藥物毒理學(xué)第十章 藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用

第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用藥物毒理學(xué)第一節(jié)血液系統(tǒng)的組成及血細(xì)胞的生成一、血細(xì)胞4（一）紅細(xì)胞紅細(xì)胞的功能

運(yùn)輸O2和CO2

血紅蛋白占紅細(xì)胞濕重的30％。5（二）白細(xì)胞根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無顆粒兩大類61、顆粒白細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

2、無顆粒白細(xì)胞無細(xì)胞質(zhì)顆粒，但有圓形細(xì)胞核，包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。單核細(xì)胞淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞（三）血小板和凝血因子血小板由骨髓造血組織中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的功能主要是促進(jìn)止血和加速凝血，同時(shí)血小板還有維護(hù)毛細(xì)血管壁完整性的功能。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<20×109／L時(shí)，稱為血小板減少9凝血因子凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質(zhì)組分。它的生理作用是，在血管出血時(shí)被激活，和血小板粘連在一起并且補(bǔ)塞血管上的漏口。這個(gè)過程被稱為凝血。10二、血細(xì)胞的生成骨髓含有造血干細(xì)胞，是生成各種血細(xì)胞的原始細(xì)胞，又稱為多能干細(xì)胞。集落刺激因子是指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同分化階段的造血干細(xì)胞增殖分化,并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)單核-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。骨髓造血第二節(jié)藥物的血液毒性

一、對(duì)造血骨髓的毒性作用（一）骨髓抑制藥物引起的骨髓抑制可分為兩種情況一種為劑量依賴性的主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細(xì)胞,因此發(fā)生全血細(xì)胞減少時(shí),骨髓仍保留一定量的多能干細(xì)胞,停藥后骨髓抑制可以恢復(fù)不僅作用于進(jìn)入增殖周期的干細(xì)胞,而且作用于非增殖周期的干細(xì)胞,因此常導(dǎo)致長期骨髓抑制,難以恢復(fù)。一種與藥物劑量關(guān)系不大與體質(zhì)特異性有關(guān)，常導(dǎo)致持續(xù)的骨髓抑制18造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)分級(jí)

(據(jù)WHO化療毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細(xì)胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒細(xì)胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點(diǎn)輕度出血明顯失血嚴(yán)重失血19常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-1-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、紅異環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、紅環(huán)己亞硝脲Ⅱ-Ⅲ28(白)，42(巨)35-56白、巨、紅卡鉑Ⅲ14-2835-42白、巨、紅順鉑Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、紅20常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-2-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、紅米托蒽醌Ⅱ10-1421白、巨絲裂霉素Ⅱ42(白)，28-42(巨)42-56白、巨博來霉素0-Ⅰ1217白、巨21常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-3-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別阿糖胞苷Ⅲ7-24(白)，12-15(巨)30白、巨、紅吉西他濱Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、紅希羅達(dá)Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨22常見化療藥物的骨髓抑制特點(diǎn)-4-藥物抑制強(qiáng)度抑制最強(qiáng)點(diǎn)(天)恢復(fù)(天)抑制類別紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他賽Ⅲ7-814白、巨、紅長春瑞濱Ⅲ7-1014-28白、巨、紅伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、紅依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、紅長春地辛Ⅰ-Ⅱ3-6(白)21白、巨長春新堿Ⅰ-Ⅱ1021白、巨、紅23補(bǔ)充藥物對(duì)骨髓造血功能損傷最嚴(yán)重的表現(xiàn)是再生障礙性貧血再生障礙性貧血的發(fā)生可能與劑量有關(guān)，也可能無關(guān)。大部分抗癌藥如環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥(美法侖)、甲胺蝶呤、白消安等都有抑制骨髓造血的毒性作用,最容易引起“再障”;抗瘧藥（阿的平、氯喹）抗炎止痛藥(保泰松、吲哚美辛),有機(jī)砷及抗癲癇藥（如乙內(nèi)酰胺，內(nèi)戊酸，卡馬西平）抗病原微生物藥（氯霉素、有機(jī)砷、四環(huán)素、鏈霉素、兩性霉素B等。甲狀腺激素藥(如他巴唑)、抗過敏藥(鹽酸吡甲胺片)抗糖尿病藥（苯磺丁脲等）鎮(zhèn)靜安定藥（氯丙嗪、氯氮卓等）偶爾也可見到此副作用。引起再生障礙性貧血的藥物與作用機(jī)制

抗癌藥物：烷基化合物烷化劑形成活性中間體干擾DNA交聯(lián)引起螺旋式斷裂，細(xì)胞周期的所有階段均可累及，所有骨髓細(xì)胞均可受損

藥物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亞硝基脲抗代謝藥：抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成，藥物：---嘧啶、---嘌呤、氯霉素：對(duì)mRNA形成競(jìng)爭性抑制，可使線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受損，特別是鐵絡(luò)合酶受損，并可抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落生長，因而染色體空泡苯妥英鈉和卡馬西平

導(dǎo)致氧苯胂氧化中間代謝物與骨髓干細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的巨分子共價(jià)結(jié)合而產(chǎn)生毒性（二）白血病淋巴細(xì)胞性白血病慢性粒細(xì)胞性白血病29白血病發(fā)病相關(guān)因素：母體化合物生物轉(zhuǎn)化為活性中間體的活化代謝，骨髓生理功能擾亂(有絲分裂紡錘體障礙)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制。DNA加成物生成，染色體畸變，癌基因活化，抑制基因滅活等。氯霉素、腫瘤化療藥或苯等通過骨髓損傷，可增加人群骨髓腫瘤的危險(xiǎn)。30細(xì)胞遺傳學(xué)異常特別是5號(hào)和7號(hào)染色體的全部或部分缺失與之有關(guān)，在藥源性AML或MDS中發(fā)生這種染色體缺失的概率相對(duì)較高，這種細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志有助于鑒別毒性暴露相關(guān)白血病和其他病因性白血病抗癌抗生素、抗代謝藥、抗有絲分裂藥、依托泊著和替尼泊昔、某些銀屑病治療藥(如乙雙嗎琳、乙亞胺)、抗菌藥物〔如氯霉素、磺胺類)、非甾體體抗炎藥(如保泰松、吲哚美辛)等也可引起白血病。31二、對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用(一)毒物引起的低氧血癥血紅蛋白結(jié)構(gòu)含一個(gè)鐵原子的環(huán)狀血紅素1．碳氧血紅蛋白的形成

CO與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白CO還可與還原型細(xì)胞色素氧化酶的二價(jià)鐵結(jié)合，使細(xì)胞呼吸受到抑制352．高鐵血紅蛋白血癥血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價(jià)鐵，即成為高鐵血紅蛋白（ＭetHｂ）※非那西丁、安替比林、乙酰苯胺、磺胺類藥、砜類藥、伯氨喹、撲瘧喹啉、硝酸鹽(次硝酸鉍、硝酸銨、硝普鈉)、亞硝酸鹽、氯酸鉀、高錳酸鹽等。3637還原物質(zhì)：維生素C、谷胱甘肽、三磷酸吡啶核苷黃遞酶和二磷酸吡啶核苷黃遞酶（又名DPNH高鐵血紅蛋白還原酶）

NADPH中文為還原型輔酶Ⅱ還原型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽GSSGGSH輔酶II谷胱甘肽的氧化還原過程氧化型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽解毒劑：亞甲藍(lán)MetHb-Fe3+Hb-Fe2+還原型輔酶Ⅱ輔酶II高濃度亞甲藍(lán)因不能被完全還原，反而起氧化作用，使血紅蛋白氧化加重，故亞甲藍(lán)不宜一次性大劑量給藥。G-6-PD缺陷者易發(fā)生亞甲藍(lán)誘發(fā)的氧化溶血，為亞甲藍(lán)使用的禁忌證。3.組織缺氧氰化物和硫化氫能與線粒體內(nèi)膜呼吸鏈中的細(xì)胞色素氧化酶的三價(jià)鐵離子結(jié)合阻止其還原成二價(jià)鐵，使傳遞電子的氧化過程中斷，組織細(xì)胞不能利用血液中的氧而造成內(nèi)窒息42（二）溶血性貧血1.對(duì)紅細(xì)胞的直接作用某些溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使血漿或紅細(xì)胞卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字?，后者作用于紅細(xì)胞外膜，使紅細(xì)胞對(duì)機(jī)械性損傷和滲透性脆性增加，因而引起紅細(xì)胞的破壞。452.氧化溶血（1）藥物作用于遺傳性酶缺陷的紅細(xì)胞谷胱甘肽的氧化還原過程氧化型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷所致的溶血性貧血抗瘧藥伯氨喹、撲瘧喹啉、奎寧、阿的平(米帕林)抗菌藥磺胺類藥物、氯霉素及呋喃類解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、非那西丁、乙酰苯胺、安替比林、氯基比林其他藥物像維生素K、丙磺舒、肼苯噠嗪、奎尼丁、亞甲藍(lán)、甲苯等49谷胱甘肽代謝中所需酶缺陷引起的溶血1)谷胱甘肽還原酶缺陷病由常染色體遺傳,這類患者當(dāng)應(yīng)用伯氨喹、氯喹、氯霉素、阿司匹林、非那西丁、安替比林等藥物時(shí)可引起溶血。2)谷胱甘肽過氧化物酶缺陷病

由常染色體隱性遺傳,僅部分缺陷者對(duì)某些藥物敏感,當(dāng)敏感者大劑量應(yīng)用阿司匹林、長期使用呋喃妥因時(shí)可發(fā)生溶血。50（2）硫化血紅蛋白的形成

引起高鐵血紅蛋白血癥的化學(xué)物都有機(jī)會(huì)產(chǎn)生硫血紅蛋白血癥與高鐵血紅蛋白不同，硫血紅蛋白一旦形成，很是穩(wěn)定，直至紅細(xì)胞死亡亞甲藍(lán)與維生素ｃ治療常無效，關(guān)鍵是停服有關(guān)藥物和脫離化學(xué)物接觸。52海因茨體溶血性貧血海因茨體是紅細(xì)胞中一種含有變性Hb(硫血紅蛋白)的黑色、高折光性的顆粒，位于細(xì)胞膜上或膜內(nèi)附近，通過共價(jià)鍵(可能是二硫化物共價(jià)鍵)與紅細(xì)胞膜的內(nèi)表面相連接。結(jié)果使細(xì)胞形狀和滲透壓發(fā)生改變，導(dǎo)致提前被脾臟的吞噬細(xì)胞破壞或出現(xiàn)滲透性過高以及血管內(nèi)溶血現(xiàn)象。53海因茨體54

除了苯胺、硝基苯以及它們的同系物能在許多生物體內(nèi)產(chǎn)生海因茨體外，苯酚、1，2—丙二醇、維生素C、亞硫酸鹽、重鉻酸鹽、砷化三氫、銻化三氫、羥胺、萘、苯肼、氯酸鹽、甲基藍(lán)等非含氮化合物也能產(chǎn)生海因茨體。對(duì)于先天性缺乏G-6-PD的病人，上述化學(xué)物小劑量時(shí)就能產(chǎn)生海因茨體，蠶豆、伯氨喹啉、阿司匹林等藥物也可使這類病人產(chǎn)生海因茨體。55海因茨體的形成有種屬差異，貓、小鼠、狗和人的紅細(xì)胞對(duì)海因茨體的形成很敏感，而兔、猴、雞和豚鼠的紅細(xì)胞卻具有相對(duì)的抵抗性。563.免疫性溶血性貧血(1)半抗原機(jī)制所致的免疫性溶血性貧血:通過此機(jī)制引起溶血的藥物主要有青霉素、半合成青霉素、頭孢霉素族、四環(huán)素等。(2)免疫復(fù)合物機(jī)制所致的免疫性溶血性貧血此類藥物主要有奎尼丁、奎寧、氯丙嗪、利福平等。58(3)自身抗體免疫性溶血:有關(guān)藥物有“甲基多巴、左旋多巴、頭孢霉素等。(4)非免疫蛋白吸附所致的溶血:少數(shù)頭孢類抗生素由于非特異性的血漿蛋白吸附在紅細(xì)胞膜上,可致此類溶血。59(三)巨幼紅細(xì)胞性貧血和鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血是由于維生素B12或葉酸缺乏所引起的貧血。核的過程紅細(xì)胞無葉酸或?yàn)榫S生素B12缺乏→DNA合成減少→幼紅細(xì)胞分裂減慢，但胞漿RNA生長不受影響→紅細(xì)胞核幼稚，體積大→巨幼細(xì)胞性貧血（蛋氨酸）不正常DNA66巨幼紅細(xì)胞核、質(zhì)發(fā)育不平衡染色體斷裂細(xì)胞體積較正常大，壽命短核染色質(zhì)呈分散的顆粒狀濃縮細(xì)胞染色質(zhì)疏松胞質(zhì)比胞核成熟新合成的不正常DNA小片段不能連接成長的子鏈，易受損傷及破壞◆DNA合成減慢，停留在G1期的細(xì)胞增多◆幼巨67口服避孕藥也往往是葉酸缺乏的一個(gè)誘因，其作用可能是抑制葉酸聚谷氨酸酯的結(jié)合作用，導(dǎo)致腸道對(duì)葉酸吸收不良?？拱d癇藥苯妥英鈉或去氧苯巴比妥，可增加葉酸的破壞以及抑制腸道對(duì)葉酸的吸收，長期服用可引起葉酸缺乏癥。68接觸NO可通過抑制蛋氨酸合成引起巨幼紅細(xì)胞性貧血葉酸類似物(如抗代謝藥甲氨蝶呤、利尿藥氨苯蝶啶、抗瘧藥乙胺嘧啶)能與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使之失去活性，從而二氫葉酸不能還原成四氫葉酸。69血紅素中鐵卟啉環(huán)合成不足可導(dǎo)致鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血，骨髓中出現(xiàn)大量環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞，紅細(xì)胞無效生成，組織鐵儲(chǔ)量過多和外周血呈小細(xì)胞低色素性貧血。乙醇、氯霉素、異煙肼、比嗪酰胺等藥及鋅或鉛中毒與該癥的發(fā)生相關(guān)。7071三．對(duì)白細(xì)胞的毒性作用1.白細(xì)胞減少癥解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、安乃近、對(duì)乙酰氨基酚等抗炎藥吲哚美辛、布洛芬、保泰松等抗癲癇藥苯妥英鈉、三甲雙酮等;鎮(zhèn)靜藥氯丙嗪、地西泮等;抗甲狀腺藥甲巰咪唑、硫氧嘧啶等;抗結(jié)核藥利福平、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉抗糖尿病藥;利尿藥等。73粒細(xì)胞減少癥(1)直接導(dǎo)致粒細(xì)胞的核碎裂、溶解,從而造成造血干細(xì)胞的損傷。氮芥類藥物、巰嘌呤、阿糖胞苷、大劑量的氯霉素、氯丙嗪、丙米嗪、丙硫氧嘧啶、地巴唑、卡比馬唑、磺胺類藥物等均可引起。(2)與機(jī)體的免疫反應(yīng)有關(guān)。普魯卡因胺、柳氮磺胺吡啶、奎尼丁、左旋咪唑等。74四、對(duì)血小板及止血功能的影響(一)血小板減少癥和血小板功能障礙1.直接破壞血小板氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺等可使血小板的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如血小板內(nèi)顆粒減少和線粒體受損；甲基汞能使血小板的外形改變、誘發(fā)血小板凝集，并由于脂質(zhì)過氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。772.免疫性血小板減少青雹素類;奎尼丁誘導(dǎo)血小板膜糖蛋白上新麥角固醇暴露(作為抗原決定簇)引起抗體反應(yīng);阿昔單抗誘導(dǎo)血小板膜糖蛋白抗原決定簇暴露與天然抗體發(fā)生作用.肝素可與血小板因子4或其他蛋白形成免疫復(fù)合物，既引起血小板活化聚集，又使血小板減少，因而有導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn);器官衰竭。783.抑制巨核細(xì)胞導(dǎo)致血小板減少阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、白消安、環(huán)磷酰胺及順鉑等化療藥物都可抑制巨核細(xì)胞；長春新堿卻有保護(hù)血小板生成的傾向。79(二)出血性疾病1.抑制凝血因子合成β-內(nèi)酞胺類抗生素干擾凝血因子合成的主要機(jī)制包括:抑制腸道內(nèi)維生素K的產(chǎn)生菌，造成維生素K來源不足;某些頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含噻甲四唑基團(tuán)，該基團(tuán)與谷氨酸相似，在肝微粒體中與維生素K競(jìng)爭結(jié)合谷氨酸r-羧化酶，影響上述凝血因子前體的r-羧化而致活性凝血因子生成不足，凝血酶原時(shí)間延長。81華法林、雙香豆索等口服抗凝藥香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物（無活性）向氫醌型轉(zhuǎn)化（有活性），從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。考來烯胺為調(diào)脂藥可干擾維生素K的吸收，影響凝血因子的合成。82

2.滅活凝血因子肝素為靜脈抗凝劑，通過增強(qiáng)血中抗凝血酶Ⅲ的作用，滅活多種凝血因子，影響凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮強(qiáng)大的體內(nèi)、體外抗凝作用。833.促進(jìn)纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解藥將無活性纖溶酶原轉(zhuǎn)化為有活性的纖溶酶，通過纖溶酶降解纖維蛋白和纖維蛋白原，限制血栓增大和溶解血栓常用的纖維蛋白溶解藥中鏈激酶、尿激酶出血危險(xiǎn)性相對(duì)較高，阿尼普酶、t-PA等對(duì)血凝塊中的纖維蛋白有選擇性，出血的危險(xiǎn)性較小84第三節(jié)

藥物血液毒性的評(píng)價(jià)

一、動(dòng)物