通心絡(luò)膠囊動脈粥樣硬化發(fā)病機制的研究進展

通心絡(luò)膠囊動脈粥樣硬化發(fā)病機制的研究進展

動脈硬化（as）是導致血管壁損傷后的一系列進展性病理變化過程。這是導致缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。目前中醫(yī)藥全面調(diào)節(jié)機體功能的特點在防治AS方面有著獨特的優(yōu)勢,并且取得了顯著的臨床療效。通心絡(luò)膠囊是運用中醫(yī)脈絡(luò)學說將不同類別通絡(luò)藥物有機組合研制而成的中藥復方制劑,由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸棗仁、冰片等藥物組成,具有益氣活血、通絡(luò)止痛之功效,對血液及血管本身的病變具有系統(tǒng)保護作用,可通過調(diào)脂、抗炎、抗氧化、抗凝等多重作用機制干預AS的進程,在臨床上被廣泛用于AS性心腦血管疾病的治療,現(xiàn)就其治療AS作用機制的研究進展綜述如下。1as的病理防治AS是動脈內(nèi)膜的慢性炎癥性增生性病變,能造成血管舒縮性降低、大中型動脈管腔狹窄或阻塞,引起相應(yīng)器官組織缺血和壞死,是造成冠心病和腦卒中等缺血性心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)。其病因是多種復雜因素作用于血管壁,內(nèi)皮細胞、炎細胞、血小板及脂蛋白等細胞外成分共同參與的結(jié)果,其主要病理特征是內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾、單核細胞黏附聚集、泡沫細胞的形成、平滑肌細胞向內(nèi)膜遷移增殖形成纖維帽,斑塊破裂、血栓形成等,最終導致嚴重的臨床心血管事件。在AS發(fā)生發(fā)展的整個過程中,可涉及到內(nèi)膜損傷、脂質(zhì)浸潤、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血小板活化聚集、凝血-纖溶系統(tǒng)失衡、血栓形成等多種病理機制,不僅有血液成分改變等因素存在,而且包含了血管局部病理損傷,因此防治AS的重點要從血液和血管兩方面著手,綜合抑制AS進展和穩(wěn)定易損斑塊,從而降低心腦血管病的發(fā)病率及病死率。對此單一作用機制藥物很難取得滿意的治療效果,而且強化治療的同時,不良事件發(fā)生率也在增加。2通心鏈膠囊治療as的作用機制2.1as內(nèi)皮細胞功能異常的機制血管內(nèi)皮不僅是血液與血管壁之間的屏障,而且許多血管活性物質(zhì)對血管的作用都依賴于血管內(nèi)皮細胞的存在。內(nèi)皮細胞功能的異常與人類心腦血管、腫瘤、免疫性疾病等重要疾病密切相關(guān)。研究表明,內(nèi)皮功能障礙在AS早期就存在,對AS的發(fā)生發(fā)展有著始動和促進作用,并貫穿整個疾病的始終。因此,深入探討血管內(nèi)皮損傷機制,保護和修復內(nèi)皮細胞功能是治療AS性疾病的關(guān)鍵。2.1.1通心絡(luò)膠囊對血管內(nèi)皮功能的影響多種因素(包括機械、化學、免疫等)的刺激均可對內(nèi)皮細胞造成損傷,使內(nèi)皮細胞發(fā)生功能性(如通透性和分泌功能等)和器質(zhì)性(剝脫)改變,動脈內(nèi)膜的平滑性和完整性受到破壞。鄭雯等觀察通心絡(luò)對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血管內(nèi)皮功能的保護作用,結(jié)果顯示通心絡(luò)可明顯增高SHR血清一氧化氮(NO)濃度和超氧化物歧化酶(SOD)活性,降低內(nèi)皮素-1(ET-1)、丙二醛(MDA)水平,提示通心絡(luò)膠囊可能具有改善血管內(nèi)皮功能作用。梁俊清等采用“基礎(chǔ)飲食+強迫游泳”建立大鼠氣虛模型,通心絡(luò)超微粉干預后觀察氣虛大鼠血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)超微粉可明顯減輕模型大鼠血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)病理改變,減弱血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、過氧亞硝基陰離子(ONOO-)的陽性信號,初步證實了通心絡(luò)膠囊抗血管內(nèi)皮損傷的作用機制可能與其在一定程度上抑制氣虛模型大鼠動脈組織中自由基的過量生成有關(guān)。進一步的基礎(chǔ)和臨床研究還證實通心絡(luò)膠囊對高血脂、糖尿病、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、高同型半胱氨酸血癥等所致內(nèi)皮功能損傷同樣具有保護作用。另有研究表明,通心絡(luò)膠囊能明顯改善人外周血內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量和增殖能力,并在一定濃度范圍內(nèi)具有明顯的時效與量效關(guān)系,起到血管損傷后的內(nèi)皮修復作用。2.1.2通心絡(luò)膠囊治療急性主動脈綜合征的臨床效果AS是內(nèi)皮細胞功能紊亂后的慢性炎癥反應(yīng)過程。炎癥細胞在血管內(nèi)皮細胞表面的細胞黏附因子介導下,沿著血管內(nèi)皮細胞移動,并滲透到內(nèi)皮細胞下,分泌釋放各種細胞活性物質(zhì),引起血管平滑肌細胞增殖,泡沫細胞形成,最終導致AS斑塊的形成。因此,抗炎是治療AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床研究證實,通心絡(luò)膠囊可以降低急性冠脈綜合征患者的血清細胞間黏附分子(ICAM-1)和血管細胞黏附分子(VCAM-1)以及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,具有明顯的抗炎作用?；A(chǔ)研究中,吳以嶺等探討通心絡(luò)膠囊對高脂飲食兔主動脈內(nèi)皮損傷的干預作用及可能機制,研究結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊能明顯抑制高脂損傷兔主動脈核因子-κB(NF-κB)核轉(zhuǎn)位,降低ICAM-1、VCAM-1mRNA的轉(zhuǎn)錄水平,減少ICAM-1、VCAM-1的蛋白表達,進而減輕淋巴、單核及各種炎性細胞在動脈內(nèi)膜上的黏附、聚集,有效地阻止AS病理進展。2.1.3通心絡(luò)膠囊對治療法總體的影響內(nèi)皮細胞的損傷已被視為引起AS的始動環(huán)節(jié),而內(nèi)皮的過度凋亡很有可能與內(nèi)皮損傷后AS的形成有關(guān)。Dirnmeler等在動物模型和人體的AS病變中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)凋亡的內(nèi)皮細胞,而且還發(fā)現(xiàn)幾乎所有已知的致粥樣硬化的危險因素都能在體外實驗中引起內(nèi)皮凋亡或增加體內(nèi)循環(huán)內(nèi)皮細胞的數(shù)量。caspase-3是哺乳動物細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白酶之一,曾和松等觀察通心絡(luò)膠囊對缺氧誘導的血管內(nèi)皮細胞凋亡及caspase-3活性的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能夠降低缺氧后血管內(nèi)皮細胞的caspase-3蛋白活性,提示通心絡(luò)膠囊可抑制缺氧所致的內(nèi)皮細胞凋亡。梁俊清等在研究通心絡(luò)膠囊抑制細胞凋亡的機制中發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能夠通過激活PI-3K/Akt信號通路活性,來上調(diào)缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的表達,從而提高缺氧細胞的增殖活性,降低缺氧內(nèi)皮細胞的凋亡率。另外,張琳等在驗證通心絡(luò)膠囊對內(nèi)皮細胞保護作用的研究中,發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可以保護內(nèi)皮細胞免受軟脂酸誘導的損傷,其機制可能是通過AMPK途徑增加了內(nèi)皮細胞的抗氧化能力,認為這可能是通心絡(luò)膠囊對血管具有保護作用的原因。2.2穩(wěn)定易損斑塊的療效不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂,繼發(fā)血栓形成是AS晚期階段主要的病理特點之一,同時也是造成心腦血管病患者發(fā)生急性事件(包括梗死和猝死)的始動環(huán)節(jié)。脂質(zhì)含量增加、全身炎癥反應(yīng)、斑塊內(nèi)血管新生、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性增加、膠原含量降低等因素均可影響斑塊的穩(wěn)定性,使斑塊發(fā)生出血或破裂。深入研究斑塊破裂的影響因素及機制、增加斑塊的穩(wěn)定性、減少斑塊破裂是降低AS斑塊致死致殘率至關(guān)重要的舉措。研究表明,通心絡(luò)膠囊在穩(wěn)定易損斑塊方面中顯示出了良好的療效。張蕾等采用主動脈球囊損傷加高膽固醇飲食10周制作兔AS斑塊模型,進行了通心絡(luò)膠囊與他汀類藥物在穩(wěn)定斑塊方面的對照研究,治療8周后,采用P53基因的腺病毒注入腹主動脈斑塊,2周后誘導斑塊破裂,結(jié)果顯示,通心絡(luò)膠囊劑量依賴性降低斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量、抑制斑塊內(nèi)炎癥因子表達、減少斑塊內(nèi)巨噬細胞含量,并且發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)高劑量組在增大斑塊聲學密度、降低斑面積和斑塊負荷、增加斑塊纖維帽厚度和膠原含量、降低斑塊的破裂率等方面與辛伐他汀療效類似,初步表明通心絡(luò)膠囊可通過降脂和抗炎雙重機制并劑量依賴性地穩(wěn)定AS斑塊。李震等在觀察兔主AS斑塊不穩(wěn)定性實驗中,采取同樣的造模方法和藥物干預,發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可顯著降低斑塊內(nèi)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的活性,減少MMP-1的表達和斑塊內(nèi)細胞的凋亡,進一步證實通心絡(luò)膠囊與辛伐他汀同樣具有促進斑塊穩(wěn)定的作用。同時有研究者還發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能降低AS病變部位基質(zhì)金屬蛋白酶的活性(主要是MMP-3、MMP-9),增加過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的表達,從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。張路等研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能夠明顯降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在家兔主動脈粥樣斑塊中的表達,降低血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)濃度,抑制斑塊內(nèi)微血管新生,達到穩(wěn)定斑塊、延緩AS進程的作用,與西立伐他汀抑制血管新生的報道結(jié)果基本一致。2.3通心絡(luò)膠囊對小鼠血清血脂的調(diào)脂作用脂質(zhì)代謝紊亂是AS最重要的危險因素之一,血漿中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低是AS性疾病的獨立危險因素。治療脂質(zhì)代謝異常可以延緩AS進程,是預防AS病變的主要措施。研究證實,通心絡(luò)膠囊具有積極的調(diào)脂作用。李七一等觀察通心絡(luò)膠囊對載脂蛋白E基因敲除小鼠高脂血癥模型血脂的干預變化,結(jié)果表明通心絡(luò)中、高劑量組不但可降低載脂蛋白E基因敲除高脂血癥小鼠的血清TC、TG、LDL-C,還可以升高小鼠血清HDL-C水平,具有良好的調(diào)脂作用。鹿曉婷等采用球囊拉傷腹主動脈+高脂喂養(yǎng)建立AS模型,對比通心絡(luò)膠囊與辛伐他汀穩(wěn)定兔易損斑塊的療效,發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊具有調(diào)脂、穩(wěn)定易損斑塊的作用并與辛伐他汀療效相當,而且與他汀聯(lián)用其效果明顯優(yōu)于單用他汀。臨床研究也證實,通心絡(luò)膠囊與阿托伐他汀聯(lián)合運用,在降低頸AS軟斑塊患者血清TC、TG、LDL及升高HDL、改善頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)方面,效果明顯優(yōu)于單用阿托伐他汀,且藥物副作用也未見明顯增加,提示通心絡(luò)膠囊聯(lián)合阿托伐他汀可以起到強化降脂的作用。2.4通心絡(luò)膠囊治療as血栓形成的作用機制血小板在AS進程中起著關(guān)鍵作用。研究顯示,血小板具有某些“炎癥細胞”的特性,其活化后釋放的某些炎癥介質(zhì),可引起白細胞對血管的損傷、促使血小板的聚集,從而出現(xiàn)血管內(nèi)膜增厚、附壁血栓形成等病理改變,直接或間接的參與AS的形成和發(fā)展。因此抑制血小板活化、聚集是防治AS血栓形成的主要思路之一。臨床研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊在治療高膽固醇血癥的同時,可顯著提高血小板環(huán)腺苷酸(cAMP)水平,對二磷酸腺苷(ADP)和膠原誘導的血小板聚集有明顯的抑制作用。同時有研究表明,通心絡(luò)膠囊能夠起到抑制血小板功能、降低阿司匹林抵抗患者的血小板聚集值、改善阿司匹林抵抗現(xiàn)象的作用,從而幫助患者達到減少血栓發(fā)生的目的。陳章強等觀察通心絡(luò)膠囊對原發(fā)性高血壓伴糖尿病患者血小板活化因子的影響,治療8周后,發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可明顯降低患者血小板活化指標CD62p及糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體復合物的表達水平,抑制血小板的激活,對防治原發(fā)性高血壓伴糖尿病引起血栓性疾病的并發(fā)癥具有積極作用。2.5抗as血栓活性凝血-纖溶調(diào)節(jié)系統(tǒng)與AS等血管病變密切相關(guān)。在AS內(nèi)皮細胞損傷后,中層膠原纖維裸露,釋放出的活性物質(zhì)使凝血與纖溶機制動態(tài)平衡失調(diào),血液處于高凝狀態(tài),促進了動脈粥樣斑塊的形成,增加血栓形成的危險。因此,增強抗凝與纖溶系統(tǒng)活性,對防治AS血栓形成至關(guān)重要。魏陵博等研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能明顯提高大鼠的抗凝血酶-Ⅲ活性和D-二聚體含量,抑制角叉菜膠所致大鼠實驗性血栓形成,從而有類肝素樣的抗凝和增強繼發(fā)性纖溶作用。王鳳榮等將92例有心絞痛癥狀且纖維蛋白原(FIB)異?；颊唠S機分為對照組(單純西醫(yī)常規(guī)給予硝酸酯類藥物、阿司匹林及β受體阻滯劑處理)與通心絡(luò)組(予西醫(yī)常規(guī)處理加通心絡(luò)膠囊),結(jié)果通心絡(luò)膠囊組心絞痛總有效率高于對照組,且血漿纖溶酶原激活物(t-PAI)水平明顯升高,其抑制物(PAI)及FIB水平明顯下降,而對照組治療后無明顯改善,提示通心絡(luò)膠囊可通過改善冠心病心絞痛患者的凝血纖溶功能,抑制冠狀動脈內(nèi)血栓的形成,改善冠心病不穩(wěn)定心絞痛癥狀,防止心絞痛的發(fā)生。3中藥復方制劑的應(yīng)用AS是由多種因素導致的復雜疾病,涉及到血液、血管等多系統(tǒng)的異常病理,單一作用機制藥物很難取得滿意的治療效果。