多基因遺傳病-原發(fā)性高血壓課件

多基因遺傳病

—原發(fā)性高血壓遺傳機(jī)制研究進(jìn)展

多基因遺傳病

—原發(fā)性高血壓遺傳機(jī)制研究進(jìn)展1一、概述二、EH的定義三、EH的遺傳模式四、EH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展五、EH相關(guān)基因研究六、問(wèn)題與展望一、概述2

一、概述：原發(fā)性高血壓（essentialhypertension，EH）占高血壓病的90%—95%，是常見(jiàn)的心血管疾病，也是腦卒中、心肌梗死和晚期腎功能衰竭等致死性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。EH系多基因、多因素引起的高度異質(zhì)性疾病，具有遺傳遲滯性、易感基因外顯不完全及基因型和表型不相對(duì)應(yīng)等臨床特點(diǎn)。因此對(duì)EH這類(lèi)“復(fù)雜性狀”疾病的遺傳學(xué)研究較單基因遺傳病難得多。一、概述：3原發(fā)性高血壓(EH)作為一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)的常見(jiàn)、多發(fā)的多基因遺傳性疾病，它是一種遺傳與環(huán)境因素相互作用所致的多基因遺傳性疾病，其相關(guān)基因研究在近年來(lái)非常活躍。以往EH的相關(guān)基因研究一般采用候選基因策略，即任何基因如果其編碼的蛋白質(zhì)參與了血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，該基因就可作為EH的候選基因。多基因遺傳病-原發(fā)性高血壓課件4二、定義：原發(fā)性高血壓（essentialhypertension）是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)，伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征。高血壓是多種心、腦血管、腎臟疾病等的重要病因和危險(xiǎn)因素。心肌肥厚腦出血腎臟損傷二、定義：心肌肥厚腦出血腎臟損傷5三、EH的遺傳模式群體中個(gè)體血壓的變異是一種質(zhì)量性狀，還是一種連續(xù)分布的數(shù)量性狀？這個(gè)問(wèn)題曾在60年代引起了一場(chǎng)爭(zhēng)論，并由此提出了高血壓的兩種遺傳模式，即寡基因模式和多基因模式。前者指血壓的升高與一種或幾種主效基因的作用有關(guān)，而后者涉及許多微效基因的累積效應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，迄今不僅發(fā)現(xiàn)了符合寡基因模式的單基因遺傳性高血壓，而且對(duì)高血壓病有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，遺傳異質(zhì)性、外顯不全、表型模糊等特點(diǎn)使其更傾向于多基因遺傳模式。三、EH的遺傳模式6四、EH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

近年來(lái),隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展和分子生物學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用,其遺傳機(jī)制研究取得了重要進(jìn)展。(一)EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物(二)EH遺傳機(jī)制研究的策略和方法四、EH的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展7(一)EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用的產(chǎn)物1、EH具有遺傳性,因其具備以下特征：(1)家族聚集傾向:研究發(fā)現(xiàn),EH患者的一級(jí)親屬更易患高血壓;55歲前發(fā)病的EH患者中,有EH家族史者高出無(wú)家族史者3.8倍之多;(2)同卵雙生子發(fā)病一致性;(3)種族差異性:研究顯示,黑人更易患高血壓,具有高血壓的種族素質(zhì)。多基因遺傳病-原發(fā)性高血壓課件82、EH為多基因共同作用的產(chǎn)物,這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)同。多基因模式更符合血壓變異的數(shù)量性狀特征。這些基因既具有各自獨(dú)立的效應(yīng),呈顯性或隱性遺傳,又相互作用,并通過(guò)分子、細(xì)胞、組織、器官等不同水平的數(shù)種中間表現(xiàn)型(intermediatephenotype,IP)的介導(dǎo),最終導(dǎo)致血壓升高。

2、EH為多基因共同作用的產(chǎn)物,這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)9多基因遺傳病-原發(fā)性高血壓課件10閾值(threshold)低高易患性605040302010變異數(shù)平均值使）

閾值（threshold）：使個(gè)體發(fā)病的易患性限度稱(chēng)閾值。

患者正常人有人曾提出閾值的概念,即只有相關(guān)基因的共同作用達(dá)到一定程度方能引起血壓升高。據(jù)報(bào)道,約30%~60%的血壓變異可歸因于基因的作用。閾值(threshold)113、EH亦受環(huán)境因素的影響,如鈉、鉀、鈣等的攝入、精神應(yīng)激、體力活動(dòng)程度、口服避孕藥等。環(huán)境因素通過(guò)與基因的相互作用對(duì)血壓產(chǎn)生影響:(1)影響基因表達(dá):以鈉的攝入為例,有研究顯示,正常個(gè)體在高鈉攝入時(shí)腎素基因的表達(dá)相應(yīng)減弱,以使腎排鈉增加,從而防止血壓升高。而某些EH患者缺乏此保護(hù)機(jī)制;(2)作用于基因產(chǎn)物:如過(guò)量攝入甘草時(shí),甘草可直接抑制11βOHSD（11β羥固醇脫氫酶）的活性,產(chǎn)生類(lèi)似于AME(11βOHSD先天性缺陷)的臨床表現(xiàn)。3、EH亦受環(huán)境因素的影響,如鈉、鉀、鈣等的攝入、精12總之,EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互作用所致的多基因遺傳性疾病。正因?yàn)橛卸喾N因素參與,賦予其既具有遺傳異質(zhì)性,又具有臨床異質(zhì)性的特征。總之,EH是“基因--基因”與“基因--環(huán)境”相互13(二)EH遺傳機(jī)制研究的策略和方法如何“找到”EH的相關(guān)基因:多基因遺傳性疾病的相關(guān)基因研究已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)研究的前沿,功能克隆、候選基因策略、定位克隆和定位候選策略等是其主要的研究策略。EH的相關(guān)基因研究多采用候選基因策略。EH的遺傳分析方法:（1）連鎖分析（2）相關(guān)分析(二)EH遺傳機(jī)制研究的策略和方法14(1)連鎖分析:根據(jù)重組率來(lái)計(jì)算兩基因之間的染色體圖距稱(chēng)為連鎖分析。主要包括:①家系連鎖分析:又稱(chēng)Lods分析,可以提供標(biāo)記位點(diǎn)與疾病之間距離的信息。家系選擇是該方法的關(guān)鍵所在。②受累同胞對(duì)分析（ASP）:是目前較為流行的非參數(shù)分析法,為連鎖分析的一種特殊形式,屬于“等位基因共享”范疇。通過(guò)比較對(duì)子之間是否隨機(jī)地“共享”了某一點(diǎn)上相同的等位基因，推測(cè)出疾病的易感基因是否與該位點(diǎn)連鎖。其優(yōu)點(diǎn)在于不受遺傳方式的影響。(1)連鎖分析:15（2）相關(guān)分析

是基于群體中無(wú)血緣關(guān)系的病例組與表現(xiàn)型正常的對(duì)照組在某個(gè)遺傳標(biāo)記位點(diǎn)上會(huì)出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計(jì)的分析方法。其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢測(cè)主效基因效應(yīng)，還可以觀察微效基因效應(yīng)，后者正是連鎖分析的缺陷所在。嚴(yán)格選擇對(duì)照是該方法的關(guān)鍵所在。（2）相關(guān)分析16五、EH的相關(guān)基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因五、EH的相關(guān)基因研究17EH的相關(guān)基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素受體（AR基因）3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因4、Adducinα亞單位基因EH的相關(guān)基因研究1、血管緊張素原（AGT基因）2、腎上腺素18

1、血管緊張素原（AGT基因）人血管緊張素原基因定位于1q42-43。研究表明，過(guò)度表達(dá)該基因的轉(zhuǎn)基因小鼠血漿血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ水平升高，并誘發(fā)高血壓，而敲除該基因則出現(xiàn)低血壓。1992年，有學(xué)者最先報(bào)道該基因與EH相連鎖。此后他們對(duì)該基因的15處變異進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)位于第2外顯子的兩處突變(M235T和T174M)的檢出率在白人EH組高于對(duì)照組，其中M235T與血漿血管緊張素原水平相關(guān)，并與該基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游啟動(dòng)子的-6bp(G-6A)突變呈連鎖不平衡。迄今已有不同人群的多篇報(bào)道顯示該基因與EH相連鎖或相關(guān)，因此該基因被認(rèn)為最有可能成為EH的相關(guān)基因。但目前仍有不一致的研究報(bào)道。在中國(guó)漢族EH研究中亦為陰性結(jié)果。該基因在EH發(fā)病中起多大作用尚需進(jìn)一步證實(shí)。1、血管緊張素原（AGT基因）19

2、腎上腺素受體（AR基因）

目前已知至少5種亞型AR基因與EH發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行了研究，包括α1A-、α2A-、α2B-、β2-和β3-AR等，其中被認(rèn)為最有意義的是β2-AR基因。人β2腎上腺素受體基因定位于5q32-34。目前認(rèn)為β2-AR基因突變可能參與鹽敏感性高血壓的發(fā)病。2、腎上腺素受體（AR基因）203、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因人G蛋白β3亞單位基因定位于12p13。研究顯示，EH患者該基因的T825等位基因頻率明顯增高，且與EH的左心室肥厚程度有關(guān)。雖然有一些不一致的報(bào)道，但目前認(rèn)為GNB3基因突變可以解釋一部分EH的發(fā)病。3、G蛋白β3亞單位（GNB3）基因214、Adducinα亞單位基因

多項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)該基因Gly460Trp多態(tài)性與EH相關(guān)，且影響腎排鈉功能。但對(duì)不同人群研究結(jié)果并不一致。4、Adducinα亞單位基因22

六、問(wèn)題與展望盡管高血