腸道菌群與肥胖的關聯(lián)性研究

腸道菌群與肥胖的關聯(lián)性研究

肥胖是一種全球流動疾病，嚴重危及工業(yè)化國家和發(fā)展中國家居民的健康。目前,65億世界人口中,有10億人超出了正常的體質(zhì)量范圍。在我國,成年人超體質(zhì)量比例已達20%~30%,大城市成年人超體質(zhì)量比例更高達40%。隨著肥胖人口的增加,與肥胖有關的疾病患病率急劇上升,如2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等。腸道菌群整體影響了宿主提取和儲存能量的能力,而能量攝入和支出的不平衡容易導致肥胖發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明,腸道微生物可以影響宿主代謝和免疫活動,并最終導致肥胖和糖尿病的發(fā)生。本文就當前國內(nèi)外有關消化道菌群與肥胖的關聯(lián)性研究作一綜述。1腸菌組與肥胖1.1腸道菌群的特性嬰兒出生后,腸道微生物迅速定植于人類腸腔。最先定植的是需氧菌和兼性厭氧菌。產(chǎn)婦的陰道和腸道菌群會影響新生兒腸道菌群的組成。在出生后大約1年里,嬰兒腸道菌群基本形成。每一個嬰兒腸道微生物群落都具有自身的分布特點。分娩方式、喂養(yǎng)方式、抗生素、環(huán)境暴露等都會影響腸道菌群的定植。腸黏膜表面積約300~400m2,腸道內(nèi)布滿微生物。正常成年人腸道內(nèi)的微生物總質(zhì)量有1~2kg,菌群種類約500~1000種,最多可包含100萬億個微生物。80%~90%細菌種系屬于兩種:擬桿菌和厚壁菌,其次是放線菌和變形桿菌。厭氧菌是成年人胃腸道中的優(yōu)勢菌。腸道菌群細胞總量幾乎是人體自身細胞的10倍,其編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍。數(shù)量龐大的腸道菌群具有發(fā)酵營養(yǎng)和分泌生物活性物質(zhì)的能力,在肥胖及相關代謝紊亂的情況下作為環(huán)境因素影響宿主的生理和代謝。微生物很像一個有新陳代謝功能的“器官”,影響營養(yǎng)物質(zhì)吸收和能量平衡,并最終影響體質(zhì)量。腸道菌群的動態(tài)平衡依賴于宿主的特征(年齡、性別、遺傳背景)及環(huán)境條件(壓力、藥物、胃腸外科、傳染病和有毒物質(zhì))。此外,其還與日常的飲食結構相關。1.2腸道菌群與宿主基因表達人體是一個復雜的系統(tǒng),人體與腸道微生物的相互作用更復雜。正常菌群不僅在消化、免疫和抗疾病方面有諸多不可替代的作用,而且腸道菌群結構的改變和失調(diào)更是與多種非感染性疾病,特別是慢性代謝性疾病的發(fā)生密切相關。有越來越多的證據(jù)表明,腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可以影響胃腸激素、炎癥、腸道蠕動。一個富含脂肪的飲食可以改變腸道菌群并啟動低度炎癥,從而引起胰島素抵抗和2型糖尿病。科學家提出:“肥胖是一種低度的炎癥狀態(tài)”。腸道菌群失調(diào)、分泌內(nèi)毒素的細菌數(shù)量增多、腸道通透性增加以及激活炎癥細胞釋放炎癥因子導致的代謝性內(nèi)毒素血癥。微生物基因組比人類基因組大150倍,這些基因大部分的功能是未知的,并且有個體差異。腸道菌群的基因組信息總和被稱為“腸道元基因組”,是控制人體健康的“人類第二基因組”,與人體的基因組一起,通過與環(huán)境條件的相互作用,影響著人體的生理代謝和病理過程。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物直接調(diào)節(jié)宿主基因表達,從而控制宿主能量的消耗和存儲,并促進肥胖的發(fā)生。最近的研究表明,肥胖和瘦的雙胞胎存在廣泛的核心腸道微生物(即共同腸道菌群基因組),肥胖者表現(xiàn)出多樣性減少,表示他們的微生物代謝途徑改變。肥胖的人與瘦的人相比,腸道微生物的特征是較少的擬桿菌門和更多的厚壁菌門。低熱量飲食后擬桿菌門從3%增加到15%,而厚壁菌下降。轉(zhuǎn)換到高脂肪的飲食后,擬桿菌門下降而厚壁菌和變形桿菌增加。腸道菌群中的甲烷菌能提高從難以消化的膳食多糖中提取的能量。體質(zhì)量正常的人沒有產(chǎn)甲烷菌。腸道菌群可以調(diào)節(jié)血漿內(nèi)毒素水平,從而引發(fā)慢性低度炎癥最終導致肥胖癥和糖尿病。肥胖是一種慢性疾病,肥胖者和2型糖尿病患者表現(xiàn)出循環(huán)白介素-18(IL-18)水平增加。炎癥影響腸道神經(jīng)元的興奮性可能會增加肥胖的腸道功能障礙,持續(xù)低度炎癥改變腸道蠕動。腸運轉(zhuǎn)時間延長增加了從飲食中吸收營養(yǎng)成分,改變膽汁酸的腸肝循環(huán),增加細胞吸收循環(huán)三酰甘油,增強新脂肪生成,減少游離脂肪酸氧化,改變具有生物活性的多不飽和脂肪酸組織組成,引發(fā)長期低度炎癥,改變腸屏障功能,腸道菌群也可調(diào)節(jié)宿主基因,從而調(diào)節(jié)能量消耗和存儲。腸道菌群生態(tài)失調(diào)后,會影響宿主的新陳代謝和能量儲存。腸道菌群改變可能與人類膳食結構變化和遺傳體質(zhì)密切相關,有害細菌過度生長所致的代謝性內(nèi)毒素血癥已成為導致肥胖及相關代謝性疾病發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)。正常體質(zhì)量和肥胖的人厚壁菌占主導地位,但行后胃旁路術的人顯著下跌,其γ-變形菌綱比例增加。家庭成員之間會共享人類腸道微生物,但具體每個人的腸道微生物群細菌譜系不同。對肥胖者及與其有血緣關系的親屬的糞便菌群的分析得出的結論似乎是一個“家族指紋”,確定共同的核心菌群存在。肥胖者腸道微生物的特點,如糞便有較低的生物多樣性。肥胖者達到減肥目標的飲食可顯著改變腸道菌群的種類組成,但沒有證據(jù)表明,人類肥胖會改變糞便細菌中的擬桿菌門和厚壁菌門的比例。但至少有一組革蘭陽性菌比例減少,該細菌連同雙歧桿菌負責丁酸生產(chǎn)。肥胖個體與瘦個體相比較,一個重要特征是體內(nèi)存在少量擬桿菌門和更多的厚壁菌門。研究發(fā)現(xiàn),病態(tài)肥胖患者和健康非肥胖者相比,細菌更容易頻繁地過度生長,并且有嚴重的脂肪肝。另一方面,微生物還可以影響人體免疫系統(tǒng),調(diào)節(jié)炎性反應的發(fā)展,并影響熱量攝取。根據(jù)腸道菌群、代謝和免疫力之間的聯(lián)系,用飲食策略來調(diào)節(jié)微生物的組成可以有效地控制代謝紊亂。來自腸道菌群的細菌內(nèi)毒素可以作為連接炎癥和高脂肪飲食引起的代謝綜合征的觸發(fā)因素。1.3高脂肪飲食和食物對小鼠腸道菌群的影響慢性炎癥在肥胖的發(fā)病機制中起著關鍵作用。高脂肪喂養(yǎng)可以增加革蘭陰性菌通過腸黏膜易位至血液和腸系膜脂肪組織。L.reuteri菌株已作為促生長劑在動物身上使用。C57/B6J小鼠高脂肪飲食喂養(yǎng)3個月,糞便可檢測出更高水平人抵抗素樣分子-β(RELMβ)蛋白。RELMβ可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成。喂食過量可使脂肪組織被巨噬細胞浸潤,導致炎性細胞因子的產(chǎn)生。在體外實驗中,小鼠巨噬細胞上調(diào)炎癥標志物。微生物和內(nèi)源性信號觸發(fā)先天免疫細胞內(nèi)的傳感器———NLRP3炎性小體,導致細胞凋亡蛋白酶-1(caspase-1)的活化及炎性細胞因子IL-1β和IL-18的產(chǎn)生。有實驗比較無菌和菌群定植小鼠發(fā)現(xiàn),腸道微生物誘導宿主腸黏膜內(nèi)多種反應,從而影響了腸道的屏障和內(nèi)分泌功能。腸道微生物也影響腸道以外的內(nèi)臟(肝臟和脂肪組織)組織中的細胞代謝,從而調(diào)節(jié)宿主脂質(zhì)和葡萄糖平衡,以及全身性炎癥反應。腸道菌群和某些益生菌還能調(diào)節(jié)免疫功能,減少感染和慢性炎癥,從而保護宿主。在低度炎癥的情況下,腸道菌群可以促進體質(zhì)量增加、脂肪堆積與維持,從而導致患心血管疾病風險升高。嚙齒類動物的遺傳模型研究發(fā)現(xiàn),肥胖可以改變腸道菌群的組成。細菌的脂多糖(LPS)是炎癥的觸發(fā)因素。嚙齒類動物生態(tài)失調(diào)模型表明,高脂肪飲食(HF)會導致腸道菌群的變化,引起腸道炎癥和影響腸道屏障功能,使血漿中LPS水平升高,導致代謝性內(nèi)毒素血癥,并誘發(fā)肥胖。HF可以誘導小鼠腸道菌群發(fā)生變化,導致體質(zhì)量增加、肥胖和代謝綜合征等。重要的是,這些變化均伴隨著細菌代謝產(chǎn)物LPS的增加。炎癥是胰島素抵抗、肥胖、糖尿病發(fā)病的致病因子。革蘭陰性菌外膜的LPS可以導致低度炎癥、胰島素抵抗,并增加心血管疾病的危險。LPS(或其他細菌產(chǎn)物)可能會導致固有層神經(jīng)末梢功能的改變,致使腸反饋中斷,引起貪食和肥胖。HF可以增加含LPS的微生物在腸道中的比例。持續(xù)4周給小鼠皮下輸注LPS誘導代謝性內(nèi)毒素血癥,與高脂肪喂養(yǎng)的小鼠相比,空腹血糖和胰島素血癥以及全身和脂肪組織增重都提高到類似程度。短鏈脂肪酸、益生菌也與炎癥調(diào)節(jié)和減少肥胖有關,HF通過增加LPS從腸壁滲漏而增加炎癥。幾種蛋白質(zhì)參與脂肪量的調(diào)節(jié)。主要為腺苷一磷酸活化的蛋白激酶、G-蛋白偶聯(lián)受體-41(GPCRs-41)和GPCRs-43并參與腸道菌群調(diào)節(jié)。銜接蛋白Toll樣受體-4(TLR-4)為LPS模式識別受體。在沒有其他影響的情況下,給予缺乏CD14小鼠長期的HF或長期給予LPS,提示TLR-4受體可影響體質(zhì)量調(diào)節(jié)和糖耐量代謝的內(nèi)毒素血癥。TLR信號參與益生菌所產(chǎn)生的炎性反應調(diào)節(jié)。髓樣分化因子88是主要參與TLR激活信號分子之一(激活TLR3的除外)。在HF情況下,TLR4突變小鼠與野生型小鼠相比,有較高的空腹血糖,血清胰島素、瘦素、膽固醇水平升高,胰島素抵抗。小鼠缺乏腸道先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分之一———TLR-5,其腸道菌群多樣性會發(fā)生變化,并且炎癥信號減少。細菌發(fā)酵的主要終末代謝產(chǎn)物是短鏈脂肪酸,尤其是醋酸、丙酸和丁酸。短鏈脂肪酸通過調(diào)節(jié)胃腸道激素調(diào)節(jié)飽食感和食物攝入量。短鏈脂肪酸增多提示飲食碳水化合物的能量含量超過60%。短鏈脂肪酸的配體是GPCRs-41和GPCRs-43。GPCRs-41滅活與酪酪肽的表達下降、增加腸道傳輸速率、從飲食中減少能量攝取、降低肝脂肪合成有關。GPCRs-43抑制可導致更高能量的攝入并伴隨著較高的基礎體溫和增加食物攝入量。飲食可以改變菌群組成。小鼠控制飲食后,腸道中厚壁菌類梭菌目大量增加而擬桿菌門減少,Delta-變形桿菌也大大增加。超過30個不同譜系的擬桿菌種類減少包括Bacteriodaceae、普雷沃菌科、Rickenellaceae等。在很大程度上Proteobacteria份額被Desulfovibrionaceae占據(jù)。不同的、早期營養(yǎng)的肥胖小鼠乳酸菌比瘦小鼠出現(xiàn)桿菌顯著下降而腸球菌增加。桿菌的數(shù)量與脂肪墊重量、體質(zhì)量獲得和食物攝入量呈負相關,而腸球菌和乳桿菌與相同參數(shù)呈正相關。肥胖小鼠腸道微生物的生態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)變,代表性地使擬桿菌門減少50%而厚壁菌門增加。腸道菌群可以調(diào)節(jié)從飲食中攝取的能量。無菌小鼠比常規(guī)喂養(yǎng)小鼠有較少的身體脂肪含量。即使比腸道菌群正常小鼠喂食熱量少30%,無菌小鼠比腸道菌群正常的小鼠還是瘦。盡管食物攝入量較低,當無菌小鼠移植正常小鼠的腸道菌群,會增加60%的身體脂肪,并產(chǎn)生胰島素抵抗。微生物可以降低不易消化的多糖。動物研究表明,腸道菌群可以增加小腸對葡萄糖的攝取,直接產(chǎn)生短鏈脂肪酸促進能量代謝,控制肝臟中脂質(zhì)生成,控制脂肪儲存,血清三酰甘油濃度。Fleissner等研究了不同飲食對無菌(GF)小鼠和常規(guī)(CV)小鼠身體微生物組成的影響,結果表明,GF和CV小鼠采用自由飲食在體質(zhì)量獲得上沒有差異。對HF,GF小鼠比CV小鼠獲得了更多的體質(zhì)量和身體脂肪,并有較低的能量消耗。GF小鼠與標準微生物小鼠相比有較少的體內(nèi)脂肪,接種后微生物小鼠迅速獲得體質(zhì)量。實驗數(shù)據(jù)表明,腸道菌群能夠通過錯綜復雜的途徑調(diào)節(jié)能量平衡。2青少年典型肉毒酶基因檢測研究發(fā)現(xiàn),超體質(zhì)量婦女(體質(zhì)量指數(shù)介于27kg/m2和32kg/m2)體內(nèi)炎癥因子升高,同時也發(fā)現(xiàn),牙周疾病可使體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平升高。分析牙齦縫隙內(nèi)的微生物后發(fā)現(xiàn),齦下生物膜中的細菌總數(shù)與肥胖顯著相關(P<0.01)。肥胖者的循環(huán)脂肪因子可能影響口腔和腸道的黏膜免疫反應,從而影響微生物定植。研究發(fā)現(xiàn),青少年肥胖人群口腔微生物群發(fā)生變化,口腔微生物群與青少年肥胖之間可能存在聯(lián)系。肥胖者與正常體質(zhì)量的青少年相比,肥胖者牙周疾病發(fā)病率更高,青少年肥胖對牙周健康有負面影響。Willerhausen等通過對1290名小學生的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與齲齒之間關系的研究后發(fā)現(xiàn),齲頻率和在校兒童的體質(zhì)量之間存在顯著關聯(lián),高的BMI和肥胖是齲齒的高危因素。一部分肥胖和超體質(zhì)量兒童與體質(zhì)量不足和正常體質(zhì)量兒童相比,表現(xiàn)為原發(fā)性齲齒有所不同。Amar等對肥胖小鼠和正常小鼠進行了口服或全身感染牙齦卟啉單胞菌研究,觀察小鼠的牙周病變和免疫反應,結果發(fā)現(xiàn),肥胖小鼠有更高水平的牙齦卟啉單胞菌和更高的牙槽缺失,表明肥胖可干擾人體對牙卟啉單胞菌的免疫能力。3hf和短鏈脂肪酸對人體能量平衡的調(diào)節(jié)作用未來研究的重點包括以下內(nèi)容:腸道菌群調(diào)節(jié)內(nèi)臟肥胖還是一般肥胖以及其中的機制;腸道細