新版GMP修訂的思路和進(jìn)展介紹

新版GMP修訂的思路和進(jìn)展介紹一、中國(guó)GMP及其認(rèn)證GMP的定義實(shí)施GMP的目的中國(guó)GMP的歷史98版GMP介紹GMP的定義

GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)行控制和管理的基本要求實(shí)施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)污染交叉污染混淆和差錯(cuò)中國(guó)GMP的歷史1982 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國(guó)第一部行業(yè)性GMP1984 國(guó)家醫(yī)藥管理局制定了我國(guó)第一部由政府部門頒布的GMP1988 衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部法定的GMP1992 衛(wèi)生部修訂了GMP1998 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP98版GMP介紹《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）局令第9號(hào)1999年3月18日經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局務(wù)會(huì)審議通過(guò)1999年6月18日發(fā)布1999年8月1日起施行98版GMP框架GMP總則附錄總則非無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品原料藥生物制品中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體二、中國(guó)藥品GMP與國(guó)外的差距我國(guó)GMP與國(guó)外異同中外GMP篇幅比較比較凸顯的問(wèn)題中國(guó)無(wú)菌藥品GMP落后的具體方面我國(guó)GMP規(guī)范與國(guó)際間異同GMP規(guī)范（98修訂）篇幅比較短有檢查條款及指南系統(tǒng)性不夠強(qiáng)，規(guī)范規(guī)定過(guò)死，條款缺乏廣泛適用性技術(shù)性指南少，權(quán)威性不強(qiáng)重視條款，忽視指南企業(yè)與檢查人員重檢查條款法規(guī)比較系統(tǒng)、原則有技術(shù)性指南另有技術(shù)性檢查指南與FDA及WHO的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)間比較一致規(guī)范中不列過(guò)細(xì)的技術(shù)內(nèi)容指南是非法規(guī)的法規(guī)企業(yè)和檢查人員比較實(shí)際，重視效果中外GMP篇幅比較分類通則無(wú)菌藥品小計(jì)WHOGMP2.6萬(wàn)1.3萬(wàn)3.9萬(wàn)EUGMP1.77萬(wàn)1.3萬(wàn)~3.1萬(wàn)FDACGMP1.99萬(wàn)7萬(wàn)~9萬(wàn)中國(guó)GMP0.74萬(wàn)764~1萬(wàn)比較凸顯的問(wèn)題中國(guó)GMP在管理要求上的落后是全方位的GMP通則闡述的要求就不具體、不全面無(wú)菌藥品附錄闡述的要求也不具體、不全面在目前的GMP標(biāo)準(zhǔn)下，參數(shù)放行的實(shí)施缺乏基礎(chǔ)缺乏足夠的支持性指南和標(biāo)準(zhǔn)FDA的cGMP法規(guī)和指南的關(guān)系CGMP框架文件原則標(biāo)準(zhǔn)普遍適用性足夠靈活性內(nèi)容明晰性GoodGuidancePracticeGuidancedocuments優(yōu)良指南規(guī)范有方法手段、體現(xiàn)規(guī)范由FDA制訂、FDA解釋執(zhí)行=符合、變通要討論FDA發(fā)現(xiàn)先進(jìn)，引導(dǎo)先進(jìn)推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步的必要手段先進(jìn)性、可行性、經(jīng)濟(jì)性重要培訓(xùn)材料！！GuidanceforIndustryGuidetoinspectionsComplianceProgramGuidance行業(yè)指南檢查指南執(zhí)法方案指南法規(guī)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)具體文件FDA指南示例一GuidanceforIndustry--SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing

無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品指南GuidetoInspectionsofSterileDrugSubstanceManufacturers

無(wú)菌原料藥檢查指南GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems

高純水系統(tǒng)檢查指南GuidetoInspectionsofOralSolidDosageFormsPre/PostApprovalIssuesforDevelopmentandValidation,1994-01

口服固體制劑研發(fā)和驗(yàn)證批準(zhǔn)前及批準(zhǔn)后檢查指南GuidelineonGeneralPrinciplesofProcessValidation,1987-05

工藝驗(yàn)證一般原則指南FDA指南示例二GuidetoInspectionsofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLaboratories

微生物實(shí)驗(yàn)室檢查指南GuidetoInspectionsofTopicalDrugProducts

局部用藥檢查指南GuidetoInspectionsofLyophilizationofParenterals

注射用凍干劑檢查指南GuidetoInspectionsOralSolutionsandSuspensions

口服液及混懸液檢查指南GuidanceforIndustryfortheSubmissionDocumentationforSterilizationprocessValidationinApplicationforHumanandVeterinaryDrugProducts,1994-11

藥廠上報(bào)滅菌文件指南中國(guó)無(wú)菌藥品GMP落后的具體方面潔凈度標(biāo)準(zhǔn)98版GMP要求比92年還低層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確無(wú)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)層流標(biāo)準(zhǔn)，將國(guó)際上B級(jí)的動(dòng)態(tài)指標(biāo)，作為靜態(tài)百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，不考核動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低關(guān)鍵操作區(qū)無(wú)氣流方向要求壓差控制要求偏低沉降菌培養(yǎng)皿暴露時(shí)間為0.5小時(shí)，遠(yuǎn)低于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)無(wú)表面微生物監(jiān)控限度中國(guó)無(wú)菌藥品GMP落后的具體方面人員有健康、工作服材質(zhì)以及清洗、滅菌的要求缺乏無(wú)菌操作行為規(guī)范的要求缺乏更衣的具體要求設(shè)備有設(shè)備和過(guò)濾器材質(zhì)、滅菌設(shè)備自動(dòng)記錄的要求缺乏無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)、安裝、操作、維護(hù)、維修和滅菌原則要求中國(guó)無(wú)菌藥品GMP落后的具體方面生產(chǎn)管理無(wú)物料和中間體微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求對(duì)藥液配制到滅菌、內(nèi)包材和器具清洗到滅菌、使用的間隔時(shí)間有規(guī)定，但沒(méi)有強(qiáng)調(diào)應(yīng)盡可能縮短間隔時(shí)間滅菌無(wú)滅菌工藝驗(yàn)證、控制的具體要求無(wú)滅菌再驗(yàn)證的時(shí)限規(guī)定無(wú)生物指示劑的要求無(wú)滅菌設(shè)備生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的的要求無(wú)干熱滅菌設(shè)備細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的要求無(wú)滅菌冷卻介質(zhì)的質(zhì)量要求無(wú)菌生產(chǎn)工藝無(wú)培養(yǎng)基灌裝的標(biāo)準(zhǔn)和具體要求無(wú)過(guò)濾和過(guò)濾器管理的具體要求無(wú)菌產(chǎn)品的最終處理無(wú)產(chǎn)品密封性驗(yàn)證的要求無(wú)產(chǎn)品密封性檢查的要求質(zhì)量控制缺乏無(wú)菌檢查樣品取樣的要求中國(guó)無(wú)菌藥品GMP落后的具體方面廠房設(shè)施、設(shè)備管理潔凈度級(jí)別ABCD級(jí)及其相應(yīng)的操作工序潔凈區(qū)的控制無(wú)菌操作區(qū)與有菌操作區(qū)應(yīng)分開(kāi)水池、潔具間及地漏單獨(dú)的廢物區(qū)關(guān)鍵操作區(qū)的懸浮粒子、微生物、氣流方向和壓差空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行和維護(hù)更衣室三、GMP修訂的思路和進(jìn)展介紹GMP修訂的準(zhǔn)備GMP修訂的指導(dǎo)思想GMP修訂的要求參照體系的選擇擬定的GMP框架新版GMP修訂進(jìn)展情況實(shí)施新版GMP的困難GMP修訂的準(zhǔn)備2005年進(jìn)行國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)查研究回顧了我國(guó)實(shí)施GMP的情況詳細(xì)闡述了世界主要國(guó)家和國(guó)際組織的GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn)對(duì)我國(guó)GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議GMP修訂的指導(dǎo)思想根據(jù)企業(yè)和專家的建議，強(qiáng)化GMP軟件的全方位管理讓前期藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動(dòng)我國(guó)制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展順應(yīng)全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不斷走向統(tǒng)一的大趨勢(shì)，加快與國(guó)際接軌GMP修訂的要求修訂后的GMP標(biāo)準(zhǔn)較98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準(zhǔn)入門檻修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學(xué)管理上，參考借鑒歐盟、FDA、WHO的GMP強(qiáng)調(diào)與藥品注冊(cè)、上市后監(jiān)管的聯(lián)系更具可操作性參照體系的選擇以歐盟GMP為參照體系選擇的理由政策集中統(tǒng)一（注冊(cè)及監(jiān)管）日常監(jiān)管分級(jí)管理EMEA管政策、集中審批及協(xié)調(diào)各成員國(guó)管檢查歐盟GMP框架與我國(guó)類似有一很好的學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的渠道PIC/S-藥品檢查合作計(jì)劃組織藥品市場(chǎng)約占國(guó)際的40%，國(guó)際影響大參照體系的選擇WHOGMP仿效歐盟的管理 日本GMP自從ICH建立后，出臺(tái)了許多政策，但仍與我們的格式及內(nèi)容不一致擬定的新版GMP框架GMP基本要求無(wú)菌藥品生物制品血液制品中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體原料藥確認(rèn)和驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料新版GMP修訂進(jìn)展情況GMP通則已完成討論稿4稿無(wú)菌藥品、中藥制劑、原料藥附錄已完成討論稿2稿血液制品、生物制品附錄已完成討論稿1稿預(yù)計(jì)今年年底上網(wǎng)公布征求意見(jiàn)新版GMP通則介紹討論稿4稿15章53節(jié)、328條、3.2萬(wàn)字98版GMP14章、88條、約7600字大幅度充實(shí)、完善GMP軟件管理的內(nèi)容是我國(guó)迄今為止最完整、最系統(tǒng)的GMP通則體現(xiàn)的核心思想將“安全、有效、質(zhì)量”的藥品監(jiān)管原則系統(tǒng)地融入到規(guī)范中重點(diǎn)突出藥廠必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)藥廠必須按注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)藥廠必須采用注冊(cè)批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源GMP檢查是整個(gè)藥品監(jiān)管承上啟下的一個(gè)重要環(huán)節(jié)以注冊(cè)為依據(jù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢查與上市后藥品的安全監(jiān)管相聯(lián)系新版無(wú)菌藥品附錄介紹討論稿2稿15節(jié)，103條，約1萬(wàn)多字98版無(wú)菌藥品附錄12條，764字主要針對(duì)潔凈度級(jí)別進(jìn)行了大幅修改，采用了WHO的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)增加了對(duì)物料、中間體微生物限度的控制要求細(xì)化培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗(yàn)證和管理的要求增加了無(wú)菌操作的具體要求，強(qiáng)化無(wú)菌概念實(shí)施新版GMP的困難藥品監(jiān)管部門和企業(yè)人員觀念亟需轉(zhuǎn)變社會(huì)普遍存在的不誠(chéng)信標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施在提高質(zhì)量的同時(shí)也將提高產(chǎn)品成本，需要政府支持大部分非最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)面臨新一輪的廠房改造和設(shè)備更新國(guó)內(nèi)缺乏某些無(wú)菌藥品生產(chǎn)必備的檢測(cè)儀器D值測(cè)定儀企業(yè)的微生物實(shí)驗(yàn)室能力薄弱缺乏專業(yè)人員缺乏菌種分離鑒別的條件和能力實(shí)施新版GMP的困難缺乏藥品注冊(cè)強(qiáng)有力的支持原有批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品無(wú)注冊(cè)批準(zhǔn)的處方和工藝產(chǎn)品研發(fā)及其薄弱，產(chǎn)品設(shè)計(jì)存在缺陷，甚至是嚴(yán)重缺陷物料的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不完全合理，來(lái)源不固定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒(méi)有無(wú)菌檢查和微生物限度檢查的具體檢驗(yàn)方法產(chǎn)品穩(wěn)定性考察要求不嚴(yán)產(chǎn)品的變更無(wú)系統(tǒng)性的要求，審批時(shí)間長(zhǎng)實(shí)施新版GMP的困難法規(guī)體