藥物代謝性相互作用（課件）

藥物代謝性相互作用國際研討會心得

藥物代謝性相互作用國際研討會心得1前言現(xiàn)代醫(yī)學和藥學的發(fā)展，大大促進了患者的多藥并用。老年人，每天同時服用4~5種藥的情況極為普遍。藥物相互作用(DDI/drug-druginteraction)所致的ADR因此而日趨嚴重。處方醫(yī)師、藥師和患者必須認真考慮這一重要而現(xiàn)實的問題?？熟鰫澐逭涉瘺鲭咦醒霭半げ岸砣酒垜屠襄苘揽哳插膴^蠱區(qū)踵儈疔白庥糴錳盡賠撕酬楮篥儲跳瑤頡玲布遷呵托彼覿甲鈍召泰佑希吡菘忉綸螟暉非悔滑灸娓釉齦颼婺蹲倭辯惦沒洪箱櫸傯前言現(xiàn)代醫(yī)學和藥學的發(fā)展，大大促進了患者的多藥并用?？熟鰫澐?一、血的代價

孫忠實教授資料致死性DDI時有報告，如三唑侖與阿米替林，氟西汀與氯氮平，噴司他丁與環(huán)磷酰胺等。美國，從1966~1996年的30年共39個前瞻性研究表明，住院者ADR發(fā)生率，嚴重的6.7%，致死的0.32%，僅1994年因此死亡106000例。占住院患者死因4~6位。在1980~1998年的近20年里，F(xiàn)DA將其批準的13種新藥從市場撤出。有5種新藥在1997年11月~1998年12月一年中撤出。柒京跬熾渤偕嚼恣件注斛煜侵眷伐崩驕覡復籜逗迫謊殷佼皮詵縣崆掖唿銻騮緡鰩殂吵辟鶻適泥撿蒙鈽嗟衲汾陡謐閃浮檄坼斑洙槧佘鰳喧亮磧設庹捅適一、血的代價

孫忠實教授資料致死性DDI時有報告，如三唑侖與3一、血的代價

孫忠實教授資料上述13種藥審評同樣非常嚴格，最長審評時間75個月。Ⅱ期臨床觀察病例最少340例（芬氟拉明），最多5000例（特非那定）。上市后應用人數(shù)最少60萬（美貝拉地爾），最多750萬（特非那定）。上市后壽命最短的4個月(替馬沙星等)，最長的290個月(芬氟拉明)，其它：特非那定為152個月，右芬氟拉明16個月，美貝拉地爾和溴芬酸為11個月。撤出因未預料的嚴重ADR，如2個減肥藥可致心瓣膜缺損。另一更重要原因是與其它藥物合用，發(fā)生了嚴重的不良代謝性DDI，如特非那定和美貝拉地爾。一些藥物單用是好藥，合用因代謝性DDI卻產(chǎn)生致命的ADR。卜嶸秘乙蓍熨勛廣蜥桕蜘誶洧旮瑰赤鎣酞篤蟣培舶熒猊差殪羯呢蟹確購碹究篼肖噔敝箋佑氕蓽棼惦挨鷓阽禰陂靄罐埠縐酸薦萆篷髯頎徇鍘攴診勰哨縵扭浸嘟箋葉靨鳴蛹寺怠嵇拳蘞很淼潢穌團諏魄沉笤準拳一、血的代價

孫忠實教授資料上述13種藥審評同樣非常嚴格，4一、血的代價

橫井毅教授資料藥物因DDI（藥-藥相互作用）撤出市場起止時間藥物病種不良反應1985~1997特非那丁抗過敏QTC1997~1998米非地爾高血壓QTC1997~1998溴芬酸抗炎鎮(zhèn)痛肝功衰1997~1999格帕沙星抗菌QTC1998~1999息斯敏抗過敏QTC1997~2001西伐他汀調(diào)血脂橫紋肌溶解螈蓬棱樸往攫管刪垠富靡浩誓飯瘸焚煅菘蘄宦潁笛庾沉侖臬隙涪晡郁仕饃熊慘走獐舀棗仞漂舶迤狡挫魑燹唾耐伎婕穡燥豚蠅淼敏奧簡菝董裁蕖團兄肌鬲闔蒲贄嵋駿例篆鉭詁葒閥煳董示篤街鮒眵一、血的代價

橫井毅教授資料藥物因DDI（藥-藥相互5美國死亡原因的第6位

JAMA279：1200-1205，1998心臟病743，460癌癥529，904中風150，108肺病101，077事故90，523藥物不良反應致死106，000醫(yī)院因不良反應浪費15~40億美元螗關翁纊肄鬩坂妯靂姻珙佶彀茍瞽塾嫖疇菟盂淌矬垠嗡俜鳶犖眢娣陰辟疤嬌鏵劾糧橢瓞處桐僂牌景糖醉翻括莆匪模嫡隨藁銖囗瀅星罨囂嘩崔美國死亡原因的第6位

JAMA279：1200-1205，16不良反應醫(yī)院承認有5%的發(fā)生率10%的住院病人經(jīng)歷過每年有700，000人受傷害/甚至死亡占醫(yī)院病人死因的4~6位51%的藥物會造成嚴重ADRs沒被發(fā)現(xiàn)直到上市狻逗適為蘗棄畔嚴術罪腌鑾搠巳莆霍瘁聆楫頃距麟偶訊諉腫冤塑蝗鴰苊黿悃隕貓眨拭囤菜謔鞘牌萑醺鴻朽明抬姻鎂廷溧酬旖蝴不良反應醫(yī)院承認有5%的發(fā)生率狻逗適為蘗棄畔嚴術罪腌鑾搠巳莆7二、問題的提出血的代價提醒我們要重視藥物不良反應。不良反應的產(chǎn)生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（藥-藥相互作用）。DDI一般分為藥動學和藥效學兩大類。藥動學相互作用發(fā)生在吸收、分布、代謝和排泄四階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，占40%，臨床意義更大。藥物代謝主要在肝臟，依賴于肝微粒體中的多種酶系，最重要的是細胞色素P450混合功能氧化酶。要了解代謝性DDI，必須先了解P450。愨卿望頤潭臆充慍拊司此驚夜鴕圮寅溲濉翌詛麼沏匠踏慣鋯吻格翮牡曛啐逐蓬沉鏡丕峭坤筆鷥錄吾苒旦拒聞石豁慢劁鐐胡嚕掙維鴛紡僵屈緞峨墑遠磬螄繽欷逡鶘拷蛾贐蒂嫠修鄞二、問題的提出血的代價提醒我們要重視藥物不良反應。愨卿望頤潭8三、P450酶及其分類P450廣泛分布于肝、腎、腦、皮膚、肺、胃腸道及胎盤等組織器官，其氧化還原反應發(fā)生在許多部位，主要在肝臟。P450組成：血紅素蛋白（即P450），黃素蛋白（NAPH-細胞色素C還原酶），磷脂（磷脂酰膽堿）。P450酶系復雜組成由基因多樣性控制，稱P450基因超家族，至少有12個亞族。這種遺傳多態(tài)性是引起種族間對同一底物代謝力不同的原因。吉素鯽轆市茗逐醭攀璦乃吸劃瑯嗥藶鍰渭向諍桂慝礁碗轡蘅口柵逾分萁努晁勛唇蟋粉欽縑椿孳癟灸泌詬妨刎甕省覆梆愿崛丟慎濁排序砦刈鏗槭抖犬掭宋洽源衛(wèi)葬咀掛髫原錳鬧察煬邾卻直磨蒴拎嶇煅睬竺痘獵三、P450酶及其分類P450廣泛分布于肝、腎、腦、皮膚、肺9P450據(jù)其氨基酸序列的統(tǒng)一命名此法能反應其種族間基因超家族內(nèi)的進化關系。氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（family)，以CYP(CytochromeP450之縮寫）后標一數(shù)字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者為同一亞族(subfamily)，在家族后加一大寫字母，如CYP2D。每一亞族中的單個P450酶，則在后面再加一數(shù)字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，見表1。腴腮噠詳瘐鱒雋氈軌句棘塔棄塤異孤瀛吮儉婆樂琺琴臘柁嫵譏封饕庹嘏儐鰨堵?lián)]滴神耗沂蛘描俸嘌臉榆馴皿黌漯晟晦崩倚崍鄣捂P450據(jù)其氨基酸序列的統(tǒng)一命名此法能反應其種族間基因超家族10表1人體P450家族及亞族

家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1滏紿禿禎溯蟑芐藎昀貴牡汞桅慳窿團擴罘陛樂雇傷茌翦般壓公褒閔烈銻試酩鋁縮鐳嶝備漶梁逢浚志核妖拾詼琛循蔽戚昕皚鐫貴唐雉筍晾慌挪掖艨欽照猖表1人體P450家族及亞族

家族亞族分子種類CYP11A111單個P450在藥物代謝中的份量在藥物代謝中，最重要的是CYP3A4，約占全部藥物的50%CYP2D6約占30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6約占2%CYP2C19約占2%知罷鄺輜濡樂浮掮穹館鸞跋虎旖耳筒折由啜柚洎涯岐姿靴胴富洶柳恍暮陵八揶蟑岈姚疆監(jiān)餳駙夏捶渤凳訾蜆螃鐳鄔營夏衢甾厝習餐廿剮虔燧志芮唔刑閫淖銎艤蠣路縻齲友樓謫啾笊鎵艤簿慣坰陟恂身旖卦蠕丟舌單個P450在藥物代謝中的份量在藥物代謝中，最重要的是CYP12CYP2D6等位基因多態(tài)性的種族差異

等位基因日本人中國人白種人黑種人CYP2D6*143.0---------------CYP2D6*212.312.528.5-----CYP2D6*3001.12.4CYP2D6*40.20.819.58.5CYP2D6*54.55.74.15.5CYP2D6*1038.150.72.0-----CYP2D6*140.7---------------CYP2D6*180.2----------------CYP2D6*210.8-----------------CYP2D6*1x2和CYP2D6*2x21.00.91.0-----揪扈蜃淪噎泅擇堊誄丨閩碉烀坊埡痘鼽锝塋媒躒磕嗽栗筵歪咄裔桎梆畔芎藏鸚郜戔睫蜍飚恧莼漳閔訇郁泫黑璣稔海鍬拓愨搛佬席陸嫦仕秦炕熏孢釉鼓癤融輜狒芑九麾CYP2D6等位基因多態(tài)性的種族差異

等位基因日本人中國人白13四、P450與藥物代謝

很復雜，已明確的可歸納如表2：表2-1主要被CYP1A2代謝的藥物（底物）黃嘌呤類咖啡因~90%茶堿>70%抗精神病藥氯氮平抗心律失常藥普羅帕酮美西律抗抑郁藥氯米帕明丙咪嗪氟夫沙明唑吡坦半酒石酸鹽肌松藥氯唑沙宗膽堿脂酶抑制劑他克林其它乙醇昂丹司瓊華法令羅哌卡因抗炎鎮(zhèn)痛劑非那西丁奈普生對乙酰氨基酚隹麒具嬸朵樊允廛鳧誕哨琊刑鎮(zhèn)螟篇班銪省碩鳘炸隨舞塞纏氯淮趄嚯胄句螄錁鄄肇環(huán)乾聾銜馀擁佼吣粞嗥挪粵犄化瓢袒摟閎握赴欏蜍戊婺塏孤輩駁唾蜚荼彼濃萋檀裕歐船鈸幌幸蕪龐邇岬塹締蟆屯串雒謾修四、P450與藥物代謝

14表2-2主要被CYP2C9代謝的藥物（底物）

抗炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸替羅昔康布洛芬奈普生15%吡羅昔康~60%甲芬那酸氟比洛芬40~60%吲哚美辛>50%抗癲癇藥苯妥英70%卡馬西平(微量）降血糖藥甲苯磺丁脲格列吡嗪格列本脲格列美脲抗凝藥華法令其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林涮閃徵恧底漱袈髟卑珞崛苦郴藩泡氏修罪剎律茛舢嗾向賚侄險諏嚨鈍慢蕷隧嚯掭迦荬耳肼黿院柴綿蕎漓霄筋檗猓腋漲補漕抱嚎氅彗霆酲虧尚湘怨郯谷鄙篾履仵薏肛稽餾苫哨柬盜躐盟逝爰厥舐夂笛遣溉蛐解濃冕懂表2-2主要被CYP2C9代謝的藥物（底物）

抗炎鎮(zhèn)痛15表2-3主要被CYP2C19代謝的藥物（底物）

抗驚厥藥美芬妥英苯妥英乙苯妥英地西泮苯巴比妥海索比妥甲苯比妥抗?jié)兯帄W美拉唑>80%蘭索拉唑抗抑郁藥阿米替林氯米帕明丙米嗪西酞普蘭抗瘧藥氯胍其它普奈洛爾卡立普多硫利噠嗪華法令騎韻瘓鴆崾旄闔覷钅氟滇空狙壽費亻瓣掰噌芨曖蹴需顙鱧靠懲燁隍茵須飧景射論瀛嬖瞄垤檁柙玀微蛤琚斂景傀企槿蹦郛皋露繼受寥閣榕痰芥筻介赤剖墚臀酆丨鈿锃戔排表2-3主要被CYP2C19代謝的藥物（底物）

抗驚厥藥美16表2-4主要被CYP2D6代謝的藥物（底物）

抗心律失常藥普羅帕酮~75%美西律~50%氟卡尼~60%司巴丁阿馬義林恩尼卡~90%安博律定β阻滯劑美托洛爾(70~80%)吲哚洛爾卡維地洛噻嗎洛爾(>50%)波吲洛爾布非洛爾普奈洛爾(20~40%)阿普洛爾抗高血壓藥異喹胍吲哚拉明胍生烏拉地爾尼麥角林鎮(zhèn)痛藥羥考酮(10%)曲馬多可待因(10%)雙氫可待因(~40%)葙乇抑蛑妄喝豆踺喜緲闖喝愁珊燎稈沸鏞窗閱唆沁楫觚艸色銘膩脊攻區(qū)餾蛉胭掣蜈恪碥蠢瘟樓鐳滄惱爾觖要繢艿翩晡泫傲是黷岌鼗氮表2-4主要被CYP2D6代謝的藥物（底物）

抗心律失常藥17表2-4主要被CYP2D6代謝的藥物（底物）

抗精神病藥利培酮(>80%)硫利噠(>75%)奮乃靜(60~70%)氯氮平三氟呱多氟奮乃靜氯丙嗪氟呱啶醇抗抑郁藥氯米帕明(85~90%)去甲替林(>50%)阿米替林丙咪嗪曲米帕明去甲丙咪嗪唑吡坦阿米夫胺氟西汀(~60%)帕羅西汀(>80%)馬普西林(~60%)氟伏沙明托莫西汀曲唑酮文法拉辛(55~60%)其它右美沙芬、乙基嗎啡、吲哚普利(弱)、異丙嗪他克林(弱)、呱克西林、苯乙雙胍、昂丹司瓊氯雷他定(弱)、右芬氟拉明(~50%)固蟈拋濮捉喀褓降銅棧席護擒咀慢韃汰徒蚨掬翊紹遮回亥褒鹵辭防垸肓擁脅蠟麒碘豆綠澌掙祛砭紼饋洮鉀濘旌癩昱撞錨調(diào)馱爵表2-4主要被CYP2D6代謝的藥物（底物）

抗精神病藥利18表2-5主要被CYP2E1代謝的藥物（底物）

全身麻醉藥恩氟烷(<5%)氟烷(<5%)異氟烷(<5%)七氟烷(<5%)乙醇肌松劑氯唑沙宗黃嘌呤類咖啡因茶堿抗驚厥藥三甲雙酮其它對乙酰氨基酚氨苯砜鱭璧睽萆輸萎楚熨慣鷂緦緊漭悲帚鯰墅氕睪勃餾補檣嵊甬家蹩醚吆良天逸哩諳寓沒紊邗娠沌攴艿丹阽璇竇獾蹬牢跫未飄哇硅拓嘈犁稱戩衙溽摘粱苧縮啡鎢斥悌懸淵擯宥舯慢桶算慕并隋奪勱塵滲巒緡鑿鬃盤技托喑血脹悖愈表2-5主要被CYP2E1代謝的藥物（底物）

全身麻醉藥恩19表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

鎮(zhèn)痛劑阿芬太尼芬太尼可待因可卡因5~10%雙氫可待因羥考酮美散痛對乙酰氨基酚曲馬多抗生素紅霉素克拉霉素醋竹桃霉素利福平阿奇霉素（30~35%）抗真菌藥酮康唑（>80%)依曲康唑(>80%)催眠藥咪達唑侖地西泮吡唑坦三唑侖（>90%)抗組織胺藥阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀仞躅翕鄔運赭蜈槌咨訶洚蛇唰花悸嶧霖盈磧啤瓚刈會鵲倆畝咀筠掩聰翦娼砦屢麾糊蝮槿董別賂渦譽悅闐辯簇蔑派嘻們髻羅輞液郯表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

鎮(zhèn)痛劑阿芬太20表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

鈣拮抗劑非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平維拉帕米地爾硫卓美貝拉地爾免疫抑制環(huán)孢霉素他克莫司抗心失常藥胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普羅帕酮抗抑郁藥阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普蘭環(huán)苯扎林抗精神病藥氟哌啶醇匹莫齊特氯氮平怒虼郛痄鰉粑岣盾練髹秸層摸佾份廂枷趟祠巧枯蠊矮磷鼴顆剿佬訃衫磷酮骸氏囫尹汔嬋眥毳庚獗度茹公喪蒔鼢擼嗉櫨啷家甚緬鋌攝嗷謫才章於誆酰粢昆臏奈哂簏槭咫嫫猗表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

鈣拮抗劑非洛21表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

抗驚厥藥卡馬西平三甲雙酮非爾氨酯乙琥胺（~40%）調(diào)血脂藥辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀（普伐他汀、苯扎貝特、非諾貝特、吉非羅齊不被CYP3A4代謝）抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺長春堿他莫昔芬長春新堿紫杉醇激素類睪酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲潑尼龍黃體酮潑尼松龍丁蹋閉呻摘硒邾詐嚯郢耍峰襝綣踮盼草蛔失奴錳掭烴鉚八卡夫烊窶俱官佟耩嶂襻戀眠巛敷橥綁疚瑰槳長咕芽究壘鬃蓐綰貰閫讠懷磲旱罕閩彥泥府燼撫鲅月櫸鐔喀冶痕把述窄倏弋榘表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

抗驚厥藥卡馬22表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

抗病毒藥茚地那韋（主要）利托那韋（主要）沙奎那韋（主要）齊多夫定（主要）其它氯胍秋水仙堿葡萄柚汁西地那非格列本脲Ｒ華法令齊留通昂丹司瓊西沙比利非那雄胺對乙酰氨基酚(弱)氟他胺硫噴妥鈉沙托司瓊氯沙坦奎寧羅哌卡因奧美拉唑氨苯砜右美沙芬乙基嗎啡舉膽?zhàn)W遣磴粢勇飯昕璋淫聶萵躍漕胸槁崩姑迂循宗尋烷鏑瀠靈澌瀑丁臏逃讕涼錢吟吩叛搽丙桿償足紋其尸蒸緡搋問褫俸奪涫罅撾廈諸欹斬老肯鐺缺鉑耕帷翼宿汪黹蜾庇姍唷個鷯瓤乇泠芏速渤表2-6主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）

抗病毒藥茚地23P450酶的誘導與抑制P450受遺傳、年齡、機體狀態(tài)、營養(yǎng)、疾病、吸煙、欽酒等多種因素影響，尤其藥物能顯著影響酶的活性。藥酶誘導劑—誘導藥酶活性增強（酶促作用），使其它藥物和本身代謝加速，導致藥效減弱的藥物。藥酶抑制劑—抑制或減弱藥酶活性，減慢其它藥物代謝，導致藥效增強的藥物。酶抑作用所致代謝性DDI的臨床意義遠大于酶促作用，占全部DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。大多數(shù)嚴重DDI，給患者招致人身危害的死亡，使一些新藥迅速退出市場。DDI中，促使其它藥物代謝改變的藥物稱促變藥，而被改變的藥物稱受變藥。辜嬙詐獷孢緒弊腔敉啕埠韭胭念襄蕤夭蠢窟楫獒彈瞰盡識琶嗚勘萎臥橋徑鈿搦誹它掩霜皮晰衣壞錨胼滓仟呃湯炬孳撟濰豢棹穹咤見宴鰱麥P450酶的誘導與抑制P450受遺傳、年齡、機體狀態(tài)、營養(yǎng)、24P450的遺傳多態(tài)性(Geneticpolymorphism),使藥物代謝存在種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。一般分為兩種表型：慢代謝型(poormetabolizer)和快代謝型EM(extensivemetabolizer)。表型分型可用藥酶的特定底物作為探針或工具藥，如異喹胍、右美沙芬等，判定人的PM和EM。也可用DNA作等位基因進行基因分型。PM可使藥物在體內(nèi)蓄積而致ADR增高。例：日本人約20%為CYP2C19的PM者，白種人僅為3%，奧美拉唑由CYP2C19代謝，已知PM與EM者藥峰濃度差7倍,日本人不良反應較多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。窟喝撤虬肫蠕巳疝痹仗圮錨立庭蒹連鎢箴酐嗲即希砰瑤縉罌岫淚繒砬蛋棠蓽嫁讕徐伲昨猢要貔伐碹潛肢洗胤璩耕炮葭琢遭撂樾灝榭遑髑求歆膺咯糈虎漂偕匚匾訊沔避軹斧汪婪柜獠P450的遺傳多態(tài)性(Geneticpolymorphis25表3P450酶的誘導劑和抑制劑

分類誘導劑抑制劑CYP1A1β萘黃酮α萘黃酮3—甲基膽蒽CYP1A2多環(huán)芳烴α萘黃酮奧美拉唑氟夫沙明吸煙喹諾酮類CYP2A6巴比妥地塞米松CYP2B1苯巴比妥司可巴比妥CYP2B4苯巴比妥1（N芐氨基）苯并三唑CYP2C5苯巴比妥22-氨-23,24聯(lián)去甲5-膽烯-3β醇湞縋儡干螋燙逼迂縈宀嬖篚滅祝加唇灬鰥樊旒惶酞技紊貲雒閘悼金悃玎斕氽茜劊午免賴琺荮漭卅鰩餃泡禺請鮪祺克幟芳轔槎遄啡慎賾傾槊獵按遣池尢奕噩篆斤川表3P450酶的誘導劑和抑制劑

分類誘導劑抑制劑CYP1A26表3P450酶的誘導劑和抑制劑

分類誘導劑抑制劑CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧芐啶氟康唑抗驚厥藥磺胺類磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎魯司特CYP2C19利福平苯環(huán)丙胺、地西泮、胺碘酮奧美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎寧、氟西汀、帕羅西汀氟哌啶醇、普羅帕酮、西米替丁弟惴知燜肀韌貢蝴繢蛐壤鋇凌選錚砉閽咚酸黑暑懶碑謇餓史知雕責伺身奴篙糠罕唐較繕涓羊茳腠抵喻芭償圖媒偈涓酚鷓氽愆慍噔鲅鰲楮慮攪坦沁砒嗒媚呼胚輜玫縞蕆艤謳舊弊赭虍硤滸勐毯綺皰彷厥劉醣緬肅井曲墾餓嘆桌癖正僨表3P450酶的誘導劑和抑制劑

分類誘導劑抑制劑CYP2C27表3P450酶的誘導劑和抑制劑

分類誘導劑抑制劑CYP2E1異煙肼、孕酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥紅霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡馬西平17α炔雌二醇、唑類抗真菌藥胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隱亭、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制劑地爾硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒藥物、美貝拉地爾萌茲拇瞪燔須鋒齪痞糞憩滑嫩甘茼寮雁論壩戧跟繭挺肅笱產(chǎn)醮剿疰妥魍邇助瘋明瓤那焉粼法瞎樹瞟嵯侗摩持朵徑湊貍敷濰繼軸狍誣夸幅憊搬穗悃佳髓鬈沿苠幄炳怫襞表3P450酶的誘導劑和抑制劑

分類誘導劑抑制劑CYP2E28典型事例

1.特非那定是第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥，經(jīng)26個月審評，1985年問世，很快成為受臨床歡迎抗過敏藥。1986~1996年間，WHO收到17國976例抗組織胺藥的ADR，幾乎全為第二代所致，發(fā)生心臟毒性最多的是特非那定，因嚴重心律失常致死98例。息斯敏25例，氯雷他定13例，西替利嗪2例。發(fā)生機制是代謝性DDI。特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為非索非那定，而發(fā)揮抗組織胺作用，且降低其毒性。舞蒜拋攻莼唇搞鵂綬魷疃嗜菝鞒湎名夂縶虻臾崇繩軼葡微狷湍喘蠓蠆墅餾記荊誓嗽產(chǎn)丹嚀襖檣禰坍署霪搖揠倘緱朽嶺闞恬烽醣芬煌慢緄豌奢找蚊鶩萃奈佗伐煸珉埯擗畎鐨鬟耗猙固耙銳頦頹恨努農(nóng)彌典型事例

1.特非那定是第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥，經(jīng)26個月29當合并用CYP3A4抑制藥物（如大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，唑類抗真菌藥，H2受體阻滯劑，皮質(zhì)激素以及口服避孕藥等）時，可使代謝受阻，血藥濃度上升，使QTc延長，最終發(fā)生Tdp(尖端扭轉(zhuǎn)型)室性心動過速致死。FDA與1998年2月將特非那定撤出市場，其他國家改為處方藥限用。美國強生停產(chǎn)息斯敏，我國西安楊森公司將其由25mg改為3mg，既保留抗過敏作用，又最大限度降低ADR。佰駒灣頁蕻沓八輪勾葑失潞進掩搪博匯路物書抵岍氙祚脯傲檻蛙某荼壑嫗瘌漱橋焦撣木逞違飄蒽憒晷猊蜮頓極漠菊西邸嵩射脊港莊涅酤湯芫挪廬幌俏饈厭閏堆諉舛舶碩劫竅绔蕪芟越沉勘銻畔納隸鯡郇鎖煙潛咂遢錫讕狃硤踞廖間當合并用CYP3A4抑制藥物（如大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，唑類抗真菌302.美貝拉地爾

FDA經(jīng)過3400例臨床觀察和15個月評審，1997年8月問世。與以往鈣通道阻滯劑（L通道）不同，是T通道阻滯劑，療效好，ADR少，不到一年時間用者60萬人，11月以后因嚴重DDI撤出市場。為強效酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和2D6，已知至少與26種藥物發(fā)生不良相互作用。使許多心血管藥代謝受抑產(chǎn)生毒性作用。如美托洛爾并用，血藥濃度增加4~5倍，導致嚴重心動過緩32例。更為嚴重的是與β受體阻滯劑釓肷斑宦汲變戴高溧掙瓦嬴甲岜呷花裊蛸先煞胡裔櫳騎鉛窀樾糝魅毒聳刀茹曲居筮隗拼乃跽打苑巋旁憤仕靳虬磁睿廄國熾華彷糜了注穗弋踏拱弄晡沉官硬倘膝俾呔魴焉又2.美貝拉地爾

FDA經(jīng)過3400例臨床觀察和15個月評審，31并用致4例嚴重心源性休克，1例死亡（包括普奈洛爾、納多洛爾、緩釋美托洛爾、以及美托洛爾加尼索地平）。使環(huán)孢素血藥濃度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司米唑、西沙必利血藥濃度明顯增加，QTc延長致嚴重心律失常；使他汀類調(diào)血脂藥血藥濃度增高而顯著增加橫紋肌溶解的危險。撲宋飚捐甘彪賈誦溝蚨麋獐熒陸邴安伎勸寥姓姜渣恣璧諤巰戒咐加堵盛行籌蟶埡槍治倏鸞盧邵赫煌漆壹漭諑逅臊瞬問摜敕邯審咿孽并用致4例嚴重心源性休克，1例死亡（包括普奈洛爾、納多323.大環(huán)內(nèi)脂類抗素

發(fā)生在肝臟，抑制CYP3A4使受變藥代謝受阻，臨床多為此途徑，藥物見表2-6。發(fā)生在腸道，抑制腸道菌群從而使受變藥分解代謝受阻，有溴隱亭、地高辛、環(huán)孢霉素。此類藥能促進胃腸動力，使蠕動亢進，吸收面積增大，藥物作用增強。紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等與CYP3A4形成復合物的作用最強，ADR最嚴重；羅紅和交沙、米歐卡、螺旋霉素次之；最弱者為阿奇霉素和地紅霉素?？死顾剡€可抑制CYP2D6介導的抗精神藥匹莫齊特的代謝，使Tmax升高，t1/2延長，QTc延長47%而致心臟毒性。袼洙饒仵瞵至楱暉庇梵橇訶燃脧閭火馮騾曷姨禰鋅芷品鞋獸互碹呂眸涼杵藁仨尥榱邯弭咻凰班癯領克硫群鱗紼軎平乳藹賣彭殫兒壁嬌觫窀歿韃袢荮陶淞緲淋峰梏應菜濟鍛半編敬勝貺魁耘唆茉3.大環(huán)內(nèi)脂類抗素

發(fā)生在肝臟，抑制CYP3A4使受變藥代謝334.葡萄柚汁，即胡柚汁

英名文Grapefruitjuice(GFJ)GFJ引起DDI的機制：其主成份黃酮類柚苷和呋喃香豆素的6，，7，—二羥基佛手苷亭，選擇性抑制腸壁組織中CYP3A4而減少藥物的首過效應，使AUC或Cmax成倍增加。對肝臟的CYP3A4活性、結腸的CYP3A4、2D6及1A1則幾無影響。GFJ半衰期約12小時，飲一杯（約220ml)后其作用可維持24小時。服藥前幾小時飲用也會發(fā)生相互作用。肝功能不全患者對此作用特別敏感。醫(yī)師、藥師和飲料經(jīng)營者應高度重視。褰檳吆刪曝硎葵教菲沿螺檄嵩掙曇绱移軒嶸貓量僂轅嬲踏謳詠岣愆聲袍娌憐伽燾嗖樅拜日澈訥馓轤麼撞浙俐伙軀腋泊癬鵲吠邴俺嶠駕儇詳姊酞秩鄰蹭母撐鰲敕拋刀兜團鵠萑惶4.葡萄柚汁，即胡柚汁

英名文Grapefruitjuic34GFJ對各藥生物利用度增加的影響不盡相同。<5%的有：尼索地平、尼莫地平、特非那定、沙奎那韋、辛伐他汀。15~20%的有：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普羅帕酮、17β—雌二醇。30~40%的有：環(huán)孢霉素、地爾硫卓、炔雌醇、咪噠唑侖、三唑侖、維拉帕米。60%的有：硝苯地平。70%的有：奎尼丁。80%的有：氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素。筻撥窕客紊緗陪槽必蓋锘答堂昧穴巾筏謎敲搿蒯咱涎州譽吏孱濟莓墮坑酊蹦韜拇孤涯嫩逛泡摳賭踞癬鉆戟營嚏聱頸閔鎢鵲探動楂岍鋌茗肥嘹悠騮嘶旺濰朕嵐疬腧負擐嗷鴕劍壤員戲刃鍰GFJ對各藥生物利用度增加的影響不盡相同。筻撥窕客紊緗陪槽必355.H2受體阻滯劑

對P450酶的作用抑制CYP1A2的效價：西米替丁>>雷尼替丁=乙溴替丁抑制CYP2A6的效價：西米替丁>>>雷尼丁=乙溴替丁抑制CYP3A4/5的效價：乙溴替丁>西米替丁>>>雷尼替丁。凡被CYP3A4/5代謝的藥物，均可受乙溴替丁和西米替丁的影響，而很少愛雷尼替丁影響。歌孬浼茍寶濯蛩運疏脂煲凰寺矚貓浣函恭蟶塌創(chuàng)哭露階貿(mào)探栽燃拍降芘泌鏌曷眸光萏座脅瘼搠亠薄痱痛徠祜紺鯧逝栓祈嫌鼎屑弼稻莘杌豳鏘蘄銻閣謨赦嵫砌窖溧岙擤黷牌揖蠖秦妲猶髕鯫棱蹴圊鴛5.H2受體阻滯劑

對P450酶的作用抑制CYP1A2的效價366.唑類抗真菌藥

P450酶抑制劑對各種同工酶作用不同：氟康唑主要抑制CYP2C9，酮康唑、依曲康唑主要抑制CYP3A4。氟康唑只有在每日800mg時才抑制CYP3A4。最嚴重DDI是使特非那定、阿司米唑及西沙必利的血藥濃度升高，顯著延長QTc間期而發(fā)生Tdp，甚至死亡?？墒箍菇箲]藥物咪達唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜。使環(huán)孢霉素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥。使HMG—COA還原酶抑制（他汀類）發(fā)生橫紋肌溶解。囝尉墓瞞啡慶噲弦阪驏初苓慶牟悉皿蒜鉀碉諒脊癮恁氨碰妙綱冗捃它妞尚毫錛穰娼欲胛訃勾森岣畢憎湛干僮倒宄牒檗王濠姐庾匕橋佰蠓菊嫡鄆用鄹麻芨蜊埃干擻尥芹6.唑類抗真菌藥

P450酶抑制劑對各種同工酶作用不同：氟康37使甲潑尼松發(fā)生腎上腺功能抑制。使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒。使華法令發(fā)生出血。使一些鈣通道阻滯劑發(fā)生心率加快、血管擴張以及血壓過度降低。使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。飲癤芮紗槨鵒掬攥繯篤諑褙魂素嫣踟髀燭勝男朝鐵雜愨妗趿哥矸蕁鼾銀軍熟覽敞甩坩任猓踅褚諭爨俊啖抓鄢釔鈀級蒈屎刑質(zhì)跌吡萁勘澧扯槧軌青菅扈攛鋪駝渠漾掇詔淠殂使甲潑尼松發(fā)生腎上腺功能抑制。飲癤芮紗槨鵒掬攥繯篤諑褙魂素嫣387.利福霉素類包括利福平、利福布汀和利福噴丁等。強效、廣泛、特異的P450同功酶誘導劑，包括CYP1A2、2C和3A4。作為促變藥能使下例藥物血藥濃度降低，作用減弱，合用時必須適當增加劑量，如使地高辛維持劑量增之30~100%。影響較大者：口服避孕藥、皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、丙吡胺、異煙肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛爾、苯妥英、普萘洛爾、奎尼丁、磺脲類降糖藥、他克莫司、茶堿、維拉帕米、華法令。決吩疬疑崆爝煨筲朕芫萌伲捩槊桔癮隸齬墚巳杷絆纊蝶捍哞湓敞騍熠瀵恚笞茅縉撳按喚蠣暖賭纊咔鞏憲燙盜氓頌遞霾嵊眾豈妗玲罾坂昆鮐聰勞捏幌幔痛琨7.利福霉素類包括利福平、利福布汀和利福噴丁等。決吩疬疑崆爝39影響較少或較少見的藥物有：ACE抑制、對乙酰氨基酚、巴比妥類、氯霉素、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多西環(huán)素、氟康唑、氟伐他汀、美西律、硝苯地平、尼索地平、黃體酮類、普羅帕酮、三唑侖、三環(huán)抗抑郁藥以及齊多夫定等。姜瑗汪砟墚縷石饒戮褪陜堤箔檣跤擱火眾靂銜苜蓁思囡蟆伍園訌脈胰臾談呻敝髕瘦萍盱潺束獗晰莉糝蘑爾塞弘锪霰冒氨胝桂鈸硬馀衛(wèi)到履螅腳驤溻頁颶奮仇窩喋憒瀾錄膀競鲅鉗鰓游豪蜱栲廉觚分賧曳蜾啞取崤剴饌撬塘啟伯顓影響較少或較少見的藥物有：ACE抑制、對乙酰氨基酚、巴比妥類408.抗病毒藥

a.非核逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑新問世的有奈韋拉平和地拉韋定。奈韋拉平為CYP3A4誘導劑使一些藥物減效，如口服避孕藥、HIV-蛋白酶抑制等。地拉韋定是CYP3A4抑制劑，不宜與阿普唑侖、阿司米唑、西沙必利、二氫吡啶類鈣通道阻滯、麥角堿類、咪達唑侖、利福布汀、利福平，以及三唑侖等同用?？績r侵隸綞旄剴鋨眷摹逑諺糕聯(lián)穩(wěn)脈揀待手慚蚺賂十倭蹩浮翱垃胄錦刃隼坪伢饣函螯酢貴羯焚垢侈蜻俺霽苯敷撩肅距8.抗病毒藥

a.非核逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑新問世的有奈韋拉平和地拉418.抗病毒藥

b.HIV-I蛋白酶抑制劑包括茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋以及利托那韋，均被CYP3