抗?jié)B出作用較弱。另有實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯可作用于巨噬細(xì)胞,直接抑制花生四烯酸的游離,誘導(dǎo)脂皮質(zhì)素或脂皮質(zhì)素類物質(zhì),從而抑制磷脂酶A2的活性,抑制前列腺素及白細(xì)胞三烯的產(chǎn)生,進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。小鼠單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌感染的模型中,小柴胡湯可以非特異性激活體內(nèi)巨噬細(xì)胞而發(fā)揮抗菌作用。小柴胡湯對艾氏瘤的作用有資料顯示:小柴胡湯作為肝致癌劑的預(yù)防劑,可以降低癌證的發(fā)生率,有直接抑制癌細(xì)胞增生的作用。實(shí)驗(yàn)性腫瘤的動物模型中,小柴胡湯可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖的作用;還可以抑制路易士肺癌的轉(zhuǎn)移;小柴胡湯能夠延遲小鼠皮內(nèi)移植的艾氏腫瘤的發(fā)育,并有延長荷瘤小鼠存活時間的作用。動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯對乳頭狀瘤起抑制作用,可明顯降低瓏珀酸脫氫酶和胸苷酸合成酶的活性,抑制乳頭狀瘤的發(fā)病與生長。在血行轉(zhuǎn)移癌動物實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)小柴胡湯增進(jìn)抗癌藥對癌細(xì)胞的殺傷作用,抗癌藥抑制機(jī)體免疫功能,而小柴胡湯對此有拮抗作用,并顯示出輕微的抗轉(zhuǎn)移作用。同時發(fā)現(xiàn)小柴胡湯促使小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的增加,在機(jī)體免疫防御機(jī)制方面有其重要作用。動物實(shí)驗(yàn)表明:小柴胡湯可以使NK細(xì)胞活性上升,使α-干擾素產(chǎn)生增加,刺激肝枯否氏細(xì)胞產(chǎn)生IL-1,進(jìn)一步增強(qiáng)NK細(xì)胞活性,使肝竇壁淋巴細(xì)胞增加,具有生物調(diào)節(jié)劑的作用,使淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性增強(qiáng)。用不明顯的情況實(shí)驗(yàn)研究表明:小柴胡湯對傷寒、副傷寒桿菌所致的家兔實(shí)驗(yàn)性急性發(fā)