胃腸道間質(zhì)瘤診治指南

胃腸道間質(zhì)瘤診治指南是GIST發(fā)生的主要原因。這些突變通常發(fā)生在外顯子11，其他外顯子如9、13、14、17則較少見?；加型怙@子11突變的患者對伊馬替尼治療反應(yīng)較好。少數(shù)患者則為KIT陰性，但存在PDGFRA外顯子18點突變或缺失，這些患者對伊馬替尼治療不敏感。5-2.GIST的生長方式有腔內(nèi)型、壁內(nèi)型、腔外型和混合型。腫瘤通常與周圍組織界限清楚，可以有或沒有包膜，切面呈灰紅或灰白色。較大的腫瘤可能會發(fā)生出血壞死或黏液樣變性。5-3.GIST具有很大的組織學(xué)變異，免疫組化是診斷的重要手段。GIST呈陽性表達的標(biāo)記物有KIT、CD34、ACAT2、S100、DES和角蛋白等。其中KIT是最特異、最敏感的標(biāo)記物，但約5%的GIST為KIT陰性，這類患者的一部分可能會從KIT靶向治療中獲益。6.治療6-1.手術(shù)切除是治療GIST的主要方法。對于可切除的初發(fā)或復(fù)發(fā)性GIST，手術(shù)切除是首選治療方法。術(shù)前或術(shù)后輔助治療的必要性需要根據(jù)患者的具體情況進行評估。6-2.對于不能手術(shù)切除的患者，靶向治療是目前的主要治療方法。伊馬替尼是靶向治療的首選藥物，但由于其副作用和治療耐藥性，需要密切監(jiān)測患者的治療反應(yīng)和副作用。6-3.放療和化療的治療效果有限，一般不作為單獨治療手段。但對于不能手術(shù)切除的患者，放療和化療可以作為輔助治療手段，以控制腫瘤的生長和擴散。7.結(jié)論GIST是一種罕見的胃腸道間質(zhì)瘤，具有很大的組織學(xué)變異。手術(shù)切除是治療的主要方法，伊馬替尼是靶向治療的首選藥物。對于不能手術(shù)切除的患者，放療和化療可以作為輔助治療手段。治療方案需要根據(jù)患者的具體情況進行評估和制定。EUS被用來判斷間質(zhì)瘤的惡性程度，據(jù)chak報道，腫瘤大于4cm、邊界不規(guī)則、內(nèi)部回聲>4mm的囊性變是惡性瘤的表現(xiàn)。而Palazzo等則報道，腫瘤直徑<3cm、邊界規(guī)則、內(nèi)部回聲均勻則是良性間質(zhì)瘤的表現(xiàn)。然而，目前認(rèn)為所有GIST均有潛在惡性，不能僅以良惡性來劃分，而應(yīng)該進行侵襲危險性的分級。EUS圖像顯示腫瘤較大、邊界不清、外形不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻等則是明顯較高侵襲危險性的特點，可以直接進行手術(shù)。在免疫組化檢查方面，CD117被認(rèn)為是GIST的特征性免疫表型標(biāo)志，其陽性表達率為95%，對診斷有良好的敏感性和特異性。CD34在GIST中的陽性表達率為70%，但其特異性較差，在纖維原性腫瘤和肉瘤等間葉源性腫瘤中也有表達。平滑肌動蛋白(SMA)和結(jié)蛋白(Desmin)的陽性表達率分別為40%和2%，是肌源性腫瘤的標(biāo)記物，陽性有助于肌源性腫瘤的鑒別。S-100蛋白(S-100)的陽性表達率為5%，由神經(jīng)鞘膜表達。目前多采用CD117和CD34聯(lián)合檢測均陽性對GIST診斷有較高的價值。然而約5%的GIST不表達CD117，且不是表達CD117的腫瘤均為GIST，其中部分軟組織腫瘤(如脂肪肉瘤，血管肉瘤，尤文肉瘤等)甚至平滑肌肉瘤也可能表現(xiàn)為CD117陰性。在CD177陰性的腫瘤中進行c-kit及PDGFRA基因突變的檢測可明確診斷。目前對于GIST的治療仍然首選外科手術(shù)治療，完整的手術(shù)切除是治療局部可切除性GIST的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著分子靶向藥物的不斷研究，藥物治療也逐漸受到重視。手術(shù)的目標(biāo)是盡量爭取達到R0切除，避免腫瘤破裂和術(shù)中播散，但如果初次手術(shù)僅為R1切除，預(yù)計再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險可以控制，不會造成主要功能臟器損傷的，可以考慮二次手術(shù)。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。腫瘤破潰出血的原因之一是較少發(fā)生的自發(fā)性出血，另外是手術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成破潰出血，因此術(shù)中探查要細(xì)心輕柔。對于術(shù)后切緣陽性，目前國內(nèi)外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療。GIST雖然對放療、化療不敏感，但分子靶向藥物的研究和治療仍有突破性進展。甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸蛋白激酶抑制劑，對因c-kit基因變異所引起的間質(zhì)瘤敏感。它可選擇性作用于胃腸道問質(zhì)瘤細(xì)胞c-kit酪氨酸激酶，阻斷其介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，從而起到治療作用。對于術(shù)后輔助治療、轉(zhuǎn)移性及手術(shù)無法切除GIST患者可用甲磺酸伊馬替尼治療。隨著藥物的不斷應(yīng)用，耐藥問題越加被重視，可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥主要與KIT野生型、KIT9號外顯子或PDGFRA18號外顯子的D842V突變有關(guān)；繼發(fā)性耐藥主要與KIT11、13、14、17號外顯子突變有關(guān)，此問題有待解決。以舒尼替尼為代表的多靶點酪氨酸激酶抑制劑是胃腸道間質(zhì)瘤的二線靶向治療藥物，它可以抑制多個與腫瘤的生長和血管生成相關(guān)的酪氨酸激酶受體，對于伊馬替尼耐藥的GIST提供了新的治療途徑。治療細(xì)則如下：(一)活檢原則估計手術(shù)能夠完整切除且不嚴(yán)重影響相關(guān)臟器的功能者，可以直接進行手術(shù)。近年的NCCN指南已經(jīng)明確，如果要進行新輔助治療，需要取活檢。應(yīng)該注意不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險性；尤其對于部位較深的，如腫瘤位于十二指腸，進行活檢需慎重。(二)GIST的手術(shù)適應(yīng)證(1)對于腫瘤最大徑線超過2cm的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除。不能切除的局限性GIST，或臨界可切除，但切除風(fēng)險較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。(2)對于腫瘤最大徑線小于或等于2cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進行手術(shù)。位于胃的無癥狀GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險分級(不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強回聲和異質(zhì)性)。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除。對于十二指腸和直腸GIST，一般采用局部切除或楔形切除，切緣1~2cm，滿足R0切除要求即可。對于直徑較大或浸潤深者，可考慮行部分胃十二指腸切除或直腸切除。對于直腸GIST，應(yīng)盡量保留括約肌功能，避免造成排便障礙。對于需要聯(lián)合其他臟器切除的情況，應(yīng)在保障手術(shù)安全和充分考慮臟器功能的前提下，爭取達到R0切除。十二指腸和直腸GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不推薦常規(guī)進行淋巴結(jié)清掃。胃腸道血管球瘤和間皮瘤是常見的腸道腫瘤，主要發(fā)生于中老年人。腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)稀疏、分散的特點，核小，胞質(zhì)深嗜伊紅色，邊界不清。瘤細(xì)胞排列方式多樣，包括平行的條束狀、漩渦狀、不規(guī)則狀、柵欄狀或波浪狀。在免疫組化檢測中，彌漫強陽性表達α平滑肌肌動蛋白和結(jié)合蛋白是其特征，部分病例也可能會弱陽性或散在性表達CD117和DOG1，但不足以診斷為GIST，特別是desmin呈彌漫強陽性表達的病例。胃腸道血管球瘤一般小于5cm，無包膜，細(xì)胞呈長梭形，核兩端尖，可呈柵欄狀排列。在免疫組化檢測中，瘤細(xì)胞彌漫強陽性表達S-100、Leu-7、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白和PGP