藥理學(xué) 第二十七章抗心絞痛藥

1第二十七章抗心絞痛藥

anti-anginapectorisdrugs

心絞痛的概念：是由冠狀動脈粥樣硬化或痙攣導(dǎo)致局部心臟供血不足，心肌短暫急劇缺血、缺氧所引起的臨床綜合征。心絞痛（anginapectoris）2臨床表現(xiàn)特征：突發(fā)性胸骨后縮榨性疼痛，常伴有心前區(qū)或左上肢放射性疼痛。手捂胸口手捂胸口心絞痛（anginapectoris）3心絞痛耗氧供氧發(fā)病原因：心絞痛（anginapectoris）4

1．勞累性心絞痛包括：(1)穩(wěn)定型心絞痛(stableanginapectoris)(2)初發(fā)型心絞痛(initialonsetanginapectoris)(3)惡化型心絞痛(acceleratedanginapectoris)

即不穩(wěn)定型心絞痛(unstableanginapectoris)

臨床分型：心絞痛（anginapectoris）52.自發(fā)性心絞痛（1）臥位型心絞痛(anginadecubitus)

（2）變異型心絞痛(prinzmetal′svariantanginapectoris)（3）急性冠狀動脈功能不全(acutecoronaryinsufficiency)（4）梗死后心絞痛(postinfarctionanginapectoris)臨床分型：心絞痛（anginapectoris）63．混合性心絞痛

混合性心絞痛為勞累性和自發(fā)性心絞痛的混合出現(xiàn)。其特點是在心肌需氧量增加或無明顯增加時都可能發(fā)生。臨床分型：心絞痛（anginapectoris）7影響心肌供氧與耗氧的主要因素：心肌收縮力心率室壁張力射血時間冠脈血流量主動脈壓冠脈血管阻力心肌側(cè)支循環(huán)耗氧供氧心絞痛（anginapectoris）8心室壁肌張力與左心室收縮壓和心室容積成正比。臨床上常用“心率×收縮壓×左心室射血時間”的值作為心肌耗氧的估計指標。左心室射血時間與心臟的射血阻抗(后負荷)、心臟舒張末期容積(前負荷)和心室收縮壓、心室壓力曲線最大壓力隨時間變化率相關(guān)。在影響心肌耗氧的因素中：心絞痛（anginapectoris）9血流在心肌的網(wǎng)狀血管區(qū)域分布和動脈靜脈血氧差是心肌供氧的主要因素。由于在冠脈灌注壓作用下，只有在心臟舒張時間血流才能通過垂直穿透心肌的血管輸送到心臟內(nèi)側(cè)的缺血部位；因此，心室內(nèi)壓力降低、舒張期動脈壓增加和側(cè)支循環(huán)的開放有利于心室腔內(nèi)側(cè)心肌供氧。在影響心肌供氧的因素中：心絞痛（anginapectoris）10減少心肌耗氧治療原則

(basictherapeuticprinciples)臨床常用的抗心絞痛藥物都是通過心絞痛（anginapectoris）增加心肌供氧抗血小板聚集11降低室壁張力：舒張靜脈血管，減少回心血量，降低室壁張力降低射血阻力：舒張小動脈，降低射血阻力，減輕心臟負擔，降低心肌耗氧量減慢心率：降低心肌耗氧量減弱心肌收縮力：降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量抗心絞痛藥的作用機理12抗心絞痛藥的作用機理促進脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝促進氧合Hb解離

增加心肌供氧增加冠脈血流

通過擴張冠脈促進側(cè)支循環(huán)促進血液重新分布改善心肌代謝13硝酸酯類(nitrateesters)硝酸甘油(nitroglycerin,NTG)

受體阻斷藥(adrenoceptorblocker)

普萘洛爾(propranolol)鈣通道阻滯藥(calicumchannelblockers)維拉帕米(verapamil)常用抗心絞痛藥

14硝酸甘油(nitroglycerin,NTG)戊四硝酯(pentaerithrityltetranitrate)硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate)單硝酸異山梨酯(isosorbidemononitrate)硝酸酯類nitrateesters常用抗心絞痛藥

15特點：起效較快、療效確實

經(jīng)濟實惠、使用方便硝酸甘油的基本作用松弛平滑肌，對血管平滑肌最敏感。松弛平滑肌機制如下：硝酸甘油Nitroglycerin16硝酸甘油Nitroglycerin作用機制血管腔內(nèi)皮細胞平滑肌細胞NTG擴張的血管GTPcGMP[Ca2+]i↓sGCsGCNONO減弱收縮蛋白對鈣的敏感性171、改變血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量1.1擴張靜脈血管，降低前負荷1.2舒張動脈血管，降低后負荷1.3影響心臟區(qū)域性耗氧量2、增加心內(nèi)膜下和缺血區(qū)供血、供氧2.1增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性2.2擴張心外膜血管，增加缺血區(qū)血流量2.3開放側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血流灌注抗心絞痛作用機制硝酸甘油Nitroglycerin18降低心肌耗氧量減少回心血量

降低心臟前負荷

降低心臟后負荷1.1擴張靜脈降壓心率加快?1.改變血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量1.2擴張動脈硝酸甘油Nitroglycerin191.3影響心臟區(qū)域性耗氧量：動物實驗表明，心外膜到心內(nèi)膜的動脈氧分壓(PO2)呈梯度性降低，說明心內(nèi)膜易發(fā)生缺氧。減緩心內(nèi)膜的缺氧

NTG靜脈注射后可選擇性地增加心內(nèi)膜下的PO21.改變血流動力學(xué)，降低心肌耗氧量硝酸甘油Nitroglycerin202.1增加心內(nèi)膜下供血，改善左室順應(yīng)性：回心血量減少，心室壁張力降低2

增加心內(nèi)膜下和缺血區(qū)供血、供氧

硝酸甘油Nitroglycerin212.2擴張心外膜血管2.3

開放側(cè)支循環(huán)

增加缺血區(qū)血流量2

增加心內(nèi)膜下和缺血區(qū)供血、供氧

硝酸甘油Nitroglycerin22心外膜心內(nèi)膜正常硝酸甘油Nitroglycerin23非缺血區(qū)缺氧代謝產(chǎn)物堆積血管擴張缺血區(qū)病態(tài)硝酸甘油Nitroglycerin24缺血區(qū)缺血區(qū)缺血區(qū)非缺血區(qū)NTG2.NTG降低大血管阻力3.擴張側(cè)支血管藥后硝酸甘油Nitroglycerin阻力增加阻力較低25★口服：生物利用度很低，“首關(guān)消除”強。★舌下含服：藥后1～2分鐘起效，持續(xù)20～30分鐘。t1/2為2～4分鐘?！锝?jīng)皮給藥：用2％硝酸甘油軟膏或貼膜劑涂抹?！镌诟蝺?nèi)生成二硝酸代謝物具有弱的舒張血管作用。代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎排出。體內(nèi)過程硝酸甘油Nitroglycerin26各型心絞痛可用于緩解各型心絞痛急性發(fā)作，也可作為預(yù)防用藥。如胸前區(qū)出現(xiàn)壓迫、緊張、燒灼感、情緒激動等，立即舌下含服硝酸甘油片，可防止心絞痛發(fā)作。硝酸甘油Nitroglycerin臨床應(yīng)用27急性心肌梗死急性心肌梗死者早期應(yīng)用，能降低心肌耗氧量，增加缺血區(qū)的供血，縮小梗死范圍。血壓過低者不宜應(yīng)用，因冠脈灌注壓過低，冠脈流量減少，加重心肌缺血。硝酸甘油Nitroglycerin臨床應(yīng)用28心功能不全見抗心功能不全藥物。注意：選擇合適的劑量，以免血壓過度降低。對心絞痛發(fā)作患者，宜采用坐位含服，因立位易引起體位性低血壓，臥位回心血量增多可減弱療效。硝酸甘油Nitroglycerin臨床應(yīng)用29擴張血管反應(yīng)：如面部紅、反射性心率加快，搏動性頭痛，體位性低血壓及暈厥。增高眼內(nèi)壓：舒張眼內(nèi)血管，增高眼內(nèi)壓，故青光眼患者慎用。大劑量還可引起高鐵血紅蛋白血癥。不良反應(yīng)硝酸甘油Nitroglycerin30

兩藥為長效硝酸酯類，作用較硝酸甘油弱，但較持久。一般用于預(yù)防心絞痛發(fā)作。舌下含服起效慢，對制止心絞痛發(fā)作的療效不如硝酸甘油可靠。

單硝酸異山梨酯

因無“首過消除”，口服后血藥濃度高，t1/2約4～5h，持續(xù)作用達8h。硝酸異山梨酯和戊四硝酯

31阿替洛爾(atenolol)醋丁洛爾(acebutolo1)納多洛爾(nadolol)噻嗎洛爾(timolol)艾司洛爾(esmolol)拉貝洛爾(1abetalol)普萘洛爾(propranolol)氧烯洛爾(oxprenolol)阿普洛爾(alprenolo1)吲哚洛爾(pindolol)索他洛爾(sotalol)美托洛爾(metoprolol)常用藥物第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)321．降低心肌耗氧量2．改善心肌缺血區(qū)供血3．改善心肌代謝4．促進氧合血紅蛋白解離抗心絞痛作用機制第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)331．降低心肌耗氧量阻斷心臟β1受體負性肌力減慢心率明顯降低心肌的耗氧量缺點：由于抑制心肌收縮力，可使心室舒張期延長，心室容積增加，室壁張力增加，加之心室射血時間延長，增加心肌耗氧。第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)342．改善心肌缺血區(qū)供血該藥阻斷β受體后，心肌耗氧量降低，通過冠脈血管的自身調(diào)節(jié)機制，非缺血區(qū)血管阻力增高，而缺血區(qū)的血管因缺氧呈代償性擴張狀態(tài)，促使血液流向缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)血流量。同時，由于減慢心率，心室舒張期相對延長，有利于血液從心外膜區(qū)流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。此外，也可通過缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的開放，增加缺血區(qū)血液灌注量。

第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)353．改善心肌代謝通過阻斷β受體，抑制脂肪分解酶的活性，減少心肌游離脂肪酸的含量，并能改善缺血區(qū)心肌對葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，使心肌耗氧量降低。

第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)364．促進氧合血紅蛋白解離

βRBs可以促進氧合血紅蛋白的解離，增加全身組織和心臟的供氧。此外，還能抑制缺血時由ADP、膠原和凝血酶等誘導(dǎo)的血小板聚集，改善心肌的血液循環(huán)。

第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)37穩(wěn)定型心絞痛：主要用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，程度減輕，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量。對伴有心率快及高血壓者尤為適用。

臨床應(yīng)用第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)38不穩(wěn)定型心絞痛對不穩(wěn)定型心絞痛，在沒有禁忌癥時效果較好，因其發(fā)病機制為冠脈的器質(zhì)性狹窄和痙攣，應(yīng)用該藥可降低心肌耗氧量，改善冠脈血流量，增加缺血心肌供血。聯(lián)合用藥可提高療效。

臨床應(yīng)用第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)39變異型心絞痛不宜應(yīng)用于冠脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛，因為β受體被阻斷，α受體相對占優(yōu)勢，易導(dǎo)致冠狀動脈收縮。急性心肌梗死對心肌梗死也有效，能縮小梗死區(qū)，但因抑制心肌收縮力，故不宜常用。

臨床應(yīng)用第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)401．一般反應(yīng)

惡心、嘔吐、頭痛、失眠及抑郁等，偶見過敏反應(yīng)。2．抑制心臟功能3．外周血管痙攣

4．誘發(fā)或加重哮喘

5．反跳現(xiàn)象不良反應(yīng)

詳見：作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物受體阻斷藥有關(guān)章節(jié)第二節(jié)

β受體阻斷藥(β-receptorblockers，βRBs)41鈣通道阻滯藥是70年代以來防治心絞痛的主要藥物?？蓡为毷褂?，也可與硝酸酯類或β受體阻斷藥（βRBs）合用。鈣通道阻滯藥的種類很多，作用和應(yīng)用廣泛。常用藥物如下：第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)42

常用藥：硝苯地平(nifedipine，心痛定)維拉帕米(verapamil，異博定)地爾硫卓(diltiazem)普尼拉明(prenylamine，心可定)哌克昔林(perhexiline，雙環(huán)己哌啶)第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)43Ca2＋通道開放引起Ca2＋內(nèi)流在心肌和血管平滑肌的興奮收縮偶聯(lián)中具有重要作用。CCBs通過阻滯Ca2＋內(nèi)流，減輕細胞內(nèi)“鈣超載”，保護線粒體功能而發(fā)揮抗心絞痛作用，其機制如下：【藥理作用與機理】第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)44（1）擴張血管，減輕心臟負荷（2）抑制心肌收縮力（3）減慢心率阻滯Ca2+內(nèi)流抑制腎上腺素能神經(jīng)末梢遞質(zhì)的釋放，拮抗交感神經(jīng)活性增高所致心肌耗氧量增加。

1．降低心肌耗氧量藥理作用與機理第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)45(1)擴張冠脈，增加心肌血液供應(yīng)。(2)促進側(cè)支循環(huán)開放，增加對缺血區(qū)的血液灌注。

2．增加缺血區(qū)供血第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)藥理作用與機理46保護缺血心肌

3．保護缺血的心肌細胞細胞內(nèi)“鈣超載”心肌線粒體功能嚴重受損心肌缺血或再灌注時CCBs阻滯Ca2+內(nèi)流減輕“鈣超載”抑制氧自由基的生成減少組織ATP的分解心肌損傷可保護線粒體的氧化磷酸化功能第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)47臨床應(yīng)用變異型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛也可用伴有哮喘和阻塞性肺疾病、外周血管痙攣性疾病的心絞痛者心肌梗死第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)48硝苯地平的臨床應(yīng)用特點擴張冠狀動脈和外周小動脈作用強，抑制血管痙攣效果顯著，對變異型心絞痛最有效，伴高血壓患者尤為適用。對穩(wěn)定型心絞痛也有效。對急性心肌梗死能促進側(cè)支循環(huán)，縮小梗死區(qū)，與βRBs合用，可增加療效。第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)49維拉帕米的臨床應(yīng)用特點擴張冠狀動脈作用較弱，對變異型心絞痛多不單獨應(yīng)用。對穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛有效，尤適用于伴心律失常者。它與βRBs有協(xié)同作用，但兩藥合用可顯著抑制心肌收縮力及傳導(dǎo)系統(tǒng)，故應(yīng)慎重。禁用于伴心衰、竇房結(jié)功能低下或明顯房室傳導(dǎo)阻滯的心絞痛患者。第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)50地爾硫卓的臨床應(yīng)用特點對變異型心絞痛效果好，不良反應(yīng)少。對穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用，其作用強度介于上述兩藥之間。伴房室傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過緩者以及心衰患者慎用。第三節(jié)

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers，CCBs)51地拉卓(dilazep，地拉齊普，又稱克冠卓)嗎多明(molsidomine)尼可地爾(nicorandil)雙嘧達莫(dipyridamole)第四節(jié)

其他抗心絞痛藥52地拉卓(dilazep，地拉齊普，克冠卓)藥理作用：具有明顯、持久的選擇性擴張冠脈作用，可增加冠脈血流量，可促進冠脈的側(cè)支循環(huán)并具有抗血小板聚集作用。臨床應(yīng)用：可用于心絞痛及與強心苷合用治療慢性心功能不全，新近心肌梗死者禁用。不良反應(yīng)：偶見胃腸不適、頭暈等。第四節(jié)

其他抗心絞痛藥53嗎多明(molsidomine)藥理作用：作用機制似硝酸酯類，擴張容量血管和阻力血管，降低心臟前、后負荷，從而降低心肌耗氧量。也能擴張冠脈，促進側(cè)支開放，增加缺血區(qū)供血。臨床應(yīng)用：心絞痛和急性心肌梗死患者。

第四節(jié)

其他抗心絞痛藥54第四節(jié)

其他抗心絞痛藥尼可地爾(nicorandil)藥理作用：

增加細胞內(nèi)cGMP的生成和激活鉀通道，較強地擴張冠脈的輸送血管。臨床應(yīng)用：緩解冠脈痙攣所致心絞痛。較大劑量可用于輕、中度高血壓的治療。本藥不易產(chǎn)生耐受性。55第五節(jié)

抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用治療心絞痛單一用藥常常療效不佳，聯(lián)合用藥是治療心絞痛的重要措施，常用聯(lián)合用藥方案如下：1.βRBs和nitrateesters合用2.Nitrateesters和CCBs合用3.CCBs與βRBs合用56

1.βRBs和nitrateesters合用普萘洛爾與硝酸異山梨酯合用，能協(xié)同降低心肌耗氧量；βRBs能對抗硝酸酯類所引起的反射性心率加快，硝酸酯類可縮小βRBs所致的心室容積增大和心室射血時間延長，互相取長補短；減少各自用量和副作用。但應(yīng)注意，此兩類藥都可降壓，如血壓下降過多，冠脈流量減少，對心絞痛不利。572.Nitrateesters和CCBs合用硝酸酯類主要作