【靶向藥物在腫瘤治療綜述4600字（論文）】

一、前言自始至終，惡性腫瘤都一直是嚴(yán)重影響人們生體健康與生活質(zhì)量的最嚴(yán)重疾病之一。全身化療和放療等治療方法能否在一定長的時間內(nèi)或一定治療程度上緩解癌癥患者的疼痛，但是個別的“破壞性”治療存在手術(shù)后對人體的一定損害、導(dǎo)致特異性低、易產(chǎn)生耐藥性、對正常腫瘤器官毒性強等缺陷，這嚴(yán)重降低了癌癥患者的生活質(zhì)量，因此。醫(yī)學(xué)研究者還有很長的路要走，抗腫瘤靶向藥物成為癌癥治療的新方向。二、抗腫瘤靶向藥物的分類及臨床應(yīng)用（一）分子靶向藥物分子靶向藥物也就是一類以腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點的抗腫瘤藥物。到1999年以后的五年時間內(nèi)，又陸續(xù)批準(zhǔn)了37種分子靶向藥物。幾乎所有的腫瘤細(xì)胞信號通路都發(fā)現(xiàn)有成分突變，細(xì)胞表面抗原主要包括腫瘤細(xì)胞表面抗原，單克隆抗體針對這些分子水平的變化。（二）血管靶向藥物在過去的十年里，一些阻止腫瘤血管生成的藥物已經(jīng)被用于治療腫瘤，不管是分子靶向藥物還是主要針對酪氨酸激酶的藥物種類都在不斷增多。血管生成素2（Ang2）的靶點是一種新的抗腫瘤策略-血管生成，Ang2是腫瘤血管重建和成熟的主要調(diào)節(jié)因子。當(dāng)然，Ang2是一種很有吸引力的治療方法目標(biāo)。同時臨床研究表明，抗VEGFR-2的單克隆抗體ramucirumab可顯著延長進展期胃癌一線治療失敗后的總生存期（OS），表明VEGFR-2通路是進展期胃癌的重要治療靶點。（三）細(xì)胞靶向藥物用于亞細(xì)胞克隆、腫瘤細(xì)胞周期、腫瘤細(xì)胞代謝和亞細(xì)胞器官的醫(yī)藥產(chǎn)品統(tǒng)稱為細(xì)胞靶向藥物。意味著細(xì)胞不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性物質(zhì)，前者的目的是靶向、闡明、控制和調(diào)節(jié)作為治療策略，后者的目的是消滅腫瘤細(xì)胞。具有不同細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳特性的細(xì)胞是精確治療腫瘤的靶細(xì)胞。這些細(xì)胞類型主要包括腫瘤起始細(xì)胞（TIC）、腫瘤干細(xì)胞（CSC）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），Nvp-hsp-990是一種熱回聲蛋白90（Hp90）抑制劑，通過攻擊細(xì)胞周期抑制劑來破壞TIC；945；29481鈣通道亞基是肝臟物質(zhì)的標(biāo)志物，其抑制劑多種抗腫瘤治療產(chǎn)生了耐藥性，針對CSCs的抗腫瘤治療具有廣闊的前景。（四）免疫靶向藥物免疫控制療法通過靶向T細(xì)胞調(diào)節(jié)途徑提高腫瘤免疫。T細(xì)胞已成為一種新的抗癌武器，這是我們在腫瘤微環(huán)境中獲得人體免疫應(yīng)答的新思路。用抗體阻斷細(xì)胞表面蛋白可以重新啟動抗腫瘤免疫，而免疫抑制性控制抑制劑重新激活抗腫瘤免疫并促進腫瘤治療。（五）單克隆抗體靶向藥物單克隆抗體靶向藥物是聯(lián)合化相結(jié)合對直腸癌患者的免疫功能進行一定的影響的治療方法，如下：65例結(jié)直腸癌患者分成兩組化療組(35例)和單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療組(30例)，健康體檢者(30例)為對照組，流式細(xì)胞術(shù)檢測2組患者和對照組外周血淋巴細(xì)胞亞群的表達。結(jié)果化療組和靶向藥物聯(lián)合化療組患者的CD3、CD4值，化療組CD4/8的比值均低于對照組(P<0.05);兩組的CD8、NK細(xì)胞、CD19值與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組的淋巴細(xì)胞亞群值比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由此對比可見靶向藥物聯(lián)合化療組患者治療有效率63%，化療組患者治療有效率23%。可以得到結(jié)論單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療在增強治療效率療效的同時并未加重抑制結(jié)直腸癌患者的細(xì)胞免疫功能。（六）線粒體靶向藥物線粒體是一個負(fù)責(zé)細(xì)胞代謝的關(guān)鍵細(xì)胞器。對其進行研究幫助醫(yī)學(xué)界找到控制腫瘤細(xì)胞凋亡的路徑，所以可以研究專門針對腫瘤細(xì)胞線粒體的靶向藥物，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，達成治療腫瘤疾病的目的，從而達到對腫瘤的治療作用，提高了治療效率降低治療風(fēng)險。三、抗腫瘤靶向藥物的作用機制（一）作用于激酶激酶1、作用于酪氨酸激酶新血管的形成就是腫瘤生長的大好時機。50%以上的腫瘤基因及其產(chǎn)物具有甲狀腺素活性，其功能異常導(dǎo)致腫瘤疾病的出現(xiàn)。此外，酶的異常表達與腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管形成及抗化學(xué)藥物有關(guān)。研究可以預(yù)防或修飾選擇性蛋白抑制劑，導(dǎo)致疾病信號傳遞異常，被認(rèn)為是一種很有前途的藥物開發(fā)途徑。因此，VEGF受體（VEGFR）是近年來研究最多、最早的抗癌靶點之一。其中，樂伐替尼具有I型和II型結(jié)合特性，中國也針對這一目標(biāo)申報了一批醫(yī)藥產(chǎn)品，并在2013年納入了自主研發(fā)的概念。因此，尋找高選擇性、低毒的VEGFR抑制劑已成為一種研究趨勢。Meth（c-met）是唯一已知的肝細(xì)胞生長因子（HGF）接收器，2015年，一項研究表明聯(lián)合應(yīng)用VEGFR2抑制劑cadozinib可克服ros1獲得性突變引起的克霉素耐藥性，幾種c-甲基抑制劑，如voritinib，已被批準(zhǔn)用于臨床試驗。2、作用于絲氨酸/蘇氨酸激酶MEK是MAPK途徑的另一種測量方法，是一種罕見的雙特異性激酶，MEK抑制劑比RAF抑制劑具有更高的選擇性，因為它們不是競爭性ATP抑制劑，因此具有很高的特異性。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了B-Raf-darafenib抑制劑和MEK-triminib抑制劑的聯(lián)合策略，以克服B-Raf抑制劑在6個月后的耐藥性。在腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞周期素依賴激酶（CDKs）活性增加，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控、遺傳不穩(wěn)定和染色體不穩(wěn)定。因此，CDKs被認(rèn)為是治療腫瘤和其他增殖性疾病的良好靶點紊亂。2015年，Palbocyclelib被用于治療乳腺癌，它可以通過使用ATP結(jié)合來抑制CDK。3、作用于脂質(zhì)激酶PI3K能催化質(zhì)膜附近3′-磷脂酰肌醇的生成。3''-磷脂酰肌醇與PK1和AktPH域結(jié)合并轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上，從而控制轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞周期和凋亡等生物學(xué)效應(yīng)。因此，合理地聯(lián)合應(yīng)用PI3K抑制劑是臨床用藥的必要條件。（二）作用于免疫檢查點作為一種重要的抗免疫抑制劑，程序性死亡受體（PD-1）是目前研究的熱點之一。活T細(xì)胞的表面受體細(xì)胞主要是從活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞中提取出來的。微腫瘤環(huán)境可導(dǎo)致T細(xì)胞濾過和過度使用PD-1分子誘導(dǎo)。兩組腫瘤細(xì)胞過度暴露導(dǎo)致腫瘤微粒體中PD-1信號持續(xù)激活，導(dǎo)致T細(xì)胞降解或反應(yīng)停止。目前，許多冷凍PD-1和PD-L1產(chǎn)品已經(jīng)開發(fā)或獲準(zhǔn)銷售。組蛋白乙?；缚纱呋M蛋白氨基端特定賴氨酸殘基上乙?；南?。染色質(zhì)被強烈分解并抑制基因轉(zhuǎn)錄。根據(jù)實驗結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞全基因組組蛋白乙酰化水平整體下降，提示HDAC可能是腫瘤治療的主要靶點。目前市場上有五種HDAC抑制劑，其中十多種正在進行臨床試驗。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PAPR)具有維持染色體結(jié)構(gòu)完整、促進DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、維持基因組穩(wěn)定等重要功能。例如，PARP-1對單鏈DNA進行手術(shù)[15]。PARP抑制劑可以有效干擾細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)工作，并且能夠很好地誘發(fā)單一物質(zhì)的抗腫瘤活性。2014年末，奧拉帕尼獲批上市，這給患卵巢癌的女性帶來了“福音”。但由于PARP抑制劑也會干擾普通細(xì)胞的DNA修復(fù)工作，所以其副作用依舊需要觀察一段時間。腫瘤干細(xì)胞具備很強的再生能力，干細(xì)胞有的特性它都具備，比如說再生能力和分化能力，這是腫瘤失敗的主要原因。（三）作用于其他靶點組蛋白脫乙?；?HDACs)可以催化組蛋白氨基端輕殘基中乙酰基的去除,導(dǎo)致染色質(zhì)濃密卷曲,抑制基因操縱。增加表明腫瘤細(xì)胞全基因組乙?；娇傮w上降低,說明HDAC可能是重要的癌癥,目前市場上已投放5種HDACs抑制劑,PARP抑制劑可通過合成殺傷作用抑制單鏈DNA損傷的修復(fù),發(fā)揮單一的抗腫瘤藥物活性。Olaparib是一種具有代表性的物質(zhì),于2014年12月被批準(zhǔn)上市,這給晚期卵巢癌患者帶來了好消息。然而,PARP抑制劑也可能抑制正常細(xì)胞的DNA修復(fù)功能,但其長期的副作用應(yīng)觀察。此外,CSC具有獨特的微環(huán)境,對維持CSC和促進分化腫瘤細(xì)胞的逆向分化起著重要作用,阻斷這一過程是癌癥防治的一個重要方向。四、靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)靶向性抗腫瘤藥物雖然不具備細(xì)胞毒性作用，但由于分子靶向藥物的制造過程和靶點的非特異性分布，不能對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生充分的選擇性作用，而且由于個別人為因素，目前仍存在皮膚毒性、胃腸毒性、心血管毒性等常見副作用和一些嚴(yán)重的罕見副作用。分子靶向抗腫瘤藥物的常見副作用主要包括胃腸道毒性、皮膚毒性和心血管毒性三個方面。（一）消化道毒性反應(yīng)這類反應(yīng)的癥狀與傳統(tǒng)化療方式引起的癥狀相似，包括惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等癥狀，但發(fā)病率和嚴(yán)重程度均低于傳統(tǒng)化療，多數(shù)為1-2級，多數(shù)患者對該現(xiàn)象無不耐受性。（二）皮膚毒性反應(yīng)皮膚毒性是常見于表面皮生長因子的受體（EGFR）分子靶向抗腫瘤藥物，包括單克隆抗體，主要用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，最常見的癥狀是瘙癢，如皮疹（如西妥昔單抗）、足部綜合征（如卡培他濱）、脫發(fā)和色素沉著。（三）心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)心血管毒性主要表現(xiàn)為心肌梗死、高血壓、缺血性腦?。ㄈ缋野彼峒っ敢种苿〢cetinib），心律失常和心電圖Q-T抑制機制，在此類反應(yīng)中，靶向抗腫瘤藥物對腫瘤發(fā)生的影響大于靶向抗腫瘤藥物對腫瘤的作用。（四）肝毒性反應(yīng)肝臟是大多數(shù)靶向藥物代謝的地方，膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎是肝毒性的特異性表現(xiàn)。在使用溴乙?；鸵榴R替尼治療的前三個月，轉(zhuǎn)氨酶通常會升高，轉(zhuǎn)氨酶從3級升高到4級是1%至1.5%厄洛替尼、吉非替尼和肝中產(chǎn)生堿性煙。它在膽汁中被代謝和排泄，肝損傷在治療期間可能發(fā)生。五、前景與展望抗腫瘤治療的主要目標(biāo)無疑是抗腫瘤靶向藥物的開發(fā)。雖然單克隆抗體已成為治療癌癥的常用藥物，但仍有發(fā)展空間。通過直接攻擊腫瘤細(xì)胞、改變宿主免疫反應(yīng)、轉(zhuǎn)運細(xì)胞毒分子和重新啟動細(xì)胞免疫，可以找到更好的抗體。RNA-Oncomir抑制劑是一種很有前途的癌癥治療策略?；谧饔媚繕?biāo)的分類方法不僅目標(biāo)明確，而且作用機理明確，為臨床腫瘤學(xué)家選擇靶向藥物提供了有益的指導(dǎo)。對靶向性藥物作用機制的廣泛識別包括靶點、作用分子和調(diào)節(jié)分子，以及對其療效和毒性的評價，可能是未來腫瘤靶向藥物的發(fā)展目標(biāo)。通過DeMAND的方法可以解釋細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用的計算機網(wǎng)絡(luò)模型，可以檢測細(xì)胞接觸靶向藥物時基因操縱的變化，為靶向藥物實現(xiàn)腫瘤精確治療提供有力保障。但必須認(rèn)識到，靶向信號通路抑制劑只能在腫瘤嚴(yán)重活化的情況下提高治療效率，而且靶向藥物的不良反應(yīng)和耐藥性也不容忽視，因此需要合理的臨床設(shè)計加以證明。尤其是在臨床用藥過程中，要保證用藥的安全性，尤其需要藥師的參與和臨床用藥的安全性。靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)呈現(xiàn)“爆發(fā)式”的前進，推動了腫瘤的個性化治療，也使全球靶向藥物的市場規(guī)模變大，根據(jù)統(tǒng)計已經(jīng)成為近幾年的主流藥物，從抗腫瘤的藥物種類來看，靶向藥物已占據(jù)了半壁江山了。當(dāng)前不管是國外還是國內(nèi)靶向藥物都是一個研發(fā)的熱點。

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