基于配體的藥物與設(shè)計(jì)

基于配體的藥物設(shè)計(jì)

基于受體的藥物設(shè)計(jì)：在已知生物大分子靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的情況下，直接考慮藥物與靶點(diǎn)的相互作用來(lái)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。基于配體的藥物設(shè)計(jì)：在生物靶點(diǎn)未知的情況下，通過(guò)研究與靶點(diǎn)具有特異性結(jié)合配體的結(jié)構(gòu)性信息，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法。量體裁衣量衣裁衣基于配體的藥物設(shè)計(jì)流程基于配體的藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系QSAR藥效團(tuán)二維定量構(gòu)效關(guān)系2D-QSAR三維定量構(gòu)效關(guān)系3D-QSARHansch方法CoMFA方法2.QSAR的發(fā)展史4.三維定量構(gòu)效關(guān)系3.二維定量構(gòu)效關(guān)系1.QSAR的定義CONTENTSQSAR的定義QSAR：從定量角度運(yùn)用數(shù)學(xué)模型來(lái)研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)因素與特定生物活性強(qiáng)度之間的關(guān)系。19世紀(jì)中葉，科學(xué)家開(kāi)始把QSAR作為現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的重要研究方法。1900年前后，Meyer和Overton分別觀(guān)察到一些簡(jiǎn)單有機(jī)分子的相對(duì)麻醉作用與其脂水分配系數(shù)呈平行關(guān)系。20世紀(jì)60年代，Hansch和藤田借鑒有機(jī)化學(xué)中有關(guān)取代基電性效應(yīng)對(duì)反應(yīng)活性的定量分析原則，并進(jìn)一步外推到構(gòu)效關(guān)系的研究中，才真正確立了定量構(gòu)效關(guān)系方程。QSAR的發(fā)展史2D-QSARHansch方法Free-Wilsom方法分子鏈接性指數(shù)法3.二維定量構(gòu)效關(guān)系經(jīng)典的QSAR模型——Hansch模型

C為化合物產(chǎn)生某種特定生物活性（如ED50，ID50或MIC等）的濃度，其中l(wèi)ogP是疏水參數(shù)，Es是立體參數(shù)，σ是電性參數(shù)。a,b,ρ，d是方程系數(shù)

Hansch模型的提出標(biāo)志著藥物定量構(gòu)效關(guān)系研究的開(kāi)始，也被認(rèn)為從盲目藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡到合理藥物設(shè)計(jì)的重要標(biāo)志。Hansch模型揭開(kāi)了經(jīng)典QSAR研究的篇章，成為QSAR發(fā)展歷史中的里程碑。

1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其靜電效應(yīng)、立體效應(yīng)和疏水效應(yīng)決定的，并且假設(shè)這三種效應(yīng)彼此可以獨(dú)立相加。據(jù)此提出Hansch模型：表示化合物上取代基對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響。指示變量指示變量：常用于線(xiàn)性自由性相關(guān)分析中描述某些不能用連續(xù)性變量說(shuō)明的某種特征。通常指示變量的值可為0或1，以表示該結(jié)構(gòu)特征的有無(wú)。該參數(shù)屬于一種經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)，在方程中可以表示某些特定結(jié)構(gòu)特征對(duì)活性的貢獻(xiàn)。舉例：具有光學(xué)異構(gòu)體的系列化合物，可應(yīng)用指示變量將右旋定為1，左旋定為0相關(guān)系數(shù)(R)標(biāo)準(zhǔn)偏差(s)F檢驗(yàn)值R,F越高，s越小，表明模型的擬合能力越強(qiáng)

有很多內(nèi)部檢驗(yàn)的方法可以用來(lái)估測(cè)一個(gè)模型的擬合能力、穩(wěn)定性和內(nèi)部預(yù)測(cè)能力，如擬和相關(guān)系數(shù)、交互檢驗(yàn)、Y

隨機(jī)和各種殘差表示方式（均方根誤差、標(biāo)準(zhǔn)偏差等）等。QSAR的統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)交互檢驗(yàn)：依次從N個(gè)樣本中抽出1個(gè)樣本，用剩下的N-1個(gè)樣本來(lái)建立構(gòu)效關(guān)系模型，然后用建立的模型預(yù)測(cè)抽取出來(lái)的1個(gè)樣本的活性，重復(fù)這個(gè)操作，直到所有樣本都被抽去和預(yù)測(cè)。然后，計(jì)算預(yù)測(cè)誤差的平方和PRESS和交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)rcv

。最常用交互檢驗(yàn)方法：留一法（leave-one-out）

QSAR預(yù)測(cè)能力評(píng)估的主要方法之一優(yōu)點(diǎn)：物理化學(xué)意義明確

Hansch方程中的各個(gè)變量都有明確的物理化學(xué)意義，可以用來(lái)解釋和推測(cè)藥物分子的作用機(jī)理，進(jìn)而指導(dǎo)新藥的設(shè)計(jì)，因此在藥物設(shè)計(jì)中取得了廣泛的應(yīng)用。例如當(dāng)系數(shù)a大于0時(shí)，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0，表示強(qiáng)的給電子基團(tuán)可以提高化合物的活性等。

在Hansch方法的指導(dǎo)下，人們成功地設(shè)計(jì)了諾氟沙星等喹諾酮類(lèi)抗菌藥。17一系列抗腎上腺素的活性化合物Hansch模型應(yīng)用舉例疏水性參數(shù)

Hammett常數(shù)立體參數(shù)Hansch模型應(yīng)用舉例預(yù)測(cè)結(jié)果分子性狀分析法（MSA）舉例幾何法（DG）比較分子力場(chǎng)分析法（CoMFA）比較分子相似因子分析法（CoMSIA）3D-QSAR4.三維定量構(gòu)效關(guān)系CoMFA的計(jì)算步驟1.確定化合物的活性構(gòu)象2.分子的疊加：首先必須必須保證所有分子在三維網(wǎng)格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最優(yōu)構(gòu)象作為模板，其余分子都和模板分子骨架上的相應(yīng)原子重疊。CoMFA的流程圖3.建立網(wǎng)格，計(jì)算場(chǎng)效應(yīng)：將重疊好的分子放在一個(gè)足夠大的三維網(wǎng)格中，該網(wǎng)格按一定步長(zhǎng)均勻劃分產(chǎn)生格點(diǎn)；每個(gè)格點(diǎn)上用一個(gè)探針原子（如Csp3+）在網(wǎng)格中以一定的步長(zhǎng)移動(dòng)（通常2nm），計(jì)算格點(diǎn)上探針與化合物相互作用能（一般是立體場(chǎng)、靜電場(chǎng)），以此確定化合物周?chē)鞣N力場(chǎng)的空間分布。4.偏最小二乘法分布：首先用交叉驗(yàn)證法檢驗(yàn)所得模型的預(yù)測(cè)能力，并確定最佳主成分?jǐn)?shù)，再以得出的最佳主成分對(duì)變量進(jìn)行回歸分析，擬合QSAR模型。5.用三維等勢(shì)線(xiàn)系數(shù)圖顯示QSAR方程，體現(xiàn)結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系。圖中各取代基性質(zhì)及方位變化對(duì)活性的影響用不同顏色表示。用戶(hù)可進(jìn)一步設(shè)計(jì)新的化合物，并預(yù)測(cè)其活性。國(guó)外應(yīng)用CADD成功的實(shí)例國(guó)內(nèi)藥物設(shè)計(jì)成功的實(shí)例比較分子相似因子分析法（CoMSIA）CoMSIA作為SYBBYL一個(gè)模板已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，預(yù)計(jì)今后的應(yīng)用將更為廣泛。氫鍵QSAR與藥效團(tuán)比較兩者均研究具有同類(lèi)活性的一系列化合物與靶點(diǎn)相互作用，并認(rèn)定其活性部位是一致的。共同點(diǎn)：不同點(diǎn)：3.藥效團(tuán)的應(yīng)用2.藥效團(tuán)的構(gòu)建1.藥效團(tuán)的定義CONTENTS藥效團(tuán)：指某一活性化合物中，對(duì)其活性有著重要影響的一部分結(jié)構(gòu)。藥效團(tuán)組成藥效元素：幾何約束：往往是通過(guò)實(shí)驗(yàn)找出的對(duì)活性有貢獻(xiàn)的共同原子或功能基。這些原子或功能基通過(guò)氫鍵、靜電或范德華力與受體的鍵合點(diǎn)發(fā)生作用。指藥效元素之間的距離、角度和二面角。1.定義5-HT6受體拮抗劑藥效團(tuán)模型示意圖阿片類(lèi)止痛藥的藥效基團(tuán)藥效元素2.氫鍵給體

1.氫鍵受體

=O、—O—、=NH、N藥效特征元素3.疏水中心：配體與受體上的疏水基