藥理學(xué)教學(xué)課件：第36章 抗菌藥物概論

1第36章

抗菌藥物概論2

抗菌藥物病原菌抗菌作用耐藥性抗病能力防治作用&不良反應(yīng)體內(nèi)過程機體致病抗菌藥物3第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語41.抗菌藥物（包括抗生素和合成抗菌藥）

抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

抑制病原菌生長繁殖，無殺滅作用。

殺菌藥（bactericidaldrugs）

殺滅病原菌。

2.抗生素（antibiotics）：某些微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌等)在其生活過程中產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)。3.化學(xué)治療（chemotherapy，化療）54.抗菌譜（antibacterialspectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍。窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄。廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣。5.抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌藥物抑制和殺滅病原菌的能力6.抑菌藥：最低抑菌濃度（MIC）

體外抑制病原菌生長的最低藥物濃度7.殺菌藥：最低殺菌濃度（MBC）

體外殺滅或使菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度6

8.化療指數(shù)（chemotherapeuticindex）評價化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)。LD50/ED50或LD5/ED95(ED50或ED95指感染動物之ED50或ED95)化療指數(shù)(>3-5)，治療效果，毒性，臨床應(yīng)用價值。

79.抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：細(xì)菌與抗生素短暫接觸后，抗生素濃度低至MIC時或消失時，細(xì)菌的生長繁殖仍然受到抑制。10.首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）：抗菌藥物初次接觸細(xì)菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度或連續(xù)接觸后，這種作用并不明顯，需間隔數(shù)小時后，這種作用才會再度出現(xiàn)。

8第二節(jié)抗菌藥物作用機制9細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分:糖類、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)G+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-60%

耐胞外20-30個大氣壓的滲透壓

G-：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低

外膜構(gòu)成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白一、

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成A作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物

磷霉素、環(huán)絲氨酸B作用于細(xì)胞膜黏肽合成階段的藥物

萬古霉素、桿菌肽C作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物

β-內(nèi)酰胺類10Pepti-DoglycanLayers細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽11N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺12二、改變胞漿膜的通透性抗真菌的多烯類抗生素細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)抗G-菌多肽類抗生素吡咯類抗菌藥細(xì)胞膜內(nèi)磷脂抑制固醇類合成細(xì)胞膜通透性增加細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌死亡13四、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類：與30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類：與30S亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈形成和延長三、影響核酸和葉酸代謝抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶

利福霉素類：抑制RNA聚合酶

氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制葉酸合成

磺胺類：抑制二氫葉酸合成酶

對氨苯甲酸：抑制二氫蝶酸還原酶1415一、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及耐藥性的種類：固有耐藥：獲得耐藥：第三節(jié)細(xì)菌耐藥性16二、耐藥機制1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶β-內(nèi)酰胺類酶——水解酶氨基苷類抗生素鈍化酶——合成酶其他滅活抗菌藥物的酶2.抗菌藥作用靶位改變靶酶的改變

對β-內(nèi)酰胺類耐藥1）產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶2）靶酶——PBPs改變通過：靶酶與抗生素結(jié)合的親和力靶酶的生成產(chǎn)生新的靶酶17靶位結(jié)構(gòu)改變

鏈霉素：菌體核糖體30S亞基的靶位結(jié)構(gòu)改變

林可霉素、紅霉素：核糖體23S亞基RNA上腺嘌呤甲基化

3.藥物積聚減少改變細(xì)菌外膜通透性

細(xì)菌細(xì)胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌外膜：銅綠假單胞菌——天然耐藥通道蛋白丟失：β-內(nèi)酰胺類——獲得性耐藥

（2）G+菌：細(xì)胞壁堅厚

18影響主動流出系統(tǒng)特點：

（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產(chǎn)生多重耐藥性（MDR）（4）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋白組成（5）主要對β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥4.其他：細(xì)菌代謝途徑的改變金葡菌對磺胺類耐藥的原因：

&對氨基苯甲酸生成增多

&耐藥菌株直接利用外源性葉酸19三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式突變轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)化接合多重耐藥的產(chǎn)生與對策（1）多重耐藥的概念（2）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機制：表：（3）控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生的措施合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯(lián)合用藥有計劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥20耐藥菌耐藥機制甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶和新的PBPs2a甲氧西林耐藥凝固酶陰性的金黃色葡萄球菌MRCNS產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶和新的PBPs2a青霉素耐藥肺炎球菌PRSP對青霉素類：耐藥株的PBPs1a、PBPs2a、

PBPs2x

、

PBPs2b與PBPs的親和力降低對大環(huán)內(nèi)酯類：耐藥株的產(chǎn)生由主動流出泵系統(tǒng)所致萬古霉素耐藥腸球菌VRE對青霉素類：耐藥株的PBPs改變使藥物與PBPs的親和力降低對萬古霉素：7種耐藥基因表達(dá)耐藥因子對第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌ESBL產(chǎn)生超廣譜的β內(nèi)酰胺酶對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌細(xì)菌通透性的改變對喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌QREC主動流出泵系統(tǒng)、結(jié)合部位的改變、減少攝取、細(xì)菌通透性的改變21第四節(jié)抗菌藥物合理應(yīng)用原則22應(yīng)用原則病原菌的確認(rèn)診斷按適應(yīng)癥選藥抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用肝、腎功能不良者抗菌藥應(yīng)用老年人、兒童、孕婦抗菌藥應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合用藥結(jié)果：無關(guān)：聯(lián)合應(yīng)用≤較強的單一藥物作用

相加：聯(lián)合應(yīng)用=各藥作用之和增強：聯(lián)合應(yīng)用>各藥作用之和拮抗：聯(lián)合應(yīng)用——無效或療效減弱23藥物預(yù)防用藥的指征芐星青霉素普魯卡因青霉素紅霉素風(fēng)濕性心臟病的患兒常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人磺胺嘧啶流行性腦膜炎發(fā)病季節(jié)乙胺嘧啶磺胺多辛進(jìn)入瘧疾區(qū)的人青霉素阿莫西林頭孢唑林風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜、口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前青霉素阿莫西林（青霉素過敏者用克林霉素或甲硝唑）戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后下頁胃腸道、胸部手術(shù)后用藥1-3天24胃腸道、胸部手術(shù)后用藥1-3天由于手術(shù)前無法確定哪一類細(xì)菌可能引起感染，一般使用相對廣譜即同時能殺滅Ｇ-腸道桿菌和Ｇ+葡萄球菌和鏈球菌的抗生素，而不使用窄譜抗生素，但應(yīng)根據(jù)手術(shù)部位有所側(cè)重?？晒┻x擇的廣譜抗生素有：廣譜青霉素、頭孢菌素類和氨基糖苷類抗生素。用得最多的是頭孢菌素，其中，第一代頭孢菌素對葡萄球菌具有最強的殺菌活性，但對于Ｇ-腸道桿菌，其殺菌活性不如第二代頭孢菌素（頭孢呋辛等）和第三代頭孢菌素。因此，頭孢一代（頭孢唑啉，頭孢拉定）在預(yù)防頭、頸、四肢切