胰性腦病的研究進(jìn)展

胰性腦病的研究進(jìn)展

胰腺炎（pe）是臨床上的急性胰腺炎（ap），尤其是嚴(yán)重的急性胰腺炎（severeacy、sap），主要表現(xiàn)為僵硬性障礙、意識模糊、易怒、幻覺等精神和神經(jīng)障礙。1923年Lowell首先報道AP病程中出現(xiàn)精神、神經(jīng)狀態(tài)異常,1941年Rothermich等首次將之命名為PE。PE臨床表現(xiàn)、影像及實驗室檢查均缺乏特異性,故早期診斷困難,缺乏有效治療,病死率高。文獻(xiàn)報道,PE病死率高達(dá)40%以上,甚至100%?，F(xiàn)將文獻(xiàn)中有關(guān)該病癥的發(fā)病機制、臨床病理特點、診治方法和預(yù)后等方面的研究進(jìn)展作一綜述。1pla2與胰腺疾病有關(guān)PE的的確切發(fā)病機制至今尚未明確,但可以肯定的是PE發(fā)病非單一因素所致,可能與胰酶活化、低血容量、多器官衰竭、電解質(zhì)紊亂、B族維生素缺乏以及細(xì)胞因子異常激活等多種因素綜合作用有關(guān)。在PE的發(fā)病機制中胰酶的作用得到廣泛認(rèn)同。SAP時大量胰酶,包括胰蛋白酶、胰脂肪酶、彈力纖維酶、磷脂酶A2(phaspholipaseA2,PLA2)、血管舒張素以及激肽等被激活并釋放入血,尤為重要的是PLA2,可能是引發(fā)PE的主要介質(zhì),它能將卵磷脂和腦磷脂轉(zhuǎn)化為溶血卵磷脂。溶血卵磷脂具有強烈的細(xì)胞毒性和很強的噬神經(jīng)性,能直接溶解腦細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)構(gòu),破壞血腦屏障,進(jìn)而使毒素和胰酶進(jìn)入腦組織,使腦組織發(fā)生出血、水腫、局灶性壞死,甚至神經(jīng)纖維脫髓鞘,破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的髓鞘結(jié)構(gòu),進(jìn)而引發(fā)形式多樣的精神、神經(jīng)癥狀。此外,PLA2還可破壞肺泡表面活性物質(zhì),使肺泡塌陷,增加呼吸道阻力,降低肺的順應(yīng)性,導(dǎo)致肺臟通氣/血流失調(diào),引起低氧血癥,加重腦組織代謝紊亂及損壞。近年來,細(xì)胞因子在PE發(fā)病中的作用越來越受到重視。PE早期即可出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥,而內(nèi)毒素血癥可導(dǎo)致體內(nèi)炎性反應(yīng)細(xì)胞的過度激活,從而使之釋放過量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),如腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)及白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)等,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),甚至多器官功能障礙。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子TNF-α、IL-6等能使腦血管通透性增加,從而可能在重癥急性胰腺炎腦組織損害的發(fā)生過程中扮演了重要角色。重癥急性胰腺炎由于膽道感染、長期禁食、腸黏膜屏障破壞、反復(fù)穿刺引流及手術(shù)探查和呼吸機的使用等因素,中后期常合并有腹腔、肺臟,甚至全身的細(xì)菌感染和水電解質(zhì)紊亂,而長期大量應(yīng)用廣譜抗生素又使患者十分容易出現(xiàn)菌群失調(diào)和感染真菌。上述病原體毒素可直接作用于腦細(xì)胞,破壞線粒體,使三磷酸腺苷合成減少,腦細(xì)胞代謝障礙,發(fā)生細(xì)胞性腦水腫和神經(jīng)、精神功能障礙。此外,與腦細(xì)胞能量代謝有關(guān)的B族維生素缺乏也可能參與PE的發(fā)生。據(jù)此,李海民等推斷,PLA2和胰脂肪酶是PE發(fā)病的病理基礎(chǔ),而其他因素,諸如感染、電解質(zhì)紊亂和低氧血癥等是PE的誘因。PE在某種程度上也可稱之為酶性腦病。2腦梗死區(qū)及神經(jīng)再生細(xì)胞PE患者腦組織的主要的病理變化有:(1)多灶毛細(xì)血管出血,血管周圍水腫,毛細(xì)血管玻璃樣變及壞死。(2)有腦梗死區(qū)及彌漫性脫髓鞘化。(3)有巨噬細(xì)胞反應(yīng),腦室管膜下膠質(zhì)細(xì)胞增生。(4)大腦皮質(zhì)、丘腦、腦橋、小腦或腦干可有出血點,腦灰質(zhì)與白質(zhì)鄰近區(qū)有脫髓鞘改變。3pe的臨床表現(xiàn)3.1神經(jīng)、精神癥狀PE可于SAP病程早期起病,也可于后期起病,但以早期多見,后期起病者有人稱之為遲發(fā)性胰腺腦病(delayedpancreaticencephalopathy,DPE)。PE主要表現(xiàn)為異常的神經(jīng)、精神癥狀,根據(jù)其不同的臨床表現(xiàn),有學(xué)者將其分為三型:(1)興奮型:表現(xiàn)為恐懼、定向力障礙、煩躁不安、譫妄、妄想、幻覺等;(2)抑制型:表現(xiàn)為抑郁、嗜睡或昏迷、木僵、反應(yīng)遲鈍等;(3)混合型:興奮型和抑郁型交替或合并出現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)查體可見異常體征,表現(xiàn)為腦膜刺激征、顱內(nèi)壓增高以及腦脊髓病癥候群:如癲癇樣發(fā)作、頸項強直、角膜反射遲鈍、水平性眼球震顫、吞咽困難、運動性或感覺性失語、痙攣性癱瘓、四肢強直、肌肉疼痛、腱反射亢進(jìn)或消失、腹壁反射消失、Babinski征陽性等。上述精神、神經(jīng)癥狀及體征可隨著AP的控制和PE的治療而逐漸消失。3.2現(xiàn)實發(fā)病部位的核磁共振成像顱腦CT對PE的診斷無臨床價值。楊宏楷等報道,DPE具有較典型的MRI表現(xiàn)及特定的發(fā)病部位,磁共振成像平掃表現(xiàn)為乳頭體、腦干背側(cè)、丘腦內(nèi)側(cè)、四疊體、穹窿及皮層區(qū)異常信號,除額葉皮層區(qū)部分病灶外,均呈對稱性分布,病灶在T1WI像一般為稍低信號,T2WI和FlAIR像上為高或稍高信號。3.3廣泛性慢波伴同步性、波爆發(fā)的診斷PE患者腦脊液常規(guī)檢查,可表現(xiàn)為正?；蜉p度異常,無特異性。腦電圖變化主要為廣泛性慢波伴同步性θ、δ波爆發(fā),愈后恢復(fù)正常,對PE的診斷也缺乏特異性。劉訓(xùn)良等認(rèn)為,血清髓鞘堿性蛋白(myelinbasprotein,MBP)可望成為判定SAP時是否發(fā)生腦損傷及PE嚴(yán)重程度的一種較特異性的生化指標(biāo)。4指標(biāo)1:merncke病PE是AP的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,由于缺乏特異性臨床癥狀、體征和可靠地影像學(xué)及實驗室檢查,目前其臨床診斷應(yīng)仍是一種排除性診斷。臨床上針對:(1)具有明確的AP或慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎的原發(fā)病病史;(2)在原發(fā)病的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)不能用其它原因解釋(中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變、休克、繼發(fā)性腦循環(huán)障礙、肝肺腎功能不全、維生素B1缺乏、糖代謝紊亂等)的神經(jīng)、精神癥狀;應(yīng)首先考慮此病。血清MBP檢查異?？赡芫哂幸欢ㄌ禺愋?但尚須經(jīng)更多的文獻(xiàn)支持。腦脊液、MRI、腦電圖檢查主要起鑒別診斷的作用。PE的診斷尚需與Wernicke腦病鑒別。Wernicke腦病是因CarlWernicke于1881年首先發(fā)現(xiàn)并描述而得名,它是一種維生素B1(硫胺)缺乏引起的腦病。臨床多見于有酗酒史患者,具有典型的臨床三聯(lián)征,即眼球運動障礙、共濟失調(diào)及精神狀態(tài)異常。急性胰腺炎患者大多需要禁食,長期行胃腸外營養(yǎng)治療,易導(dǎo)致機體內(nèi)維生素缺乏,維生素B1的缺乏將導(dǎo)致Wernicke腦病發(fā)生。由于部分AP患者病程中Wernicke腦病和DPE發(fā)病的時間窗相吻合,導(dǎo)致一些學(xué)者認(rèn)為AP患者發(fā)生的DPE實質(zhì)就是Wernicke腦病。對此,也有學(xué)者持不同的觀點,認(rèn)為AP患者的PE和Wernicke腦是兩個不同的病癥,但DPE和Wernicke腦病兩者間可相互影響或重疊,只有在胰腺炎恢復(fù)期經(jīng)大劑量維生素B1治療后病癥快速好轉(zhuǎn)的Wernicke腦病可能是DPE的范疇。5pe治療5.1貝酯應(yīng)用的注意事項PE是AP、特別是SAP病程中伴隨出現(xiàn)的一組癥候群,因此,AP是PE的的發(fā)病基礎(chǔ),針對AP的有效治療是預(yù)防和治療PE的關(guān)鍵。(1)抑酸及抗胰酶治療:應(yīng)用洛賽克等質(zhì)子泵抑制劑可有效抑制胃酸分泌,抑制胰酶激活;胰酶抑制劑生長抑素(施他寧、善得定等)可有效減少胰液分泌,抑制胰酶激活,而甲磺酸加貝酯可抑制PLA2的活性,減輕PLA2對腦組織的損傷,緩解神經(jīng)精神癥狀。(2)動態(tài)胰腺CT檢查,結(jié)合APACHEⅡ評分,評估AP的嚴(yán)重度及壞死范圍,行確切、有效地穿刺或手術(shù)引流,清除壞死和感染組織,防止炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)。(3)預(yù)防和治療繼發(fā)性急性肺損傷(acutelunginjury,ALI),甚至急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),出現(xiàn)ARDS早期表現(xiàn)者,在面罩給氧不能改善癥狀時,應(yīng)及時插管行合理的肺通氣治療,改善低氧血癥。(4)積極、有效的液體復(fù)蘇,適量及個體化的膠體補充,維持水電解質(zhì)酸堿平衡,盡快糾正內(nèi)環(huán)境的紊亂,維護內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。(5)在循環(huán)穩(wěn)定后實施全腸外營養(yǎng),補充谷胺酰胺維持腸道黏膜完整,防止腸道細(xì)菌移位;腸道功能恢復(fù)后可過度到腸內(nèi)營養(yǎng);長期行腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)時注重維生素和微量元素的補充。(6)根據(jù)痰、血及引流液的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗,合理選用抗生素,防止感染。5.2激素對糖尿病大鼠腦損傷的保護作用既往PE的治療主要是對癥治療,包括:甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓;冬眠療法減輕腦氧耗,保護腦細(xì)胞;胞二磷脂膽堿、肌苷、輔酶A等中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物保護腦組織功能及興奮型PE的鎮(zhèn)靜安神治療。近年來,針對PE發(fā)病機制的治療取得了較好的臨床療效。(1)生長激素和生長抑素的聯(lián)合應(yīng)用治療PE:殷保兵等的實驗研究顯示,生長激素和生長抑素可降低SAP大鼠血清ET-1/NO比值,改善腦水腫和血腦屏障通透性,減少腦細(xì)胞凋亡,對SAP時的腦損傷有保護作用。苗毅等經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn),生長激素對胰性腦病的早期表現(xiàn)有治療作用,推測生長激素與生長抑素聯(lián)合應(yīng)用有可能預(yù)防PE的發(fā)生。(2)低分子量肝素治療PE:邱氟等通過大鼠實驗和前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn),低分子量肝素可通過抑制胰酶的釋放,下調(diào)炎癥介質(zhì)(包括TNF-α和IL-6),減少炎癥因子的產(chǎn)生和腦神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,從而降低胰性腦病的發(fā)生率和死亡率。(3)血液凈化(continuousbloodpurification,CBP治療PE:SAP是胰腺自身消化啟動的嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)性疾病,是機體促炎因子與抗炎因子之間的失衡所致。炎癥細(xì)胞過度激活并大量釋放細(xì)胞因子,以及由此產(chǎn)生的細(xì)胞因子級鏈反應(yīng)是SAP病情加重的關(guān)鍵所在。SAP早