消化3-藥物性肝損傷125課件

藥物性肝損傷藥物性肝損傷1內(nèi)容定義病因與發(fā)病機(jī)制臨床分型及特征診斷與鑒別診斷治療內(nèi)容定義2定義藥物誘導(dǎo)性肝損傷（drug-inducedliverinjury,DILI)簡(jiǎn)稱(chēng)“藥物性肝損傷”，是指使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的程度不同的肝臟損害。通常用發(fā)生在用藥后5~90天定義藥物誘導(dǎo)性肝損傷（drug-inducedliver3病因與流行病學(xué)發(fā)病率和流行趨勢(shì)發(fā)達(dá)國(guó)家，DILI發(fā)病率1/10萬(wàn)-20/10萬(wàn)或更低。我國(guó)缺乏相應(yīng)的確切數(shù)據(jù)，但有增高的趨勢(shì)國(guó)外報(bào)導(dǎo)藥物性肝損傷的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損傷藥物不良反應(yīng)病因與流行病學(xué)發(fā)病率和流行趨勢(shì)藥源性肝損傷藥物不良反應(yīng)4病因肝損傷構(gòu)成比（%）西藥55％中草藥45％肝損傷構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類(lèi)藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（含抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類(lèi)鎮(zhèn)靜、抗驚厥類(lèi)抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9病因肝損傷構(gòu)成比（%）西藥55％中草藥45％5病因與流行病學(xué)宿主因素（基因的多態(tài)性、年齡、性別、妊娠、各類(lèi)基礎(chǔ)肝病、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等）、藥物因素（化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程及聯(lián)合用藥等）和環(huán)境因素（飲酒等）均可影響宿主對(duì)DILI的易感性LiverTox和HepaTox網(wǎng)站：不同藥物可導(dǎo)致相同類(lèi)型的肝損傷，同一種藥物在不同人群中也可導(dǎo)致不同類(lèi)型的肝損傷病因與流行病學(xué)宿主因素（基因的多態(tài)性、年齡、性別、妊娠、各類(lèi)6消化3-藥物性肝損傷125課件7發(fā)病機(jī)制藥物代謝異常機(jī)制藥物介導(dǎo)免疫損傷機(jī)制遺傳因素在藥物性肝損傷中的作用其他因素年齡、性別、機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況發(fā)病機(jī)制藥物代謝異常機(jī)制8發(fā)病機(jī)制分子量≥300發(fā)病機(jī)制分子量≥3009發(fā)病機(jī)制藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性指攝入體內(nèi)的藥物或毒劑及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴(lài)性，通?？深A(yù)測(cè)：CCL4\N-二甲基亞硝胺特異質(zhì)性肝毒性1.藥物基因組學(xué)相關(guān)的遺傳多態(tài)性藥物代謝酶-細(xì)胞色素P450酶系跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HLA

發(fā)病機(jī)制藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性10臨床分型藥物性肝損傷急性肝損傷慢性肝損傷:≥6月⑴肝細(xì)胞型①肝炎型②脂肪肝型⑵肝內(nèi)淤膽型①單純淤膽型②淤膽伴炎癥型⑶混合型①肝炎型②脂肪肝型①單純淤膽型②淤膽伴炎癥型急性肝損傷臨床分型藥物性肝損傷急性肝損傷慢性肝損傷:≥6月⑴肝細(xì)胞型①11臨床表現(xiàn)前驅(qū)期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢等，黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)如關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜病變等少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門(mén)脈高壓彌漫性肝脂肪變性可導(dǎo)致肝衰竭長(zhǎng)期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤和避孕藥可引起紫斑病或肝良、惡性腫瘤臨床表現(xiàn)前驅(qū)期癥狀12慢性藥物性肝損傷⑴慢性肝炎型：類(lèi)似慢性活動(dòng)性肝炎INH、甲基多巴、丙硫氧嘧啶及時(shí)停藥可恢復(fù)⑵慢性肝內(nèi)淤膽型：長(zhǎng)期梗阻性黃疸氯丙嗪、磺胺類(lèi)慢性膽汁淤積⑶蓄積型：肝脾高度磷脂沉著冠脈擴(kuò)張劑DEADH慢性藥物性肝損傷13⑷腫瘤型：誘發(fā)肝細(xì)胞肝癌和肝腺瘤⑸其他①無(wú)癥狀性肝腫大②肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征烏拉坦、口服避孕藥：肝內(nèi)靜脈閉塞③紫癜性肝炎：不明原因的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出血甲基睪酮、羥甲雄酮④卟啉?。焊涡瓦策“捅韧最?lèi)、灰黃霉素⑤肉芽腫性肝?。罕Ｌ┧?、苯妥英鈉慢性藥物性肝損傷⑷腫瘤型：誘發(fā)肝細(xì)胞肝癌和肝腺瘤慢性藥物性肝損傷14藥物性肝損傷的診斷（1）⒈服藥史

近期內(nèi)所用藥物、劑量及時(shí)間；合并用藥及癥狀與用藥時(shí)間關(guān)系⒉臨床表現(xiàn)

⑴以肝細(xì)胞損害為主的表現(xiàn)：乏力、厭油、惡心、輕度黃疸和肝大嚴(yán)重者有出血傾向、腹水；但常無(wú)發(fā)熱ALT↑白蛋白↓凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)肝炎病毒標(biāo)記物陰性藥物性肝損傷的診斷（1）⒈服藥史15藥物性肝損傷的診斷（2）⑵以黃疸為主要表現(xiàn)乏力、黃疸、皮膚瘙癢、上腹痛、肝大膽紅素、膽固醇及AKP↑尿、糞膽原↓ALT僅輕度↑⑶混合型介于上述兩型之間，或兼有兩型的表現(xiàn)藥物性肝損傷的診斷（2）⑵以黃疸為主要表現(xiàn)16藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)①用藥后1~4周內(nèi)出現(xiàn)（睪酮類(lèi)除外）②有相應(yīng)臨床表現(xiàn)；少數(shù)有發(fā)熱、皮疹、瘙癢③末梢血嗜酸粒細(xì)胞＞6%④有肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)淤疸的病理改變⑤淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽(yáng)性⑥病毒性肝炎血清標(biāo)記物均為陰性⑦有藥物性肝損害史⑧再次應(yīng)用相同藥物可誘發(fā)（有危害，不可用）藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)①用藥后1~4周內(nèi)出現(xiàn)（睪酮類(lèi)除外）17藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前凡具備上述第①條再加上②~⑧條中任何兩條即可考慮藥物性肝損害。迄今為止，暫無(wú)可靠的診斷技術(shù)和方法，僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)（重視）和推理；必要時(shí)行肝穿刺活檢（也僅有提示作用）。藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前凡具備上述第①條再加上②~⑧條中18R值的意義

R值主要用于急性藥物性肝損傷的臨床分類(lèi)，醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)認(rèn)為：R≥5為肝細(xì)胞型，R≤2為肝內(nèi)膽汁瘀積型，2<R<5時(shí)為混合型。R＝ALT超過(guò)正常值的倍數(shù)/ALP超過(guò)正常值的倍數(shù)R值的意義R值主要用于急性藥物性肝損傷的臨床分類(lèi)19

藥物性肝損傷的評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系

A用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間4d-8周(再用藥時(shí)4d以?xún)?nèi))34d以?xún)?nèi)或8周以后1B從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間C停藥至檢查正常的時(shí)間0-7d3膽汁淤積＜6月或8-15d0肝細(xì)胞損害＜2月3＞16d-3肝細(xì)胞損害＞2月02．除外其它病因：病毒性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黃疽等完全除外3部分除外1可能有其它原因-1可疑其它原因-33．肝外癥狀：出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多＞6%四項(xiàng)以上陽(yáng)性3二或三項(xiàng)陽(yáng)性2一項(xiàng)陽(yáng)性1無(wú)陽(yáng)性癥狀04．有意或無(wú)意再用藥出現(xiàn)癥狀3無(wú)癥狀或未再給藥05．所用藥物肝損害報(bào)告情況既往有肝損傷報(bào)告3上市五年內(nèi)無(wú)報(bào)告0上市五年以上無(wú)報(bào)告-3最后診斷：總積分：＞17確定10-14可能性大10-13有可能6-9可能性?。?除外

藥物性肝損傷的評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)，Maria1997年藥物性肝損傷的評(píng)分診斷標(biāo)20消化3-藥物性肝損傷125課件21消化3-藥物性肝損傷125課件22消化3-藥物性肝損傷125課件23DILI的治療基本治療原則及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物；應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)DILI的臨床類(lèi)型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植DILI的治療基本治