重癥急性重癥胰腺炎患者器官功能衰竭的研究進(jìn)展

重癥急性重癥胰腺炎患者器官功能衰竭的研究進(jìn)展

急性胰腺炎（ap）是指由各種原因引起的胰酶激活，然后以胰腺局部炎癥為主要特征，并伴有其他器官功能變化。通過解讀《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013年,上海)》,了解到根據(jù)有無臟器衰竭及持續(xù)時(shí)間,將AP重新分類為輕、中、重度,重度AP也稱重癥AP(severeacutepancreatitis,SAP)。目前強(qiáng)調(diào)器官衰竭是區(qū)分AP嚴(yán)重程度的關(guān)鍵表現(xiàn),SAP合并器官功能衰竭,病死率較高,為36%~50%,如果后期合并有感染則病死率極高。對(duì)SAP的治療應(yīng)突出臟器功能的保護(hù),按照器官功能衰竭的有無進(jìn)行分類,篩選出“重中之重”的患者,針對(duì)不同病因、不同時(shí)期SAP患者,要及時(shí)采取特殊治療措施,采取個(gè)體化治療方案,以提高SAP救治成功率。1胰腺胰腺組織病理學(xué)SAP除具備AP的一般臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)改變,還須伴有持續(xù)性的器官功能衰竭(持續(xù)48h以上、不能自行恢復(fù)的呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或腎臟功能衰竭,可累及一個(gè)或多個(gè)臟器)。雖然持續(xù)性器官功能衰竭也見于間質(zhì)水腫性胰腺炎,但是這種并發(fā)癥更常見于胰腺實(shí)質(zhì)出血壞死即SAP。SAP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是由多方面原因引起的胰腺出血以及壞死。胰腺腺泡破裂是其共同特點(diǎn),異常激活的胰酶造成自身?yè)p害的同時(shí),也激活了炎癥細(xì)胞,產(chǎn)生大量炎癥因子,如腫瘤壞死因子(TNF)α。這些炎癥因子不但導(dǎo)致胰腺腺泡的壞死,還進(jìn)入血液循環(huán)誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(IL)1、IL-6等的表達(dá),引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),導(dǎo)致胰腺及胰外組織的損傷,對(duì)其他器官造成損害。此外,IL-1還能趨化和激活粒細(xì)胞,并直接刺激胰腺腺泡細(xì)胞中胰酶的合成與釋放,加重胰腺腺泡細(xì)胞損害。多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)是SAP主要致死原因,隨著AP患者病情的進(jìn)展,機(jī)體出現(xiàn)器官功能衰竭,出現(xiàn)2個(gè)以上器官功能衰竭稱為多器官功能衰竭,器官功能衰竭決定AP的嚴(yán)重程度。SAP最易受累的三大臟器為肺、心血管和腎臟。SAP對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響最為常見,病理體現(xiàn)為通氣量下降、通氣與血流平衡破壞,中性粒細(xì)胞在肺泡聚集,臨床主要表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸頻率加快、呼吸困難及紫紺,隨著病情進(jìn)展會(huì)引起肺水腫,繼而出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)。循環(huán)衰竭主要表現(xiàn)為心動(dòng)過速、低血壓或休克,病情嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)心肌梗死、心室顫動(dòng),也可出現(xiàn)心包炎或心包積液。腎功能損害包括腎小管及腎小球功能異常,表現(xiàn)為一過性少尿,病情嚴(yán)重者出現(xiàn)無尿和血清肌酐升高等腎功能衰竭癥狀。此外,還可能發(fā)生肝功能異常、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)、腸功能衰竭和胰性腦病等。2sha器官功能衰竭的治療2.1并發(fā)癥的預(yù)防動(dòng)態(tài)觀察生命體征及腹部體征的變化,對(duì)腹脹嚴(yán)重及麻痹性腸梗阻的患者施行胃腸減壓;注意肺功能的變化,監(jiān)測(cè)血氧飽和度,應(yīng)使患者動(dòng)脈血氧飽和度大于95%,出現(xiàn)動(dòng)脈血氧飽和度降低應(yīng)分析原因給予及時(shí)相應(yīng)處理;腎功能監(jiān)測(cè)須觀察尿量、血肌酐和尿素氮的變化;并監(jiān)測(cè)心臟、凝血功能、神經(jīng)系統(tǒng)的變化。SAP患者常先施行腸外營(yíng)養(yǎng),當(dāng)胃腸動(dòng)力能夠耐受,及早(發(fā)病48h內(nèi))施行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。研究證實(shí),早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與腸外營(yíng)養(yǎng)相比,具有減少SAP患者胰腺局部和系統(tǒng)感染并發(fā)癥及降低病死率的作用,也更有利于減少發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)最常用的是內(nèi)鏡引導(dǎo)下或X線引導(dǎo)下放置鼻空腸管,營(yíng)養(yǎng)管安放在十二指腸Treitz韌帶以下。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)要注意患者的腹痛、腸麻痹癥狀與體征是否加重,定期復(fù)查生化以調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的劑量。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中除了腸道營(yíng)養(yǎng)要素外,還可以加入谷氨酰胺、精氨酸以保護(hù)腸黏膜屏障,防止腸道衰竭出現(xiàn)。SAP患者感染的發(fā)生率通常和胰腺壞死程度相關(guān)。對(duì)于非膽源性AP不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗生素,預(yù)防性應(yīng)用抗生素不能顯著降低病死率。一項(xiàng)包含有8個(gè)研究的Meta分析顯示,在409位伴有感染性壞死的患者中有324位通過單用抗生素得到成功治療;總體上,64%伴有感染性壞死的患者能夠通過抗生素保守治療得到成功救治,病死率為12%;僅有26%的患者經(jīng)過了外科手術(shù)治療。對(duì)于伴有感染的SAP患者應(yīng)常規(guī)使用抗生素。對(duì)伴有或不伴有感染性休克的嚴(yán)重膿毒癥患者,推遲應(yīng)用抗生素會(huì)降低患者的生存率。有研究表明大腸桿菌是最常見的SAP患者感染的微生物。SAP使用抗生素的三大原則:能有效通過血胰屏障;脂溶性強(qiáng);抗菌譜以腸源性革蘭陰性桿菌和厭氧菌為主。目前國(guó)內(nèi)臨床治療SAP,多采用單獨(dú)使用亞胺培南或喹諾酮類+甲硝唑?yàn)橐痪€治療方案。時(shí)間為1~2周,根據(jù)情況可延長(zhǎng)使用時(shí)間。在應(yīng)用廣譜抗生素的同時(shí)應(yīng)該注意有無真菌感染,進(jìn)行體液和血液的真菌培養(yǎng),一旦確診及時(shí)采取抗真菌治療。蛋白酶抑制劑加貝酯、烏司他丁能抑制胰蛋白酶原的激活,抑制血液凝固、補(bǔ)體及炎癥介質(zhì)的活化,穩(wěn)定溶酶體膜,改善胰腺局部微循環(huán)。生長(zhǎng)抑素及其類似物可抑制胰酶外分泌與活化,抑制炎癥介質(zhì)的釋放減輕SAP的臨床癥狀。此外,還可應(yīng)用H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑,在抑制胃液分泌的同時(shí)減少胰腺的分泌。在以上治療措施的同時(shí),應(yīng)進(jìn)行病因治療。膽源性胰腺炎及時(shí)解除膽道梗阻,早期懷疑膽道梗阻但又缺乏明顯依據(jù)時(shí),可進(jìn)行內(nèi)鏡下鼻膽管引流,以達(dá)到診斷的目的。高脂血癥性SAP設(shè)法降低血脂,限制用脂肪乳劑,避免應(yīng)用可能升高血脂的藥物,在短時(shí)間內(nèi)將甘油三脂降至5.65~6.80mmol/L以下。酒精性SAP治療上強(qiáng)調(diào)緩解Oddi括約肌痙攣,使胰液的引流狀態(tài)得到改善。高鈣性SAP大多與甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān),行降鈣治療。2.2沙阿器官功能衰竭的治療2.2.1晶體和膠體的比例調(diào)控一旦診斷為SAP,應(yīng)立即進(jìn)行控制性液體復(fù)蘇,液體復(fù)蘇對(duì)SAP的治療非常重要,是其他各種治療的基礎(chǔ)。液體復(fù)蘇旨在恢復(fù)胰腺和其他器官系統(tǒng)微循環(huán)和氧合作用。補(bǔ)充的液體包括機(jī)體基礎(chǔ)需要量和進(jìn)入組織間隙的液體量,應(yīng)注意控制晶體和膠體的比例,實(shí)時(shí)調(diào)整。第一階段積極快速擴(kuò)充血容量,晶體和膠體的比例為2∶1,在6h內(nèi)完成;第二階段為調(diào)控液體的體內(nèi)分布,晶體和膠體的比例為3∶1,配合小劑量速尿。聯(lián)合應(yīng)用6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液、地塞米松和呋塞米來增強(qiáng)液體復(fù)蘇可取得不錯(cuò)的臨床療效。雖然膠體的應(yīng)用能夠減少液體復(fù)蘇的液體用量,但是膠體的應(yīng)用并不推薦為重癥膿毒癥和膿毒癥性休克的治療原則。與正常的生理鹽水相比,羥乙基淀粉并不能帶來益處,相反它的應(yīng)用增加了腎臟替代療法的可能性。此外,注意補(bǔ)充微量元素和維生素。2.2.2機(jī)械通氣的長(zhǎng)期給藥及保護(hù)血清肺是SAP器官功能衰竭最為常見的臟器,而ARDS通常是SAP全身反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié),應(yīng)密切關(guān)注患者動(dòng)脈血?dú)夂头尾坑跋駥W(xué)變化,以期早期識(shí)別ARDS。對(duì)于ARDS患者盡早實(shí)行保護(hù)性通氣策略的機(jī)械通氣,可糾正低氧血癥,減少并發(fā)癥,提高治愈率,降低病死率。在早期可給予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,維持血氧飽和度95%以上,同時(shí)要注意監(jiān)測(cè)血?dú)?。ARDS肺部病理變化、臨床表現(xiàn)與其他病因所致的ARDS相似,患者出現(xiàn)呼吸頻率加快,達(dá)35~40次/min、呼吸困難、紫紺,PaO2明顯降低,吸氧也難以糾正以上癥狀。胸部X線片可見彌漫性網(wǎng)狀或片狀陰影。一旦疑為早期ARDS者,高濃度吸氧后PaO2仍<8kPa時(shí),則應(yīng)立即行機(jī)械通氣。機(jī)械通氣選用同步正壓間歇指令通氣模式,推薦行呼氣末正壓通氣,開始時(shí)呼氣末正壓以0.29~0.49kPa為宜,根據(jù)情況逐步提高壓力,但不超過0.98kPa,以提高功能殘氣、減輕肺水腫、改善通氣血流比值(V/Q)。此外,還可應(yīng)用大劑量、短程糖皮質(zhì)激素治療,有條件的醫(yī)療單位可行氣管鏡下肺泡灌洗術(shù)。早期診斷,綜合治療,及時(shí)給予機(jī)械通氣,及早有效糾正SAP的低氧血癥是防止SAP病情惡化至關(guān)重要的一步。2.2.3il-1等炎性介質(zhì)治療對(duì)象SAP腎功能障礙的治療強(qiáng)調(diào)早期進(jìn)行預(yù)防,早期液體復(fù)蘇為治療重點(diǎn),維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,必要的時(shí)候進(jìn)行血液透析。早期行持續(xù)性腎臟替代療法(continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)能很好的調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,并調(diào)節(jié)免疫失衡,還能吸附清除血液中TNFα和IL-1等炎性介質(zhì),有效改善SAP患者早期全身炎癥反應(yīng)綜合征。CRRT的指征包括:(1)疾病早期伴2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙;(2)伴有急性腎功能衰竭,或尿量≤0.5m1·kg-1·h-1;(3)SIRS伴有心動(dòng)過速、呼吸急促,經(jīng)一般治療效果不明顯;(4)伴有嚴(yán)重的水、電解質(zhì)紊亂;(5)伴有胰性腦病。可聯(lián)合持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過和持續(xù)性血漿濾過吸附2種模式。若患者其他臟器功能恢復(fù),全身炎癥反應(yīng)得到控制,而仍伴有持續(xù)性的腎功能障礙,采取低流量血液濾過,置換量2000ml/h,尿量恢復(fù)至0.5~1m1·kg-1·h-1,血肌酐和尿素氮達(dá)到正常水平后,開始間斷血液濾過直至腎功能完全恢復(fù)正常后停止CRRT治療。此外,嚴(yán)格把握藥物適應(yīng)證時(shí)可以應(yīng)用某些腎毒性藥物,同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肌酐清除率和血藥濃度,及時(shí)調(diào)整藥物用量,及時(shí)停藥。SAP伴發(fā)急性腎功能衰竭、多器官功能衰竭、嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂、全身炎性反應(yīng)綜合征采用常規(guī)治療效果不佳者建議行CRRT,CRRT能有效改善患者全身炎性反應(yīng),維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,有條件的單位越早進(jìn)行則效果越顯著。2.2.4促進(jìn)肝臟功能的恢復(fù)肝臟是胰腺血液回流的第一站,又是多種細(xì)胞因子的滅活場(chǎng)所,因此可以認(rèn)為肝臟是累及的主要胰外臟器之一。SAP時(shí)肝功能損害主要異常指標(biāo)是:血清ALT、AST、膽紅素水平增高,白蛋白水平下降,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),也可見ALP和GGT水平增高。促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生、恢復(fù)肝功能的藥物有肝細(xì)胞促生素、多烯磷脂酰膽堿;排除肝外膽道梗阻,對(duì)明顯淤膽者可選用甲二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸;降轉(zhuǎn)氨酶可選用復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨等。臨床常用還原型谷胱甘肽來促進(jìn)肝臟合成,恢復(fù)其解毒和促進(jìn)膽酸代謝的功能。前列腺素E具有促進(jìn)肝臟和胰腺的微循環(huán)的功能,解除肝臟微小血管痙攣對(duì)肝臟功能恢復(fù)有一定作用。目前研究表明L-精氨酸、鈣離子拮抗劑、生長(zhǎng)抑素及多種炎癥介質(zhì)抑制劑、氧自由基清除劑等能對(duì)肝損傷起保護(hù)作用。2.2.5crrt治療并發(fā)癥的臨床治療措施無論是在SAP引起的全身炎癥反應(yīng)期,還是在SAP并發(fā)感染的膿毒癥期,胃腸道作為靶器官,不僅會(huì)出現(xiàn)功能障礙,還可以通過釋放大量毒素及炎癥介質(zhì)而加重SAP,最終導(dǎo)致MODS,嚴(yán)重影響SAP預(yù)后。有大量研究表明,很多SAP患者胰腺和胰周組織感染是由易位的胃腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素所致的腸源性感染形成的,胃腸道是造成SAP感染持續(xù)加重的主要原因。早期識(shí)別和處理相關(guān)腸功能障礙對(duì)于SAP的治療起至關(guān)重要的作用,可以使病情趨于簡(jiǎn)單,降低多器官功能障礙的發(fā)生率。胰腺炎患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可防止細(xì)菌過度生長(zhǎng),減少細(xì)菌易位進(jìn)而明顯減少器官功能障礙;病情嚴(yán)重的患者通常處于營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)中,因此AP患者應(yīng)該盡早恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),如果時(shí)間超過48h,將會(huì)喪失腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的益處。增強(qiáng)胃腸動(dòng)力可減輕胃腸擴(kuò)張,解除麻痹性腸梗阻,保護(hù)黏膜屏障功能,常用藥物有多潘立酮、西沙必利、甲氧氯普胺;生長(zhǎng)抑素能改善患者腸道動(dòng)力,與硫酸鋁及乳果糖同時(shí)應(yīng)用可明顯促進(jìn)胃腸道動(dòng)力。臨床上普遍使用的生長(zhǎng)抑素能抑制胰液及胃腸液分泌,同時(shí)輔助應(yīng)用短期適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑可預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,雙重保護(hù)胃腸道黏膜,能夠有效地修復(fù)胃腸道屏障功能。最新研究表明,SAP患者應(yīng)用烏司他丁不僅可抑制多種酶的活性,還可以改善胃腸道黏膜血運(yùn)障礙,恢復(fù)胃腸道黏膜損傷。在合理使用抗生素基礎(chǔ)上,適當(dāng)補(bǔ)充益生菌,保持腸道菌群結(jié)構(gòu),對(duì)于減輕細(xì)菌及內(nèi)毒素易位具有重要作用。此外,CRRT可以改善胃腸道黏膜內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,降低胃腸道黏膜的水腫程度,預(yù)防腸道黏膜的損傷,緩解腹痛與腹脹;可以調(diào)整電解質(zhì)成分,改善胃腸道功能障礙;可以降低腹內(nèi)壓進(jìn)而預(yù)防腹腔間隔室綜合征。2.2.6腦脊髓病綜合征SAP并發(fā)胰性腦病的癥狀主要有:神經(jīng)精神癥狀———一過性精神錯(cuò)亂、意識(shí)障礙和精神衰弱;腦膜刺激征———頭痛、嘔吐、頸強(qiáng)直、Babinski征和Chaddock征陽(yáng)性;腦脊髓病綜合征-角膜反射遲鈍、運(yùn)動(dòng)性或感覺性失語、痙攣性癱瘓、四肢強(qiáng)直、肌肉疼痛、反射亢進(jìn)或遲鈍、腹壁反射消失、錐體束征和局灶性神經(jīng)損害。臨床上以內(nèi)科保守治療為主:應(yīng)用胰酶抑制劑可減少腦損傷,穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境,合理營(yíng)養(yǎng)支持,尤對(duì)遲發(fā)性胰性腦病有益,及時(shí)使用腦保護(hù)劑。2.2.7并發(fā)癥的治療除以上治療措施外,對(duì)有大量腹腔滲出的SAP可根據(jù)情況采用B超引導(dǎo)下穿刺置深靜脈導(dǎo)管引流或腹腔鏡下置管灌洗。在有條件的醫(yī)院,膽源性SAP存在膽道梗阻,應(yīng)行鼻膽管引流或內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù),發(fā)病的48~72h內(nèi)為行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)最佳時(shí)機(jī),病情恢復(fù)后應(yīng)該盡早行膽囊切除術(shù)。有研究者主張?jiān)?/p>