藥劑學促進透皮吸收技術的機制

藥劑學促進透皮吸收技術的機制【作者：武漢大學中南醫(yī)院方世平中國科學院武漢病毒研究所楊寶玉】摘要目的了解藥劑學促進透皮吸收技術的機制。方法選取國內外有代表性學術期刊中的有關報道進行綜述。結果促進藥物經皮吸收的藥劑學技術主要包括兩大類：一、 可逆性改變皮膚結構為主的促透技術：使用透皮吸收促進劑，其促透機理主要有改變皮膚角質層細胞排列，影響皮膚角質層水合作用；對皮脂腺管內皮脂溶解作用；擴大汗腺和毛囊的開口以及使藥物在皮膚局部的濃度增加等。二、 改變藥物的物理特性如脂質體、傳遞體和P-環(huán)糊精等包封技術，其促透機理主要有水合作用，融合作用，穿透作用，變形作用，滲透壓驅動作用及改變藥物分配系數(shù)等。結論藥劑學促透的機理主要是影響皮膚角質層，作用于皮膚附屬器以及改變藥物的外在特性使之易透過皮膚，從而提高藥物透皮吸收的速率和總量。藥物經皮吸收的獨特優(yōu)點：避免肝臟首過效應和藥物在胃腸道的降解；恒速釋藥，降低藥物不良反應等。近來，國內外研究較多。經皮給藥要達到臨床的治療作用，關鍵是提高藥物的透皮速率和總量。其方法目前有3種：促進透皮吸收（簡稱“促透”下同）的物理技術、生化技術和藥劑學技術。本文僅對藥劑學促透技術的機制進行闡述。一、以可逆性改變皮膚結構為主的促透技術：1、促透劑的促透機制主要有以下幾種假說：（1） 、改變皮膚角質層細胞排列作用認為促透劑滲入皮膚中，改變皮膚角質層中扁平角化細胞的有序疊集結構，使其類脂質完全流化。促使藥物分子順利通過。用掃描電鏡觀察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤細胞膜超微結構的改變時，發(fā)現(xiàn)皮膚角質層細胞膜屑增加，小皰鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周圍皮屑脫落，出現(xiàn)裸細胞，并有小黑洞形成。表明Azone使生物脂質膜的不連續(xù)性增大，甚至開裂。其裂隙增加至0.2?0.5pm。在用薄荷腦對胎兒皮膚作用試驗中，用掃描電鏡觀察到：胎兒皮膚表面縐折增多，表皮細胞間隙由正常的0.86pm增至2.6pm。（2） 、影響皮膚角質層水合作用促透劑能提高皮膚表面角蛋白中含氮物質與水的結合能力，提高角質層的水合作用，便于藥物分子穿透，從而促進藥物的透皮吸收。（3） 、溶解皮脂腺管內皮脂的作用促透劑滲入皮膚皮脂腺管內溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細胞，從而降低皮脂腺管內的疏水性，使皮脂腺成為離子型藥物透過皮膚的主要通道。（4） 、擴大汗腺和毛囊開口的作用促透劑通過膨脹和軟化角質層使汗腺、毛囊的開口變大，有利于藥物通過而促進藥物透皮吸收。（5） 、抑制局部血液流速，增加局部藥物濃度某些促透劑在促進藥物透皮的同時抑制血液流速，使藥物在皮膚局部濃度增加而提高藥物在局部的效果。如3%的甘草酸作為利多卡因的透皮促進劑，具有促透和阻礙利多卡因在局部血管吸收的雙重作用，故增加了利多卡因的鎮(zhèn)痛效果。2、促透劑種類及其應用現(xiàn)研究較多的有以下兩類：（1）、天然促透劑有萜類包括單萜、倍半萜和精油、生物堿和內酯等，其中薄荷醇和冰片研究報道較多。A、 薄荷醇：是中藥薄荷經蒸餾提取的精制品。研究表明，其對氯霉素、四環(huán)素、達克羅寧、利福平、撲熱息痛、甲硝唑、曲安縮松、雙氯非那胺、水楊酸、維甲酸、林可霉素、氟尿嘧啶、灰黃霉素、普奈洛爾、利巴韋林、雙氯芬酸等10數(shù)種藥物具有良好的促透作用。其中5%的薄荷醇對甲硝唑的促透作用比1%的Azone強。B、 冰片：研究表明，其能促進甲硝唑、氟尿嘧啶、雙氯芬酸以及醋酸曲安縮松等的透皮吸收。（2）、合成促透劑這是促透劑的主要部分，種類多。主要有5類：A、 有機酸及其酯類：包括脂肪酸和酯，氨基酸酯，如N.N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）等；膽堿酯如月桂酰膽堿酯等；內酰胺酯如N-乙酸內酰胺酯類衍生物等。B、 毗咯烷酮類：如1-月桂酰-2-毗咯烷酮等。C、 磷脂和磷酸鹽類。D、 酰胺類：如N，N-二乙基-間-甲苯酰胺等。E、 酶類：如磷酸酶C等。但研究最多的仍是Azone，新的促透劑均以Azone作為參照物進行促透作用的比較。近有研究表明，4-十二醇硫代嗎福啉，N-十二烷-a-毗咯啉酮和N-十二烷-2-哌啶酮對5-氟尿嘧啶和氫化可的松的促透作用比Azone強。N-乙酰脯氨酸戊醇酯對苯甲酸的促透作用與Azone一致。目前由促透劑促透的經皮給藥制劑涉及的藥物有7類，即激素類，抗生素類，非甾體抗炎藥，抗高血壓藥和抗心律失常藥，抗腫瘤藥，鎮(zhèn)痛藥以及中藥類。二、以改變藥物物理特性為主的促透技術近年發(fā)展起來的藥劑學促透技術，即通過對藥物分子或微粒進行包封從而改變了藥物的外在物理特性，便于藥物透過皮膚。目前研究較多的包封技術主要有脂質體、傳遞體以及3-環(huán)糊精等新技術。1、脂質體透皮促透技術脂質體（liposomes）透皮給藥系統(tǒng)是基于皮膚角質層的特點而設計的。皮膚角質層中由富含蛋白質而少脂質的角質細胞包埋于疊層狀脂質雙分子層構成的細胞外基質中的結構非常利于脂溶性分子和兩歧性化合物(amphipath)透過。而脂質體是由脂質雙分子層膜包封而成的中空球狀體，又稱為脂質雙層膜小泡(lipiddoublelayermemberanevesicle)，直徑在100?1000nm之間。這種特性非常易穿透皮膚角質層。將分子直徑為100?300nm的藥物包封其中，能順利透過皮膚。(1)、脂質體的透皮機制包封有藥物的脂質體能透皮吸收的機制假說有以下幾種：A、 水合作用：脂質體能增加角質層濕化和水合作用，使角質細胞間結構改變，脂質雙層中疏水性尾部排列紊亂，藥物通過擴散等作用進入細胞間質。如磷酯酰膽堿含量很高的脂質體，深入皮膚后可使?jié)穸仍黾?0%，而水分本身就是很好的促透劑。B、 融合作用：脂質體的磷脂(LP)與表皮脂質屏障中的脂質層融合，使角質層脂質組成和結構改變，形成一種扁平的顆粒狀結構，使其屏障作用發(fā)生逆轉，包封有藥物的脂質體可順利通過這些脂質顆粒的間隙，而促進藥物透皮吸收。還有觀點認為，脂質體的LP與表皮脂質屏障產生融合作用時形成小泡結構，藥物通過小泡結構之間向皮膚內部滲透。C、 穿透作用：脂質體外在特殊結構能直接穿透皮膚角質層，而且能穿透到皮膚深層，甚至達到血管。(4)脂質體可經皮脂腺、汗腺甚至毛囊直接進入皮膚下層，達到透皮作用。(2)、應用于透皮吸收的脂質體包封的藥物目前主要有激素類(如二氫睪丸酮、黃體酮、丙酮縮去炎松、培他米松等)、非甾體抗炎藥以及單克隆抗體等。2、傳遞體促透技術生物大分子藥物如肽類或蛋白質類進入體循環(huán)，除了注射方式外，其它途徑是非常困難的。人們試圖經皮給藥，在脂質體的基礎上，研制了優(yōu)于脂質體的傳遞體(transfersomes)，一般來說，其粒徑比脂質體小，約90?500nm，能穿過孔徑為其本身1/5?1/10的小孔，透過速率和量幾乎與純水相當。傳遞體藥物的皮膚透過率高達80%以上，含有藥物的傳遞體不僅能穿透皮膚，而且進入血液后，能直接達靶器官和組織。(1)、傳遞體的透皮機制：A、 變形作用：傳遞體在受到足夠大的應力時，在不改變皮膚角質層性質和結構的情況下，由于其本身的柔韌性而產生很大程度的變形，這樣就可以通過比自身小得多的皮膚小孔，這種結構可以減少粒子形成過程中的能量消耗，從而為傳遞體變形奠定了物質基礎。傳遞體包封大分子藥物后，由于傳遞體本身變形，迫使藥物分子變形，順利通過比傳遞體小得多的皮膚上微孔，從而促進藥物透皮吸收。傳遞體變形的特性是由于其膜有自動調節(jié)能力。B、 滲透壓驅動作用：傳遞體的透皮驅動力是滲透壓差。當傳遞體混懸液涂布于皮膚后，水分蒸發(fā)導致部分失水，傳遞體為了不完全失水而靠滲透壓梯度移動，并發(fā)生變形透過皮膚入血。C、 透皮和體內分布作用：傳遞體具有整體透皮的特性，其透過皮膚進入血液的量幾乎與脂質體皮下注射入血的量相當。最大可達90%以上。入血過程是：在局部進入淋巴循環(huán)稀釋再進入血液循環(huán)。這些載有大分子藥物的傳遞體進入血液后可分布于全身。標記的磷酯酰膽堿傳遞體在小鼠經皮給藥和皮下注射給藥的對比試驗表明：皮下注射后8h標記物主要積聚在局部，然后逐漸進入肝臟-磷酯酰膽堿的靶器官，然后經腎臟排出體外。經皮給藥的生物分布規(guī)律與注射相似，但有滯后時間。24h后與注射者差異無顯著性。、傳遞體的應用目前傳遞體主要用于多肽和蛋白質等大分子藥物如胰島素傳遞體(transfersulin)等的透皮吸收研究。也有人用菊粉進行試驗。、環(huán)糊精包封促透技術目前用于包封藥物的環(huán)糊精主要是p-環(huán)糊精(8-CYD)及其衍生物，p-CYD是由7個葡萄糖單體構成的內徑為0.7?0.8nm的棱柱狀體?？梢园饬皆?.8nm以下的藥物分子。過去主要用于藥物增溶和穩(wěn)定作用。p-CYD及其衍生物本身極易溶于水，穩(wěn)定性好，是較好的藥物透皮載體。3、環(huán)糊精促透機制：、改變分配系數(shù)作用：認為藥物經過環(huán)糊精包封之后，增加了藥物在皮膚角質層的分配系數(shù)，使藥物在皮膚中擴散系數(shù)大幅增加，從而利于藥物在皮膚中擴散。這源于環(huán)糊精本身極易溶于水之故。(2)改變皮膚角質層結構作用：環(huán)糊精可使皮膚角質層疊狀細胞結構發(fā)生重排，便于環(huán)糊精通過，從而導致藥物透皮速率增加。、用于透皮促進作用的環(huán)糊精和被包封的藥物目前研究較多的環(huán)糊精主要有：2-羥丙基-p-環(huán)糊精，2,6-二甲基-p-環(huán)糊精，二甲氧基-p-環(huán)糊精以及p-CYD等。被包封的藥物主要有：細胞色素P450抑制劑，消炎痛，磺胺酸以及5-氟尿嘧啶等。參考文獻1、 陸彬.藥物新劑型與新技術[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,1998.3532、 陳國坤，龔賽君，周蓉蓉等.月桂氮芯卓酮對酮對雌二醇皮膚滲透的促進作用及其機理.中國藥學雜志，1994，29(8)：4673、 張志平，蔡康榮，吳鐵.薄荷腦促撲熱息痛透過胎兒皮膚實驗的電鏡觀察及其助滲機制探討.解剖學雜志，1994，17(1)：114、 許景峰，趙維娟，張梅等,100種藥物透皮吸收行為的實驗研究及經驗回歸方程的推論.中國藥學雜志，1998，33(2)：865、 高建青，梁文權，林紹利.乙醇對雙氯芬酸鈉經皮離子導入的影響.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996,27(10)：4516、 盛山恭子.利多卡因貼劑對局部皮膚血流的影響.臨床麻醉，1994，18(9)：10257、 殷立新，劉寶庫.薄荷醇的促透皮吸收作用.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999,30(2)：908、 吳鐵，崔燎，陳志東等.薄荷腦促進甲硝唑經皮滲透作用研究.中國藥學雜志，1996,31(8)：4579、 朱建平，王宗銳，吳宋麥.龍腦促進藥物經皮滲透作用研究.中國藥學雜志，1999,34(2)：10410、 王原，吳偉康，黃志宏等,在正常人皮冰片增加醋酸曲安縮松的透皮生物利用度,中藥藥理與臨床，1992：(增刊)：3611、 王暉，許衛(wèi)銘，王宗銳.薄荷醇與冰片的促透作用.中草藥，1997,28(2)：9312、高建青，楊平存，俞柏方.經皮給藥美國的研究近況.中國藥學雜志，1997,32(8)：45513、 郝勇，叢月珠.一種新型透皮吸收促進劑N-乙酰脯氨酸戊醇酯.國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥.制劑分冊，1996，17(2)：12514、 CevcG,BlumeG.Lipidvesiclespenetrateintointactskinowingtothetransueralosmoticgradien