狼瘡性腎炎的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展課件

聲明

本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。MMF在中國的適應(yīng)癥為：本品適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)。本品應(yīng)該與環(huán)孢素A或他克莫司和皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用。利妥昔單抗在中國的適應(yīng)癥為：本品適用于復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。聲明1內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎活檢指征及意義內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎2LN患者和腎臟生存時間A.T.Borchersetal.AutoimmunityReviews12(2012)174–194研究地區(qū)納入時間分型患者存活腎臟存活成人兒童西班牙香港香港香港丹麥中國鄭州印度沙特阿拉伯意大利中國南京臺灣塞爾維亞/蒙特內(nèi)格羅埃及印度LN患者和腎臟生存時間A.T.Borchersetal32012年多部LN治療指南發(fā)布或更新KDIGO——改善全球腎臟病預(yù)后組織；ACR：美國風(fēng)濕病學(xué)會；EULAR/ERA-EDTA：歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟、歐洲腎臟學(xué)會-歐洲透析和移植學(xué)會2012年多部LN治療指南發(fā)布或更新KDIGO——改善全球腎4狼瘡性腎炎的治療目標(biāo)誘導(dǎo)緩解維持緩解避免損傷提高生活質(zhì)量狼瘡性腎炎的治療目標(biāo)誘導(dǎo)維持避免提高生活質(zhì)量5內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎活檢指征及意義內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎62012KDIGO指南：

III、IV型的初始治療方案方案A.NIH（改良美國國立衛(wèi)生研究院方案）B.Euro-lupus（歐洲狼瘡方案）C.

口服CYCD.MMFCYCIv.CYC0.5g～1g/m2,qm療程6個月Iv.CYC500mg,q2w療程3個月口服CYC1～1.5mg/kg/d（最大量150mg/d），療程2～4月—MMF———3g/d療程6個月RCT證實(shí)：增殖性LN可受益是是是是RCT證實(shí)：重度增殖性LN可受益是無研究數(shù)據(jù)無研究數(shù)據(jù)無研究數(shù)據(jù)對中國人群是否有效有效尚無數(shù)據(jù)有效有效KidneyInternationalSupplements(2012)2,143-1532012KDIGO指南：

III、IV型的初始治療方案方案7DjabaroutiS,etal.轉(zhuǎn)換的原因——92例患者108次轉(zhuǎn)換免疫誘導(dǎo)治療:激素(如:強(qiáng)的松0.AmJKidneyDis.3年68（63-73）前瞻性單中心觀察性研究轉(zhuǎn)換的原因——92例患者108次轉(zhuǎn)換2013;61(1):74-87.LornaK,etal.完全緩解定義(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)<50mg/mmolRovinB,etal.2012KDIGO指南：

III、IV型的初始治療方案誘導(dǎo)期：MMFvs.RovinB,etal.利妥昔單抗在中國的適應(yīng)癥為：本品適用于復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。TDM：給藥前濃度或AUC0～12h？同樣需要考慮，不良反應(yīng)與藥物暴露是否有關(guān)狼瘡性腎炎的新治療方法RCT證實(shí)：重度增殖性LN可受益RCT證實(shí)：增殖性LN可受益LornaK,etal.AmJKidneyDis.2013;61(1):74-87.增殖性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)和維持治療一項(xiàng)隨機(jī)對照研究的Meta分析人群:活檢證實(shí)的狼瘡性腎炎(classesⅢ,Ⅳ,Ⅴ+Ⅲ,Ⅴ+Ⅳ)入選標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)對照研究（RCT）干預(yù):免疫抑制劑用于狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)和維持治療誘導(dǎo)治療:45個研究(2559受試者)維持治療:6研究(514受試者)終點(diǎn):死亡率，緩解率和復(fù)發(fā)率.DjabaroutiS,etal.LornaK,e8MMFvs其他ISMMF+Tacvs其他ISCYCvs其他ISCYC劑量對比CYC給藥途徑(口服vs靜脈注射)CYC治療時間RTXvs其他IS激素vs其他IS激素劑量對比激素給藥途徑PEX±ISvs其他IS納入LN治療的研究MMFvs其他ISCYCvs其他ISCYCvsAza誘導(dǎo)期維持期LornaK,etal.AmJKidneyDis.2013;61(1):74-87.納入LN治療的研究誘導(dǎo)期維持期LornaK,etal.9誘導(dǎo)期：MMFvs.CTX——有效性LornaK,etal.AmJKidneyDis.2013;61(1):74-87.完全緩解率腎病復(fù)發(fā)死亡率終末期腎病完全緩解、腎病復(fù)發(fā)發(fā)生率相似死亡率、ESKD發(fā)生率相似MMF較優(yōu)CYC較優(yōu)MMF較優(yōu)CYC較優(yōu)誘導(dǎo)期：MMFvs.CTX——有效性LornaK,e10LornaK,etal.AmJKidneyDis.2013;61(1):74-87.更少發(fā)生卵巢衰竭、脫發(fā)更少白細(xì)胞減少，但更多腹瀉卵巢衰竭脫發(fā)白細(xì)胞減少腹瀉MMF較優(yōu)CYC較優(yōu)MMF較優(yōu)CYC較優(yōu)誘導(dǎo)期：MMFvs.CTX——安全性LornaK,etal.AmJKidneyDi11LornaK,etal.AmJKidneyDis.2013;61(1):74-87.死亡率、ESKD發(fā)生率相似，MMF復(fù)發(fā)率較低大部分安全性特征相似，MMF更少白細(xì)胞減少維持期：MMFvs.CTX——有效性與安全性LornaK,etal.AmJKidneyDi12LN的維持治療:MMFvsAZA

系統(tǒng)性回顧及薈萃分析納入分析的5項(xiàng)研究，共433例患者JoseR.Maneiroetal.Rheumatology.2014;53:834-838.LN的維持治療:MMFvsAZA

系統(tǒng)性回顧及薈萃分析納13JoseR.Maneiroetal.Rheumatology.2014;53:834-838.LN的維持治療:MMFvsAZA

系統(tǒng)性回顧及薈萃分析MMF在復(fù)發(fā)、腎衰竭、肌酐升高方面優(yōu)于AZA,但無顯著差異。維持緩解、死亡方面相似。MMF組因不良事件停藥的發(fā)生率顯著降低。MMF組白細(xì)胞減少較為罕見，胃腸道表現(xiàn)較常見。復(fù)發(fā)緩解腎衰竭血肌酐倍升死亡因AE中斷治療JoseR.Maneiroetal.Rheumat14觀察性研究：LN治療維持期

MMF與AZA相互轉(zhuǎn)換2001～2012年在加拿大多倫多大學(xué)Lupusclinic就診的SLE患者從SLE患者中選取由至少使用MMF6個月轉(zhuǎn)換為AZA，或至少使用AZA6個月轉(zhuǎn)換為MMF的92例患者主要目的：觀察藥物轉(zhuǎn)換的原因次要目的：觀察藥物轉(zhuǎn)換后6個月后的療效AlMaimouniH,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).

2014May12.觀察性研究：LN治療維持期

MMF與AZA相互轉(zhuǎn)換2001～15轉(zhuǎn)換的原因——92例患者108次轉(zhuǎn)換AlMaimouniH,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).

2014May12.AZAtoMMF轉(zhuǎn)換的原因——92例患者108次轉(zhuǎn)換AlMaimouni16不同原因進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換

患者臨床結(jié)局不同對比轉(zhuǎn)換前6個月和轉(zhuǎn)換后6

個月轉(zhuǎn)換的原因治療失?。╪＝79）其他原因（n＝29）1st

藥物2nd

藥物P1st

藥物2nd

藥物PAMS*11.19±6.059.06±5.65<0.00016.74±4.625.93±4.580.33AMS-lab9.3±5.967.75±5.530.00065.78±3.85.25±4.540.48激素劑量（mg）24.9±14.618.3±11.70.000216±12.511.4±5.90.01SLEDAI評分中的臨床指標(biāo)（包括CNS、血管炎、皮膚、肌肉、發(fā)熱等）不論何種原因轉(zhuǎn)換藥物，轉(zhuǎn)換前后有好轉(zhuǎn)趨勢（P＝0.08），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。*AMS：校正后平均SLEDAI評分AlMaimouniH,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).

2014May12.不同原因進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換

患者臨床結(jié)局不同對比轉(zhuǎn)換前6個月和轉(zhuǎn)換17狼瘡性腎炎治療

——針對亞洲人群的實(shí)踐指南D.Y.H.YapandT.M.Chan.

InternationalJournalofRheumaticDiseases2014輕/中度(如:Ⅱ型LN)單用激素,或聯(lián)用MMF/AZA抗瘧疾治療(如:HCQ),除非有禁忌癥LN嚴(yán)重程度重度(如:Ⅲ∕Ⅳ±Ⅴ型LN或Ⅴ型伴有明顯蛋白尿)免疫誘導(dǎo)治療:激素(如:強(qiáng)的松0.8mg/kg/d)聯(lián)合MMF或CYC(靜脈或口服)腎活檢提示新月體形成>10%或腎功能惡化,推薦甲強(qiáng)龍脈沖治療(0.5~1.0g/d,連續(xù)3天)2周后激素逐漸減量(除非患者病情沒有得到改善),3月后<20mg/d,6月后<7.5mg/d依從性不明確的患者建議給予CYC靜脈注射誘導(dǎo)期MMF劑量推薦1.5-2g/d,治療時間至少24個月CNIs(尤其是他克莫司)可考慮使用:

??誘導(dǎo)治療:與激素聯(lián)合,用于對MMF或CYC不耐受的患者

??維持治療:尤其是腎活檢提示膜性腎病以及誘導(dǎo)治療后持續(xù)

蛋白尿的患者尿蛋白>2g/d的單純Ⅴ型LN建議免疫抑制治療狼瘡性腎炎治療

——針對亞洲人群的實(shí)踐指南D.Y.H.18基線146（126-191）NephrolDialTransplant.利妥昔單抗在中國的適應(yīng)癥為：本品適用于復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。該研究指出漿細(xì)胞與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并支持硼替佐米可在難治性SLE開展臨床試驗(yàn)。EsdaileJM.給藥前MPA血藥濃度3mg/L對控制病情有益2014May8?誘導(dǎo)期：激素+MMF/CYCTDM：給藥前濃度或AUC0～12h？狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀17例緩解，8例治療失敗25%完全緩解和71%部分緩解的患者腎活檢CIs5EsdaileJM,etal.死亡率、ESKD發(fā)生率相似，MMF復(fù)發(fā)率較低LUNAR-RITUXIMAB研究設(shè)計(jì)2010;12(6):R217RovinandParikh.AnnalsRheumDis71:A15-A162012.治療SLE腎臟結(jié)果的改善情況RovinandParikh.RTX前瞻性觀察性研究：

RTXvs.內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎活檢指征及意義基線146（126-191）內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治19狼瘡性腎炎的生物治療進(jìn)展

RovinandParikh.AmJKidneyDis.2014;63(4):677-6900自身免疫形成急性腎損傷慢性腎損傷無抗B細(xì)胞抗T細(xì)胞抗IFNa抗炎治療抗補(bǔ)體治療抗細(xì)胞因子治療抗纖維化治療LN病程進(jìn)展階段目標(biāo)治療狼瘡性腎炎的生物治療進(jìn)展RovinandParikh.20狼瘡性腎炎的生物治療進(jìn)展

RovinandParikh.AmJKidneyDis.2014;63(4):677-690正在進(jìn)行的生物制劑臨床研究狼瘡性腎炎的生物治療進(jìn)展RovinandParikh.21狼瘡性腎炎的新治療方法T細(xì)胞和B細(xì)胞治療靶點(diǎn)狼瘡性腎炎的新治療方法T細(xì)胞和B細(xì)胞治療靶點(diǎn)22蛋白酶抑制劑Bortezomib（硼替佐米）治療難治性的SLE患者有效

長期存活的記憶漿細(xì)胞分泌自身抗體導(dǎo)致傳統(tǒng)的免疫抑制治療和B細(xì)胞靶向治療失敗。治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的藥物硼替佐米能顯著的降低短期和長期存活的漿細(xì)胞，并能改善小鼠狼瘡模型的腎炎，Hiepe等研究了硼替佐米治療難治性SLE.HiepeF,etal.AnnalsRheumDis71:A15-A162012.MMF和/或利妥昔單抗難治性SLE對CYC不耐受3個中心，13例患者硼替佐米1.3mg/m2iv+地塞米松20mgivd1、4、8、（11）4個循環(huán)每個循環(huán)間隔10-14天SLEDAI、24h尿蛋白、肌酐清除率、漿細(xì)胞、C3、C4、IgG、IgA、IgM、Anti-dsDNA、anti-ENA、疫苗滴度蛋白酶抑制劑Bortezomib（硼替佐米）23SLEDAI顯著改善Anti-dsDNA90%，anti-ENA、疫苗滴度50%，Ig30%，循環(huán)漿細(xì)胞，補(bǔ)體7例活動性LN患者在治療6周后尿蛋白，1例4月后降至正常沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，但是5例多因素中有3例患者在停藥后出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病，1例血小板減少硼替佐米可以有效地降低活動性SLE的漿細(xì)胞。該研究指出漿細(xì)胞與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并支持硼替佐米可在難治性SLE開展臨床試驗(yàn)。HiepeF,etal.AnnalsRheumDis71:A15-A162012.蛋白酶抑制劑Bortezomib（硼替佐米）治療難治性的SLE患者有效SLEDAI顯著改善硼替佐米可以有效地降24LUNAR-RITUXIMAB研究設(shè)計(jì)利妥昔單抗治療活動增殖性LN：有效性和安全性研究RovinB

,etal.ArthritisandRheum2012.=研究藥物加入=糖皮質(zhì)激素：甲強(qiáng)龍1000mg

iv

d1，2，3，4靜脈滴入激素后口服強(qiáng)的松起始治療0.75mg/kg/d，逐漸減量為10mg/d直到112天治療期Ⅲ、Ⅳ期LNN=144LUNAR-RITUXIMAB研究設(shè)計(jì)RovinB,e25LUNAR研究主要終點(diǎn)：52周腎臟緩解率腎臟緩解率（%）15.346腎臟緩解率（%）周RovinB

,etal.ArthritisandRheum2012.LUNAR研究主要終點(diǎn)：腎臟緩解率（%）15.346腎臟緩26結(jié)論

盡管利妥昔單抗組患者治療反應(yīng)率更高，且抗ds-DNA抗體和C3/C4水平改善更顯著，治療1年后的臨床結(jié)果并未改善。

利妥昔單抗與MMF和激素聯(lián)合治療并未帶來新的或意外的安全性信號。結(jié)論盡管利妥昔單抗組患者治療反應(yīng)率更27RTX前瞻性觀察性研究：

RTXvs.MMFvs.CYC誘導(dǎo)期治療LNMoroniG,etal.Rheumatology(Oxford).

2014Feb6.*激素：靜脈注射甲強(qiáng)龍（體重<50kg：0.5g,體重>50kg:1g）3天，序貫口服潑尼松0.5～0.75g/kg/d第1個月，隨后逐漸減量54例LN患者（III、IV、III/IV＋V）RTX組（n＝17）：激素*＋RTX1givD3,D18MMF組（n＝17）：激素*＋MMF2-2.5g/dCYC組（n＝20）：激素*＋CYC0.5givQ2W*6次誘導(dǎo)期：3個月時間AZA1-2mg/kg/dMMF1-2g/dCsA1-2mg/kg/d維持期：9個月第3個月的臨床反應(yīng)率(Scr對比基線有所改善，尿蛋白、鏡下血尿改善≥50％)第12個月完全緩解率（CR，定義：Scr<1.2mg/dl;尿蛋白<0.5g/d；<5RBC/HP）第12個月部分緩解率(PR，定義：Scr<1.2mg/dl;尿蛋白0.5-2g/d)RTX前瞻性觀察性研究：

RTXvs.MMFvs.C28InternationalJournalofRheumaticDiseases20142014Feb6.MoroniG,etal.次要目的：觀察藥物轉(zhuǎn)換后6個月后的療效2012KDIGO指南：

III、IV型的初始治療方案正在進(jìn)行的生物制劑臨床研究Borchersetal.2013;61(1):74-87.RTX前瞻性觀察性研究：

RTXvs.AnnalsRheumDis71:A15-A162012.2014;63(4):677-69008），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。*ESRD:終末期腎臟病RTXvs.MMFvs其他ISLornaK,etal.NIH（改良美國國立衛(wèi)生研究院方案）ArthritisRheum.Anti-dsDNA90%，anti-ENA、疫苗滴度50%，Ig30%，循環(huán)漿細(xì)胞，補(bǔ)體觀察性研究：LN治療維持期

MMF與AZA相互轉(zhuǎn)換AmJKidneyDis.MoroniG,etal.Euro-lupus（歐洲狼瘡方案）AlMaimouniH,etal.尿蛋白>2g/d的單純Ⅴ型LN建議免疫抑制治療處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。2mg/dl;尿蛋白0.LornaK,etal.2012年多部LN治療指南發(fā)布或更新每個循環(huán)間隔10-14天1994

Nov;21(11):2046-51.*ESRD:終末期腎臟病2013;61(1):74-87.2014May12.2013;61(1):74-87.RTX組（n＝17）：*AMS：校正后平均SLEDAI評分CYCvs其他IS死亡率、ESKD發(fā)生率相似，MMF復(fù)發(fā)率較低Rheumatology(Oxford).Laquinimod+標(biāo)準(zhǔn)方案CNIs(尤其是他克莫司)可考慮使用:患者基本特征MMF（n＝17）RTX（n＝17）CYC（n＝20）P（RTXvs.MMF）P(RTXvs.CYC)SLE病程（年）6.96(5.82)12.82(6.3)5.26(6.8)0.0080.001LN病程（年）3.1(3.73)7.1(4.54)1.62(4.7)0.0080.000復(fù)發(fā)次數(shù)0.82(1.19)2.5(1.5)0.2(0.41)0.010.000MoroniG,etal.Rheumatology(Oxford).

2014Feb6.TRX組患者病程最長，復(fù)發(fā)次數(shù)多InternationalJournalofRheum29結(jié)果患者比例（％）P>0.05P=NAP=NACR:完全緩解率PR：部分緩解率*基線：RTXvs.MMFP=0.01RTXvs.CYCP=0.001**1m時：RTXvs.CYCP=0.008潑尼松（mg/day）MoroniG,etal.Rheumatology(Oxford).

2014Feb6.治療反應(yīng)率、完全緩解率與部分解率激素使用量結(jié)果患者比例（％）P>0.05P=NAP=NACR:30討論RTX誘導(dǎo)緩解方案糖皮質(zhì)激素量較少與LUNAR研究不同缺少隨機(jī)，樣本量少，并且缺少組織病理學(xué)緩解的證據(jù)討論RTX誘導(dǎo)緩解方案糖皮質(zhì)激素量較少31完全緩解定義(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)<50mg/mmol部分緩解定義(PR):PCR>50mg/mmol但是非腎綜型蛋白尿且>50%的下降CondonMB,etal.AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6.50例III、IV或V型LN患者利妥昔單抗1000mgD1+D15甲潑尼松龍500mgD1+D15續(xù)貫維持：MMF起始量0.5gbid，加量至MPA12h谷濃度為1.2～2.4mg/L未給予口服糖皮質(zhì)激素前瞻性單中心觀察性研究(RITUXITLP研究—無激素方案)

完全緩解定義(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)<50mg/32治療時間（周）

患者隨訪數(shù)患者隨訪數(shù)治療時間（周）

達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率完全緩解部分緩解Ⅳ型Ⅴ型Ⅲ型CondonMB,etal.AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6.前瞻性單中心觀察性研究(RITUXITLP研究—無激素方案)

治療時間（周）患者隨訪數(shù)患者隨訪數(shù)治療時間（33前瞻性單中心觀察性研究(RITUXITLP)：

第一年生化指標(biāo)變化血清白蛋白血清肌酐UPCR6個月時50%UPCR<100mg/mmol血清肌酐中位數(shù)：如果基線<110:基線80（73-87）1年73（66-87）3年68（63-73）

如果基線>110：基線146（126-191）1年125（76-164）3年133（105-171）僅6位有全面升高>153位部分緩解后復(fù)發(fā)）u0周13周26周39周52周CondonMB,etal.AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6.前瞻性單中心觀察性研究(RITUXITLP)：

第一年生化指34結(jié)果36例（72%）獲完全緩解，中位緩解時間36周（11～58周）9例（18%）獲部分緩解，中位緩解時間32周（19～58周）隨訪過程中，11例復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間65.1周（20～112周）不良事件發(fā)生率低，其中感染發(fā)生率為10%

如果該療法的療效被進(jìn)一步證實(shí)，這將是LN治療上的一大革新。結(jié)果36例（72%）獲完全緩解，中位緩解時間36周（35貝利木單抗被FDA批準(zhǔn)治療SLENavarra,etal.Lancet.2011;377(9767):721-31Furie,etal.ArthritisRheum.2011;63(12):3918-30*p=0.089+p=0.0172項(xiàng)（BLISS-52和-76研究組）多中心隨機(jī)對照3期臨床實(shí)驗(yàn)評估貝利木單抗治療活動性SLE患者的療效性和安全性*不良反應(yīng)3組間沒差異貝利木單抗被FDA批準(zhǔn)治療SLENavarra,etal36MADOOLEY.Lupus.2013,22:63–72第一次腎臟緩解的中位時間(天)腎臟緩解的患者比例(%)安慰劑1Belimumab聯(lián)合MMF治療SLE腎臟結(jié)果的改善情況BLISS研究匯集的事后分析，共納入1647例SLE患者，現(xiàn)僅分析267例LN患者M(jìn)ADOOLEY.Lupus.2013,22:63–37Laquinimod+標(biāo)準(zhǔn)方案治療動性LN患者的隨機(jī)對照臨床研究Jayne

D,etal.AnnRhrumDis,72:164,2013.篩查，N=82安慰劑組N=15Laquimimod

0.5mgN=16Laquimimod

1.0mgN=15隨機(jī)分組，N=46IIA期多中心隨機(jī)雙盲對照研究，Laquinimod+標(biāo)準(zhǔn)方案治療活動性LN患者，評價其安全性，耐受性和臨床療效（包括eGFR和蛋白尿的變化）Laquinimod+標(biāo)準(zhǔn)方案JayneD,etal.38Laquinimod+標(biāo)準(zhǔn)方案治療動性LN患者的隨機(jī)對照臨床研究不良反應(yīng)三組沒有差異(4類嚴(yán)重不良反應(yīng)：6例感染，3例與SLE相關(guān)，3例血栓栓塞，1例死亡（LAQ1mg）)LAQ可能與標(biāo)準(zhǔn)治療方案（MMF+激素）有相加效應(yīng)Jayne

D,etal.AnnRhrumDis,72:164,2013.安慰劑組LAQ0.5mgLAQ1mgeGFR，%12.11824.3尿蛋白，%-8.3-61.4-23腎臟緩解率，%33.362.54024周研究結(jié)果Laquinimod+標(biāo)準(zhǔn)方案不良反應(yīng)三組沒有差異(4類嚴(yán)重39Laquinimod+MMF/激素

治療活動性狼瘡腎炎中的藥代動力學(xué)D.Jayne,etal.ASN2013.Abstract[SA-PO1094]24周隨機(jī)雙盲多中心對照研究篩查，N=82安慰劑組N=15Laquimimod

0.5mgN=16Laquimimod

1.0mgN=15隨機(jī)分組，N=46LAQ和MMF的血漿濃度結(jié)論：LAQ的藥代動力學(xué)不受腎功能不全和聯(lián)合MMF治療的影響，MMF與LAQ的藥代動力學(xué)互不影響，表明LAQ可以安全地聯(lián)合MMF和糖皮質(zhì)激素治療活動性LN患者而無需劑量調(diào)整。Laquinimod+MMF/激素

治療活動性狼瘡腎炎中的藥40LN患者是否需要血藥濃度監(jiān)測（TDM）MMF做為狼瘡性腎炎的治療方法之一，緩解率仍不理想緩解率不足是否與藥物暴露不足有關(guān)同樣需要考慮，不良反應(yīng)與藥物暴露是否有關(guān)vanGelderTet.AlNephrolDialTransplant.

2014May8LN患者是否需要血藥濃度監(jiān)測（TDM）MMF做為狼瘡性腎炎的41患者間藥代動力學(xué)個體差異大可能影響的因素腎功能白蛋白合并用藥藥理學(xué)因素vanGelderT.etal.NephrolDialTransplant.

2014May8患者間藥代動力學(xué)個體差異大可能影響的因素腎功能白蛋白合并藥理42藥物暴露與療效移植領(lǐng)域已證實(shí)藥物暴露與療效正相關(guān)在SLE也有同樣的報道證實(shí)藥物暴露與療效相關(guān)病情活動度低或病情緩解的患者暴露量高研究證實(shí)給藥前MPA血藥濃度3mg/L對控制病情有益AUC35mg.h/L以上提示SLE活動風(fēng)險降低DjabaroutiS,etal.ArthritisResTher.

2010;12(6):R217vanGelderT.etal.NephrolDialTransplant.

2014May8觀察性研究，25例SLE患者，無腎臟表現(xiàn)17例緩解，8例治療失敗對比治療成功與失敗兩組間MPA血藥濃度藥物暴露與療效移植領(lǐng)域已證實(shí)藥物暴露與療效正相關(guān)Djabar43結(jié)論：LAQ的藥代動力學(xué)不受腎功能不全和聯(lián)合MMF治療的影響，MMF與LAQ的藥代動力學(xué)互不影響，表明LAQ可以安全地聯(lián)合MMF和糖皮質(zhì)激素治療活動性LN患者而無需劑量調(diào)整。如果該療法的療效被進(jìn)一步證實(shí)，這將是LN治療上的一大革新。JRheumatol.BLISS研究匯集的事后分析，共納入1647例SLE患者，現(xiàn)僅分析267例LN患者AmJKidneyDis.ACR：美國風(fēng)濕病學(xué)會；完全緩解定義(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)<50mg/mmol2014May12.2014May82014;63(4):677-6901周（20～112周）狼瘡性腎炎治療

——針對亞洲人群的實(shí)踐指南45個研究(2559受試者)患者間藥代動力學(xué)個體差異大處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。觀察性研究，25例SLE患者，無腎臟表現(xiàn)Jayne,etal.腎臟緩解的患者比例(%)更少發(fā)生卵巢衰竭、脫發(fā)治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的藥物硼替佐米能顯著的降低短期和長期存活的漿細(xì)胞，并能改善小鼠狼瘡模型的腎炎，Hiepe等研究了硼替佐米治療難治性SLE.MoroniG,etal.5givQ2W*6次TDM：給藥前濃度或AUC0～12h？

給藥前濃度單次采樣變異大，與療效/毒性相關(guān)性不明確AUC0～12hMPA-TDM的標(biāo)準(zhǔn)多次采樣，依從性差vanGelderT.etal.NephrolDialTransplant.

2014May871例LN患者的AUC與給藥前濃度的相關(guān)性（r＝0.83，P<0.001）結(jié)論：LAQ的藥代動力學(xué)不受腎功能不全和聯(lián)合MMF治療的影響44內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎活檢指征及意義內(nèi)容概述狼瘡性腎炎常規(guī)治療現(xiàn)狀狼瘡性腎炎生物治療進(jìn)展腎45腎活檢延遲對腎臟預(yù)后的影響患者數(shù)發(fā)病至腎活檢的時間（月）腎臟預(yù)后HR95%CIP值EsdaileJM.

etal.199487>24腎功能不全4.91.7～14.5<0.001死亡6.72.1～21.2<0.001JacobsenS.etal.199994>12ESRD*51.3～19－FaurschouM,etal.200691>6ESRD9.31.8～470.0061.EsdaileJM,etal.JRheumatol.

1994

Nov;21(11):2046-51.2.JacobsenS.etal.ScandJRheumatol.1999;28(5):288-99.

3.

FaurschouM,etal.JRheumatol.

2006Aug;33(8):1563-9.*ESRD:終末期腎臟病所有的研究顯示，不良腎臟預(yù)后歸因于延遲治療腎活檢延遲對腎臟預(yù)后的影響患者數(shù)發(fā)病至腎活檢的時間（月）腎臟46重復(fù)腎活檢的價值

ASAlvarado,etal.Lupus(2014)23,840–847一項(xiàng)阿根庭的研究，25例阿根廷LN患者進(jìn)行2次以上的腎活檢，活檢時間分別是：明確診斷并擬定治療計(jì)劃；開始治療6個月后評估療效；總治療時間>42個月并至少臨床表現(xiàn)非活動狀態(tài)24個月。血清肌酐和補(bǔ)體C4的改善可以反映AI（活動指數(shù)）的改善，但并不能精確地替代重復(fù)活檢。重復(fù)腎活檢的價值A(chǔ)SAlvarado,etal.L47重復(fù)腎活檢的價值

ASAlvarado,etal.Lupus(2014)23,840–847第3次腎活檢：56%完全緩解的患者腎活檢AI>0，31%AI≥225%完全緩解和71%部分緩解的患者腎活檢CIs5第3次腎活檢的AI及CICR:完全緩解PR:部分環(huán)節(jié)AI:活動指數(shù)CI:慢性指數(shù)重復(fù)腎活檢的價值A(chǔ)SAlvarado,etal.L48總結(jié)LN是SLE的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)之一，仍然是未來的重大挑戰(zhàn)。LN的治療目標(biāo)為：誘導(dǎo)緩解，維持緩解，避免損傷，改善生活質(zhì)量。Ⅲ∕Ⅳ±Ⅴ型LN或Ⅴ型伴有明顯蛋白尿LN的常用方案之一：?誘導(dǎo)期：激素+MMF/CYC?維持期：激素+MMF/AZA生物靶向制劑是目前研究的熱點(diǎn)，生物制劑的治療可減少激素用量更多生物制劑的療效和安全性仍待進(jìn)一步的研究總結(jié)LN是SLE的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)之一，仍然是未來的重大挑49Thank

youThankyou2012KDIGO指南：

III、IV型的初始治療方案方案A.NIH（改良美國國立衛(wèi)生研究院方案）B.Euro-lupus（歐洲狼瘡方案）C.

口服CYCD.MMFCYCIv.CYC0.5g～1g/m2,qm療程6個月Iv.CYC500mg,q2w療程3個月口服CYC1～1.5mg/kg/d（最大量150mg/d），療程2～4月—MMF———3g/d療程6個月RCT證實(shí)：增殖性LN可受益是是是是RCT證實(shí)：重度增殖性LN可受益是無研究數(shù)據(jù)無研究數(shù)據(jù)無研究數(shù)據(jù)對中國人群是否有效有效尚無數(shù)據(jù)有效有效KidneyInternationalSupplements(2012)2,143-1532012KDIGO指南：

III、IV型的初始治療方案方案51MM