單胺氧化酶抑制劑在抑郁癥中的應(yīng)用

單胺氧化酶抑制劑在抑郁癥中的應(yīng)用

抑郁是一種常見(jiàn)的精神疾病，主要表現(xiàn)為抑郁、厭食、睡眠障礙、自殺和其他癥狀。臨床上有慢性和復(fù)發(fā)發(fā)作。隨著生活節(jié)奏的加快以及社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的加劇,人們的精神壓力逐漸增大,抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病、高發(fā)病,約20%成年人在某一時(shí)期出現(xiàn)抑郁癥狀,25%~30%重癥抑郁患者有自殺傾向。目前,抑郁癥在世界十大疾病中排位第四,據(jù)WHO預(yù)測(cè),到2020年將成為僅次于心臟病的第二大疾病,抑郁癥正成為一個(gè)嚴(yán)重的全球問(wèn)題。1等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今不明,一般認(rèn)為與單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)有關(guān),中樞5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量過(guò)低及受體功能低下被認(rèn)為是引起抑郁癥的原因,單胺遞質(zhì)學(xué)說(shuō)成為抗抑郁藥研發(fā)的理論基礎(chǔ)。目前,臨床上使用的抗抑郁藥絕大多數(shù)是以5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等單胺受體為靶標(biāo)研制而成的。主要有以下幾類:三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、5-HT再吸收促進(jìn)劑、植物藥及其它。1.1依據(jù)突變性單按氧化酶含量的檢測(cè)三環(huán)類抗抑郁藥從20世紀(jì)50年代以來(lái)一直是臨床上應(yīng)用的主要品種,常用的品種有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明,適用于各種類型抑郁癥。作用機(jī)理:抑制神經(jīng)元對(duì)釋放于突觸間隙的去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取,又以抑制5-HT的再攝取為主,使突觸間隙單按氧化酶含量提高而產(chǎn)生抗抑郁作用,從而有效地治療抑郁癥。不良反應(yīng)主要來(lái)自抗膽堿作用,如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內(nèi)壓升高等,最嚴(yán)重的是心臟毒性,尤其是老年患者更易發(fā)生,如體位性低血壓、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、心肌梗塞等。因此,對(duì)于老年及伴有心臟病和其它軀體疼痛的抑郁癥患者,三環(huán)類抗抑郁藥使用受到限制。1.2選擇性單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑是20世紀(jì)50年代最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥,當(dāng)時(shí)被廣泛應(yīng)用且有一定療效。主要分為肼類及非肼類兩種,有異唑肼、苯乙肼和異卡波肼等,由于這些藥物與許多藥物及特定食物(尤其是含酪胺豐富的食物)發(fā)生相互作用,引起高血壓危象、急性黃色肝萎縮等嚴(yán)重不良反應(yīng)而被淘汰。選擇性單胺氧化酶抑制劑(RIMA)有嗎氯貝胺,克服了不可逆性MAOI的缺點(diǎn),副作用低,不需要低酪胺飲食,無(wú)明顯的抗膽堿能作用,抗焦慮及抗抑郁作用都較好,但大劑量時(shí)有惡心、口干、頭痛、失眠、體位性低血壓等副作用。作用機(jī)理:這是一種可逆性的、選擇性的單胺氧化酶抑制劑,通過(guò)可逆性地抑制大腦單胺氧化酶,使單胺降解減少,使突解間隙單胺含量升高,提高腦內(nèi)去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)及5-羥色胺(5-HT)的水平,從而改善病人的情緒,提高對(duì)事物的興趣,減輕焦慮、緊張等不良精神狀態(tài),達(dá)到抗抑郁的效果。1.35-羥色胺和去腎上腺素再汲取抑制劑和去腎上腺素再汲取抑郁制5-羥色胺再攝取抑制劑分為3類,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)及選擇性5-羥色胺及去腎上腺素再攝取抑郁制(NaSSAs)。5-羥色胺再攝取抑制劑的出現(xiàn)彌補(bǔ)了TCAs類抗抑郁藥服用劑量大、副作用大等不利因素,從而迅速占據(jù)了抗抑郁藥市場(chǎng)70%的份額。1.3.1抗郁郁藥藥物5-羥色胺再攝取抑制劑是目前抗抑郁新藥中開發(fā)最多的一類。常用的SSRIs有5種:氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭,被喻為抗抑郁藥的“五朵金花”。因?qū)?-HT選擇性高,對(duì)其它遞質(zhì)作用小,依從性好,在世界各國(guó)均被作為抗抑郁藥的首選。作用機(jī)理:選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取,增加突觸間隙處的5-HT濃度,從而達(dá)到抗抑郁的目的。1.3.2采用文拉法辛怡諾思及度洛西汀5-羥色胺和去腎上腺素再攝取抑制劑臨床主要應(yīng)用的品種有:文拉法辛(怡諾思)及度洛西汀。作用機(jī)理:此類藥品通過(guò)顯著抑制5-羥色胺和去腎上腺素的再攝取而發(fā)生抗抑郁作用,而對(duì)單胺酶無(wú)抑制作用。1.3.3抗抑郁藥及na本類藥物的代表品種為米氮平,米氮平是全球抗抑郁藥的八大品種之一。作用機(jī)理:此類藥品通過(guò)間接特異性激活5-HT受體,提高腦細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)水平,阻滯中樞NA能神經(jīng)元及末梢突觸前膜、自身受體及5-HT能神經(jīng)末梢突觸前膜、異體受體,從而促進(jìn)NA及5-HT釋放,發(fā)揮抗抑郁作用,故該藥為NA和特異性5-HT抗抑郁藥。不良反應(yīng)主要有瞌睡、過(guò)度鎮(zhèn)靜、口干、食欲和體重增加。1.4抑郁癥狀的類型本類藥物主要有馬普替林(Maprotiline)、瑞波西汀(Reboxetine)、米安舍林(Mianserine),適用于內(nèi)源性抑郁癥、心因性抑郁癥及更年期抑郁癥等。作用機(jī)理:阻斷中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)NA的再攝取,使NA系統(tǒng)功能得以平衡,但不影響5-HT的再攝取。1.55i的治療方法噻奈普汀(Tianepine,達(dá)體朗),在結(jié)構(gòu)上屬于TCA。安全性與耐受性優(yōu)于TCA,與SSRI總體治療沒(méi)有顯著差異,很少引起肝臟首關(guān)效應(yīng),生物利用度高,排泄快,適用于老年人用藥。服用方法為每日3次,每次12.5mg。作用機(jī)理:主要作用于5-HT系統(tǒng),促進(jìn)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取,增加囊泡內(nèi)5一HT的儲(chǔ)存,在大腦皮層,還可增加海馬錐體細(xì)胞的活性,增加皮層和海馬神經(jīng)元再攝取5-HT。1.6抗抑郁藥的活性成分植物類抗抑郁藥的代表藥是路優(yōu)泰(Neurostan)。路優(yōu)泰是天然藥物圣約翰草(St.Johnswort,貫葉連翹)的提取物,其主要活性成分為金絲桃素。作用機(jī)理:路優(yōu)泰作用機(jī)理復(fù)雜,動(dòng)物研究顯示,該藥對(duì)大鼠腦細(xì)胞的5-HT、NE、DA的再攝取有明顯的抑制作用,并且對(duì)以上3個(gè)系統(tǒng)的再攝取抑制作用具有相似的效價(jià),這在已知的抗抑郁藥中很少發(fā)現(xiàn)。由于該藥為天然藥物,即使大量使用也較安全,在歐洲及美國(guó),該藥作為非處方藥(OTC),在德國(guó)已應(yīng)用多年,證實(shí)有良好的抗抑郁作用。1.7-ht含量1.7.1黛力新(Deanxit,黛安神):黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的混合劑,用于治療輕、中度抑郁癥,尤其對(duì)心因性抑郁、更年期抑郁、軀體疾病伴發(fā)抑郁、藥癮伴發(fā)的抑郁療效好。作用機(jī)理:氟哌噻噸作用于突觸前膜DA自身調(diào)節(jié)受體,促進(jìn)DA的合成和釋放,使突觸間隙DA含量增加;美利曲辛抑制突觸前膜對(duì)NE和5-HT的再攝取,使突觸間隙NE和5-HT含量增加。因此黛力新同時(shí)提高DA、NE和5-HT含量,起到抗焦慮、抑郁作用。1.7.2腺苷蛋氨酸(S-aemesyl-methionine,SAMe)是一種內(nèi)源性甲基供體,可增加腦內(nèi)兒茶酚胺(DA、NE)、吲哚胺(5-HT、褪黑激素)及組胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成。適用于老年抑郁癥及不能耐受其他抗抑郁藥的不良反應(yīng)者。不良反應(yīng)輕微,有頭痛、口干等。2抗抑郁藥研究2.1開發(fā)中的藥物作用機(jī)制2.1.1過(guò)分子拼接合本類藥物是在單胺遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上研發(fā)的新一代抗抑郁藥,藥物研發(fā)主要是通過(guò)分子拼合原理,在單一分子中引入2種藥效團(tuán)在體內(nèi)共同發(fā)揮抗抑郁作用。初步的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示此類雙重作用機(jī)制抗抑郁藥在起效時(shí)間方面比SSIRS有明顯的優(yōu)勢(shì),療效也有很大提高,有望成為替代SSIRS類藥物的新一代抗抑郁藥。2.1.2非單胺受體抑郁癥的病理學(xué)研究表明一些非單胺靶標(biāo)在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用,近年發(fā)現(xiàn)一些非單胺受體例如代謝型谷氨酸(mGluR)受體、氨基丁酸(GABA)受體、速激肽(P物質(zhì)或稱NK1)受體、促腎上腺皮質(zhì)激素(CRF)受體、精氨酸加壓素(AVP)受