動脈粥樣硬化斑塊的中醫(yī)病機研究

動脈粥樣硬化斑塊的中醫(yī)病機研究

目前的研究表明，許多急性心腦血管事件與動脈硬化斑塊的破裂有關(guān)。因此，穩(wěn)定性斑塊已成為國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的熱點。近年來,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性問題也進行了多方面的研究,現(xiàn)將2000年以來的研究進展情況綜述如下。1動脈硬化及其易受影響斑塊的病機研究近年來,一些醫(yī)家對動脈粥樣硬化及其不穩(wěn)定斑塊的中醫(yī)病機進行了多角度研究,歸納起來主要有以下幾種學(xué)說。1.1濁凝聚、結(jié)于心脈王東升等認為飲食不當(dāng)是促成動脈粥樣硬化的重要外因,而脾虛失運是形成痰濁的主要內(nèi)因,痰濁凝聚,結(jié)于心脈是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵病機,因痰致瘀,痰瘀互結(jié),沉積血脈是動脈粥樣硬化形成的必然趨勢。程康林等進行了痰濁型冠心病患者與頸動脈斑塊的相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)確診為痰濁型冠心病患者的斑塊發(fā)生率高于非冠心病,其中醫(yī)痰濁證候積分與冠脈病變數(shù)呈顯著性正相關(guān)。1.2動脈u3000病理機周仲瑛等提出動脈粥樣硬化的基本病機為“肝腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)”,認為動脈粥樣硬化病在血脈而根在臟腑,病理性質(zhì)為本虛標實,本虛主在肝腎虧虛,以陰虛為主,標實主在痰瘀痹阻,以痰濁為重,且常痰與風(fēng)、火、濕相兼,瘀常與氣、熱、寒雜呈。1.3動脈聯(lián)脈硬的鍵病理因素肖穎等認為,痰、濕、瘀是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理因素;脾、肝、腎3臟虛損、功能失調(diào)是動脈粥樣硬化發(fā)生的根本;邪留血脈、脈絡(luò)損傷、脈道枯澀、血府失柔是動脈粥樣硬化的病機關(guān)鍵。1.4動脈社會病機于俊生提出了動脈粥樣硬化斑塊與痰濁、瘀血、毒邪密切相關(guān)的“痰瘀毒”相關(guān)病機學(xué)說。張京春等認為動脈粥樣硬化及其斑塊的中醫(yī)基本病機多為氣虛,標實則以血瘀、痰濁、氣滯多見,而血瘀病機則貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)病的整個過程,作者還結(jié)合動脈粥樣硬化現(xiàn)代炎性學(xué)說,提出了“毒邪”當(dāng)為不穩(wěn)定斑塊的中醫(yī)病機之一。2金屬基質(zhì)蛋白酶現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為,穩(wěn)定斑塊的措施包括降低血脂、減少斑塊的脂質(zhì)含量,抗氧化,保護血管內(nèi)皮細胞,抑制血管平滑肌異常增生,減輕炎癥,減低基質(zhì)金屬蛋白酶活性等方法。實驗研究表明,中醫(yī)藥可作用于多個環(huán)節(jié)達到穩(wěn)定斑塊的目的。2.1調(diào)肝導(dǎo)濁藥對動脈配方的作用筆者使用Access數(shù)據(jù)庫調(diào)查了1994—2005年發(fā)表在《北京中醫(yī)》、《哈爾濱醫(yī)藥》、《河北醫(yī)學(xué)》、《中藥藥理與臨床》、《中國動脈硬化》等雜志上關(guān)于中藥降低血脂的報道,在總共100余種雜志中,共涉及中藥復(fù)方525個,其中無處方名稱者277個,有調(diào)脂湯、降脂靈、血府逐瘀湯等處方名稱者248個,涉及中藥單藥174種,其中重復(fù)使用20次以上者,由低到高依次為甘草、陳皮、地龍、蒲黃、姜黃、葛根、郁金、黃精、柴胡、茯苓、三七、水蛭、赤芍、紅花、決明子、大黃、當(dāng)歸、川芎、澤瀉、山楂。其中山楂使用頻次最高,為122次,澤瀉次之,為97次。對于高脂血癥的處方用藥,主要集中在化痰降濁、消導(dǎo)降濁和活血化瘀類藥物。張柏麗等對調(diào)肝導(dǎo)濁方藥進行了的研究,發(fā)現(xiàn)調(diào)肝導(dǎo)濁方藥在治療動脈粥樣硬化中具有調(diào)節(jié)血脂,抑制平滑肌增殖,縮小動脈斑塊面積的作用,并且認為調(diào)節(jié)血脂的作用與對載脂蛋白(Apo)的調(diào)節(jié)效應(yīng)有密切關(guān)系,可有效升高載脂蛋白A(ApoA)、降低載脂蛋白B(ApoB)含量,從而發(fā)揮降低血脂和縮小動脈斑塊面積的作用。尚改萍等觀察了補陽還五湯抗動脈粥樣硬化的作用及其機制。證實與高脂血癥家兔模型相比,補陽還五湯組血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)明顯降低,血漿FⅦ促凝活性和一氧化氮水平顯著降低;主動脈,腹主動脈和冠狀動脈粥樣斑塊面積顯著減少。黑子清等觀察了四逆湯對家兔動脈粥樣硬化的形成及血管壁神經(jīng)酰胺含量的影響,發(fā)現(xiàn)四逆湯可明顯縮小主動脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積,降低動脈組織神經(jīng)酰胺濃度,減少血管壁細胞凋亡的數(shù)量。黃政德等研究了加味丹參飲對家兔動脈粥樣硬化形成的影響,發(fā)現(xiàn)加味丹參飲能顯著降低動脈粥樣硬化家兔血清TC、TG、低密度脂蛋白(LDL),明顯提高高密度脂蛋白(HDL),并能明顯降低主動脈硬化斑塊面積與動脈總面積比值,減輕主動脈病理變化。文川等觀察了丹參、赤芍、川芎、三七、桃仁和酒大黃對ApoE基因缺陷小鼠斑塊穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明,實驗組與模型組比較:酒大黃組可顯著降低經(jīng)血管橫截面積校正以后的斑塊面積;丹參組、桃仁組和酒大黃組可明顯減少脂質(zhì)中心面積及脂質(zhì)中心在動脈粥樣硬化斑塊中的百分比;三七組亦可明顯減少脂質(zhì)中心在動脈粥樣硬化斑塊中的百分比;赤芍組、川芎組、桃仁組和酒大黃組的最小纖維帽均較對照組為厚。從而認為這些活血中藥可能干預(yù)ApoE缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)結(jié)構(gòu)而達到穩(wěn)定斑塊的目的。2.2通心絡(luò)的穩(wěn)定效果王強等觀察了通脈膠囊(當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等組成)對動脈粥樣硬化內(nèi)皮細胞損傷的保護作用,發(fā)現(xiàn)通脈膠囊可以通過抗氧化、抗血栓、調(diào)節(jié)血管功能及抗黏附作用達到對內(nèi)皮細胞的保護,從而抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。張路等通過構(gòu)建實驗性家兔主動脈粥樣硬化模型,觀察中藥通心絡(luò)及辛伐他汀對血清氧化型低密度脂蛋白、一氧化氮、一氧化氮合酶和乳酸脫氫酶以及對動脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長因子表達的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)可以減少動脈粥樣斑塊血管內(nèi)皮生長因子的表達,降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脫氫酶濃度,認為通心絡(luò)具有穩(wěn)定斑塊、延緩動脈粥樣硬化進程和一定的內(nèi)皮功能保護作用。喻秀蘭觀察了加味小陷胸湯含藥血清對氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞損傷模型的影響,發(fā)現(xiàn)加味小陷胸湯含藥血清可促進血管內(nèi)皮細胞增殖,抑制其凋亡;拮抗血管內(nèi)皮細胞分泌活性物質(zhì)一氧化氮(NO)/FI-1失衡;降低血管內(nèi)皮細胞細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達,抑制其蛋白質(zhì)表達及其mRNA表達水平;抑制血管內(nèi)皮細胞κ輕鏈核因子(NF-κB)活化,明顯抑制其核內(nèi)表達。從而認為加味小陷胸湯含藥血清具有拮抗氧化低密度脂蛋白對血管內(nèi)皮細胞損傷的作用。2.3毒、瘀、毒等為治療不穩(wěn)定斑塊的藥物越來越多的研究表明,粥樣斑塊的形成是一個漫長復(fù)雜的過程,由多種因素參與,而炎癥反應(yīng)貫穿于不穩(wěn)定斑塊形成及破裂的全過程。隨著炎癥學(xué)說的興起,近年來抗炎治療對于穩(wěn)定斑塊的作用受到了重視。中醫(yī)學(xué)者根據(jù)動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的病理生理改變,結(jié)合現(xiàn)代炎癥學(xué)說,認為“毒、瘀”是不穩(wěn)定斑塊的重要病機,并根據(jù)這一病機,提出了解毒活血法是干預(yù)不穩(wěn)定斑塊的新的治療思路。由于許多解毒中藥具有抗炎、殺菌、抑制病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用,因此,從理論上推測,這些解毒藥可能作用于動脈粥樣硬化炎性反應(yīng)的多個病理環(huán)節(jié)而達到穩(wěn)定斑塊的目的。周桂桐等探討了丹參主要脂溶性成分丹參酮ⅡA對腫瘤壞死因子(TNF-α)損傷平滑肌細胞(MCP-1)、白細胞介素-1β(IL-1β)表達的影響,結(jié)果表明丹參酮ⅡA能夠抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞MCP-1、IL-1β的過度表達。袁志兵等探討了三七總皂苷對家兔動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響,發(fā)現(xiàn)三七總皂苷具有降低實驗家兔動脈粥樣硬化中、晚期病變血清中TNF-α和白細胞介素(IL-6)的水平及斑塊內(nèi)TNF-α和IL-6表達,認為三七總皂苷有效改善斑塊穩(wěn)定性與其抗炎作用有關(guān)。2.4采集顆粒及生物酶抑制劑的作用鞠鎬研究了丹參粉針劑、大蒜素對氧化低密度脂蛋白刺激內(nèi)皮細胞表達ICAM-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達以及對單核細胞與內(nèi)皮細胞共孵育,內(nèi)皮細胞表達MMP-9的影響。結(jié)果表明,丹參粉針劑在一定濃度范圍內(nèi)對氧化低密度脂蛋白刺激臍靜脈內(nèi)皮細胞表達ICAM-1和MMP-9以及對單核細胞與內(nèi)皮細胞共孵育后臍靜脈內(nèi)皮細胞表達MMP-9均具有明顯下調(diào)的作用,大蒜素在較小的濃度范圍內(nèi)對氧化低密度脂蛋白刺激臍靜脈內(nèi)皮細胞表達ICAM-1和MMP-9以及對單核細胞與內(nèi)皮細胞共孵育后臍靜脈內(nèi)皮細胞表達MMP-9均具有明顯下調(diào)的作用,認為丹參和大蒜素具有降低斑塊破裂的作用。張保亭等研究了穩(wěn)斑護脈顆粒對斑塊穩(wěn)定性的影響,認為穩(wěn)斑護脈顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)纖維帽合成因素與下調(diào)纖維帽降解因素的雙向靶標來影響動脈粥樣硬化家兔斑塊纖維帽中膠原纖維降解與合成的失衡狀態(tài),從而達到穩(wěn)定斑塊的作用。曹源等觀察了復(fù)方丹參滴丸對冠心病患者MMP-9和腫瘤壞死因子-α的影響,發(fā)現(xiàn)治療組MMP-9和腫瘤壞死因子-α水平較治療前和對照組明顯降低,認為復(fù)方丹參滴丸有利于斑塊的穩(wěn)定性但也有研究認為,不是所有的中醫(yī)藥都對基質(zhì)金屬蛋白酶有影響。王強等通過復(fù)制實驗性家兔動脈粥樣硬化模型,分析了基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及其組織抑制因子(TIMP-2)在動脈粥樣硬化斑塊組織中的表達。結(jié)果表明,模型對照組MMP-2,TIMP-2表達明顯高于正常對照組,但通脈膠囊(當(dāng)歸、川芎、丹參、黃芪、黨參等)組與模型對照組無明顯差異,說明通脈膠囊對動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定作用與MMP-2、TIMP-2無必然聯(lián)系。2.5通心絡(luò)膠囊對斑塊穩(wěn)定性的影響近年來,中醫(yī)藥對于斑塊穩(wěn)定性的臨床研究受到了重視,論文報道也逐漸增多。趙玉霞等將58例動脈粥樣硬化患者根據(jù)其斑塊的不同病變類型,分為脂質(zhì)型斑塊、纖維脂質(zhì)型斑塊、鈣化型斑塊、潰瘍型斑塊4組,分別給予祛瘀消斑膠囊(生水蛭、生山楂、大黃、海藻、莪術(shù)等)治療8個月后,觀察其對不同類型斑塊組織學(xué)構(gòu)成的影響。結(jié)果表明,除潰瘍型外,各型斑塊的組織學(xué)構(gòu)成在用藥前后均有不同程度的變化,其變化最大的為脂質(zhì)型斑塊,纖維型斑塊次之,鈣化型斑塊變化率最小,提示祛瘀消斑膠囊能在一定程度上改變斑塊的組織學(xué)構(gòu)成,增大斑塊密度,起到穩(wěn)定斑塊的作用。洪永敦等將120例臨床確診為急性冠脈綜合征的患者,隨機分為對照組和香丹注射液治療組,觀察其臨床療效并檢測治療前后的C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子水平。結(jié)果表明,治療組心絞痛療效、心電圖療效、包括死亡在內(nèi)的西醫(yī)綜合療效,中醫(yī)證候積分比較均優(yōu)于對照組;治療后兩組炎癥指標均明顯下降,而治療組較對照組下降更為明顯。左芳等將80例動脈粥樣硬化斑塊患者隨機雙盲分成兩組,對照組行常規(guī)治療,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服由人參、水蛭、全蝎等組成的通心絡(luò)膠囊,觀察用藥前后患者血脂變化及斑塊聲學(xué)密度的變化。治療組血脂水平較治療前明顯降低,治療組軟斑塊聲學(xué)密度水平高于對照組,與治療前相比,治療組軟斑塊聲學(xué)密度明顯升高,作者認為,通心絡(luò)膠囊可以降低血脂,改善軟斑塊組織學(xué)構(gòu)成,增加斑塊密度從而穩(wěn)定斑塊。丁茹等將32例急性冠狀動脈綜合征患者隨機分為常規(guī)治療組和通心絡(luò)治療組,探討了通心絡(luò)對斑塊穩(wěn)定性的影響。作者分別測定了治療前后患者血清血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和血脂水平的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間治療前后血脂各組成分的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,但通心絡(luò)組治療后血清VCAM-1水平降低13.5%,與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)意義,認為通心絡(luò)具有一定增加斑塊穩(wěn)定性的作用。3動脈血藥濃度與臨床研究的關(guān)系近年來,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化及其斑塊穩(wěn)定性的研究取得了一些進展,但是筆者認為目前中醫(yī)對于斑塊穩(wěn)定性的研究還存在著一些問題,主要有:1)對于動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定關(guān)鍵病機的研究尚未取得突破。2)從臨床到實驗研究仍然以活血化瘀、化痰