慢性乙型肝炎防治指南

慢性乙型肝炎防治指南〔慢性乙型肝炎防治指南〔2023全文版〕【摘要】為了實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“ 2030年消退病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威逼”的目標，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2023年組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒感染的根底和臨床研究進展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實際狀況，更形成了《慢性乙型肝炎防治指南〔2023年版〕》，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療供給重要依據(jù)。【關(guān)鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；預(yù)防；指南中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2023【摘要】為了實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“ 2030年消退病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威逼”的目標，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2023年組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外慢性乙型肝炎病毒感染的根底和臨床研究進展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實際狀況，更形成了《慢性乙型肝炎防治指南〔2023年版〕》，為慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療供給重要依據(jù)?！娟P(guān)鍵詞】肝炎，乙型，慢性；治療；預(yù)防；指南中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會于2023年組織國內(nèi)有關(guān)專家年進展了更。近4年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的根底和臨床爭論都取得了重要進展，為更好地標準慢性乙型肝炎〔CHB〕的預(yù)防、診斷和治療，助力實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織〔WHO〕提出的“2030年消退病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威逼”的目標，再次更本指南。本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB預(yù)防、診斷和治療中做出合理決策，但并非強制性標準，也不行能包括或解決CHB診治中的全部問題。因此，臨床醫(yī)師在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最正確臨床證據(jù)、認真考慮患者病情及其意愿的根底上，依據(jù)自己的專業(yè)學(xué)問、臨床閱歷和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。基于相關(guān)爭論進展和學(xué)問更，現(xiàn)對本指南進展更和完善。本指南中的證據(jù)等級分為A、B和C三個級別，推舉等級分為1本指南中的證據(jù)等級分為A、B和C三個級別，推舉等級分為121〔GRADE〕。一、術(shù)語·HBVHBsAg〔或〕HBVDNA6·CHB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。·HBV〔HBV一、術(shù)語·HBVHBsAg〔或〕HBVDNA6·CHB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?！BV〔HBVreactivation〕：HBsAg陽性/抗-HBcHBsAg陰性/抗-HBcHBVDNA線上升≥2lgIU/mL，或基線HBVDNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性?！BeAg陰轉(zhuǎn)〔HBeAgclearance〕：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消逝?！BeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換〔HBeAgseroconversion〕：既往HBeAg陽性的HBeAg-HBe·乙型肝炎康復(fù)〔ResolvedhepatitisB〕：CHBHBsAg持續(xù)陰性、抗-HBs陽性或陰性、抗-HBc陽性、HBVDNA低于最低檢測下限、ALT在正常范圍?！げ《緦W(xué)突破〔Virologic breakthrough〕：核苷〔酸〕類似物〔Nucleoside/nucleotideanalogues，NAs〕治療依從性良好的患者，在未更改治療的狀況下，HBVDNA水平比治療中最低值上升>1lgIU/mL1ALT12HBVDNA2×103IU/mL。resistance〕：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥〔Genotypicresistance〕。體外試驗顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥12HBVDNA2×103IU/mL。resistance〕：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥〔Genotypicresistance〕。體外試驗顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥〔Phenotypicresistance〕。針對1種抗病毒藥物消滅的耐藥突變對另外1〔s。至少對2種不同類別的s〔ge。二、流行病學(xué)和預(yù)防1.流行病學(xué)HBVHBVWHO2.57HBV東南亞和西太平洋地區(qū)一般人群的g流行率分別為〔30萬例〕和6.2%〔1.15億例〕。亞洲HBV地方性流行程度各不一樣，多數(shù)亞洲地區(qū)為中至高流行區(qū)，少數(shù)為低流行區(qū)。2023年，中國疾病預(yù)防把握中心〔CDC〕對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg0.32%、0.944.38%[2]，與199296.7%、91.255.1HBsAg5%～6HBV7000CHB2000萬～3000[3]。HBV經(jīng)母嬰、血液〔包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷〕和性接觸傳播。在我國以母嬰傳播為主，占30%～50%[4]，多發(fā)生在圍生期，通過HBVHBVDNAHBV親熱相關(guān)：HBeAg萬～3000[3]。HBV經(jīng)母嬰、血液〔包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷〕和性接觸傳播。在我國以母嬰傳播為主，占30%～50%[4]，多發(fā)生在圍生期，通過HBVHBVDNAHBV親熱相關(guān)：HBeAg陽性、HBVDNA高水平母親的生兒更易發(fā)生母嬰傳播[5]。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播。有注射毒品史、應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，既往有輸血史、承受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg陽性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業(yè)危急的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員、囚犯，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風(fēng)險[6]。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg和HBVDNAHBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員[6HBV性接觸，特別是有多共性伴侶者、男男同性戀者，其感染HBV的危急性高[7]。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如在同一辦公室工作〔包括共用計算機等〕、握手、擁抱、同住一宿舍、HBVHBV〔蚊和臭蟲等〕傳播[8]。2.預(yù)防2.預(yù)防2.12.1保護易感人群接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是生兒，其次為嬰幼兒[9]，15[7,10]。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，依據(jù)0、1和6個月的程序，即接種1保護易感人群接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是生兒，其次為嬰幼兒[9]，15[7,10]。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，依據(jù)0、1和6個月的程序，即接種11623疫苗越早越好。生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。患重癥疾病的生兒，如極低誕生體質(zhì)量兒、嚴峻誕生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：〔1〕次0gg〔2〔hamsterovary，CHO〕細胞乙型肝炎疫苗，每針次10μg20μg，g陰性母親的生兒接種0g陽性母親的生兒接種μg。對成人建議接種3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg重組CHO細胞乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量〔60μg〕0、161針60μg或3針20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護效果一般至少30-HBs對高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測抗-HBs，如抗-HBs<10mIU/mL，1[7]。未感染過V的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的]按常規(guī)程序接種外，加速疫苗接種程序〔0、1和對高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測抗-HBs，如抗-HBs<10mIU/mL，1[7]。未感染過V的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的]按常規(guī)程序接種外，加速疫苗接種程序〔0、1和2個月程序〕已被證明是可行和有效的[14]。意外暴露者是指其皮膚或黏膜接觸HBsAg陽性或HBsAg不詳患者的血液或體液，或被其污染的針頭刺傷者。2.2治理傳染源對首次確定的HBsAg陽性者，如符合傳染病報告標準的，應(yīng)按規(guī)定向當CDCHBsAg、抗-HBs-HBc檢測，對易感者接種乙型肝炎疫苗。HBV感染者的傳染性凹凸主要取決于血液中HBVDNA水平，與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶〔ALT〕、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶〔AST〕和膽紅素水平無關(guān)。建議在不涉及入托、入學(xué)、入職的安康體格檢查和醫(yī)療活動中，樂觀檢測HBV感染標志物，以到達早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理”局部。慢性HBV感染者應(yīng)避開與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等，制止獻血、捐獻器官和捐獻精子等，并定期承受醫(yī)學(xué)隨訪。其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎疫苗。2.3切斷傳播途徑大力推廣安全注射〔包括取血針和針灸針等針具〕，并嚴格遵循醫(yī)院感染治理中的標準預(yù)防〔Standardprecaution〕原則。效勞行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具應(yīng)嚴格消毒。假設(shè)性伴侶為HBsAg陽性者，2.3切斷傳播途徑大力推廣安全注射〔包括取血針和針灸針等針具〕，并嚴格遵循醫(yī)院感染治理中的標準預(yù)防〔Standardprecaution〕原則。效勞行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具應(yīng)嚴格消毒。假設(shè)性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或承受安全套；在性伴侶的安康狀況不明時，應(yīng)使用HBVHBsAg應(yīng)盡量避開羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，削減生兒暴露于母血的機會。推舉意見1：生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防〔1〕HBsAg陰性母親的生兒，在誕生12h10推舉意見1：生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防〔1〕HBsAg陰性母親的生兒，在誕生12h10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗〔A1〕?！?〕HBsAg12h100IU乙型肝炎免疫球蛋白〔HBIG〕，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。建議對HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個月時進展HBsAg和抗-HBs檢測。假設(shè)HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU/mL0、163假設(shè)HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測〔A1〕?！?〕〔3〕對于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒，在誕生12h內(nèi)盡1HBIG10、16程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫〔A1〕。4生兒在誕生1HBIG10、16程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫〔A1〕。4生兒在誕生2h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和G陽性母親的哺乳〔B1〕。2：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)準時應(yīng)≥60d〔A1〕。推舉意見〔如60μg〕和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者，可再接種l60μg320μg2l～2血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗〔A1〕。4HBV〔1〕在傷口四周輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用0.9%NaCl溶液沖洗，然后用消毒液處理〔A1〕?！?〕HBVDNA、HBsAg，3～6〔A1〕?！?〕如接種過乙型肝炎疫苗，且已 知抗-HBs陽性〔抗-HBs≥10mIU/mL〕者，可不進展處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10mIU/mL-HBs射HBIG200～400IU1針乙型肝炎疫苗〔20μ1623〔20μg〕〔A1〕。推舉意見5進展HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對高危人群、孕婦、承受抗腫瘤〔化學(xué)治療或放射治療〕或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIVHBsAg、抗-HBc-HBs，對均陰性者，建議接種乙型g〕〔A1〕。推舉意見5進展HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對高危人群、孕婦、承受抗腫瘤〔化學(xué)治療或放射治療〕或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIVHBsAg、抗-HBc-HBs，對均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗〔B1〕。三、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科〔Hepadnaviridae〕，是有包膜的DNA病203pAg、HBcAgHBeAgHBxHBV65℃10h10minHBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、HBVHBV通過肝細胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白〔Sodium作為受體進入肝細胞[15HBVDNADNA為模板，延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA〔CovalentlyclosedcircularDNA，cccDNA〕。cccDNA〔衰〕期較長，難以從體內(nèi)徹底去除，對慢性感染起重要作用。HBV可以整合入宿主基因。HBVcccDNAmRNA。其中，3.5′103bp大小的前基因組RNA〔PregenomeRNA，pgRNA〕可釋放入外周血，血清HBVRNA水平可反映肝組織內(nèi)cccDNA可能與患者病毒學(xué)應(yīng)答和預(yù)后有關(guān)可能與患者病毒學(xué)應(yīng)答和預(yù)后有關(guān)[16-18]。HBV至少有9個基因型〔A型至I〕[19BCBCHBVC至I〕[19BCBCHBVC基因型與疾病進展和干擾素α〔IFNα〕治療應(yīng)答有關(guān)[20-22]。HBeAg陽性IFNα治療的應(yīng)答率，BCAD因型[23]。四、自然史及發(fā)病機制1.自然史HBVHBV1HBV染慢性化風(fēng)險為%]VHBV[25HBsAg〔HBIG〕等措施，但仍有約5%~7HBeAg7%～11%，HBeAg0～1%[26-27]。疫耐受期〔慢性HBV攜帶狀態(tài)〕、免疫去除期〔HBeAg陽性CHB〕、〔HBsAg〔HBeAgCHB)，〕HBV4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫去除期。免疫去除期患者可消滅自發(fā)性 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡<40歲、ALT上升、HBVA基因型和B基因型者的發(fā)生率較高[28,31]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg去除[32]。爭論顯示，HBsAg消逝10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢。>50歲，或已有肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，即使HBsAg消逝，仍有可能發(fā)生肝細胞癌，但發(fā)生率較低[34]。素包括宿主〔年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時>40ALT[38]，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素〔如嗜酒或肥胖等]%～5%，失代償期肝硬化514%～35%[35]。非肝硬化HBV0.5%～1.0%[35]。肝硬化患者肝細胞癌年發(fā)生率3%～6%[39-41HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發(fā)相關(guān)高水平、接觸黃曲霉毒素等均與肝癌高發(fā)相關(guān)[35,42-46]。較低的HBsAg水尋常反映宿主對HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫把握力氣。爭論顯示，即使尋常反映宿主對HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫把握力氣。爭論顯示，即使gVAB基因型還是C水平較高〔≥1000IU/mL〕者發(fā)生肝癌的風(fēng)險仍較高[45-46]。2.發(fā)病機制慢性HBV感染的發(fā)病機制較為簡潔，迄今尚未完全說明。HBV不直接殺傷肝細胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)消滅是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。2.發(fā)病機制慢性HBV感染的發(fā)病機制較為簡潔，迄今尚未完全說明。HBV不直接殺傷肝細胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)消滅是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。非特異性〔固有〕免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，它啟動后、HBxreceptors，TLRs〕、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ〔Retinoicacidinduciblegene-Ⅰ，RIG-Ⅰ〕兩種抗病毒信CHB患者常表現(xiàn)為外周cellmDC〕和漿樣樹突狀細胞〔Plasmacytoiddendriticcell，pDC〕mDCpDCIFNαHBV異性T細胞的力氣下降，不利于病毒去除。HBV特異性免疫應(yīng)答在去除HBV中起主要作用[49]。主要組織相容性復(fù)合物〔Majorhistocompatibilitycomplex，MHC〕Ⅰ類分子限制性CD8TIFNγ，IFNγ，HBV[50]。慢性V特異性T功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機制之一[51]。目前認為血清和肝V特異性T功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機制之一[51]。目前認為血清和肝和〔或〕功能缺乏，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要緣由[52]。五、試驗室檢查1.HBV傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標志物包括HBsAg-HBsHBeAg-HBe-HBc和抗-HBcIgM。血清HBsAg可由cccDNA轉(zhuǎn)錄為mRNA翻譯產(chǎn)生，也HBVDNAHBsAgHBV-HBsHBV乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBcIgM型肝炎，慢性HBV-HBc要是抗-HBcIgG，只要感染過HBV，不管病毒是否被去除，此抗體多為陽性。近年來，HBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病進展風(fēng)險，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素α〔Peginterferonα，PegIFNα〕治療。2.HBV2.12.HBV2.1HBVDNA主要用于評估主要用于評估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效推斷的重要指標。在抗病毒治療過程中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進展和降低肝細胞癌發(fā)生風(fēng)險[53-54HBVDNA量聚合酶鏈反響法，檢測下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異。2.2HBV9〔AI效推斷的重要指標。在抗病毒治療過程中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進展和降低肝細胞癌發(fā)生風(fēng)險[53-54HBVDNA量聚合酶鏈反響法，檢測下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異。2.2HBV9〔AI〕HBV1〔J型〕，一些基因型可分數(shù)種基因亞型。檢測HBV基因型有助于推想干擾素療效，推斷疾病預(yù)后[55-58]。2.3耐藥突變株檢測HBVRNA錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復(fù)制過程中發(fā)生一個或多個核苷酸的變HBV誘導(dǎo)病毒變異，均可導(dǎo)致對抗病毒藥物敏感性下降[59株檢測有助于臨床醫(yī)師推斷耐藥發(fā)生并盡早調(diào)整治療方案。目前，臨床常用的耐藥檢測方法包括反轉(zhuǎn)錄酶〔Reversetranscriptase〕區(qū)序列測定和線性探針反向雜交法〔INNO-LIPA試劑盒〕。3.HBV3.HBV3.13.1-HBc型雙抗原夾心法可定量檢測血清抗-HBc水平。在自然史爭論中，免疫去除期和再活動期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復(fù)制期[60-61]。HBeAgCHB-HBcPegIFNα和NAs-HBc型雙抗原夾心法可定量檢測血清抗-HBc水平。在自然史爭論中，免疫去除期和再活動期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復(fù)制期[60-61]。HBeAgCHB-HBcPegIFNα和NAs[62-63-HBcALT其在ALT正?；颊?，抗-HBc定量水平和肝臟組織學(xué)炎癥壞死程度呈顯著正相關(guān)[64]。3.2HBVRNAcccDNANAs得深入爭論[65-66完全一樣。3.3乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(HBcrAg)是一種包含HBcAg、HBeAg、p22cr蛋白質(zhì)的復(fù)合標志物，與肝細胞內(nèi)cccDNAPegIFNα和NAs[67-70]。4.血清生物化學(xué)檢測4.血清生物化學(xué)檢測4.14.1ALTAST可在確定程度上反映肝細胞損傷程度，特別是長期病毒抑制患者ALT升高，應(yīng)進一步分析評估緣由[72]。4.2總膽紅素〔TBil〕與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，上升的主要緣由為肝細胞損TBil>171μmol/L，或每天上升ALTAST可在確定程度上反映肝細胞損傷程度，特別是長期病毒抑制患者ALT升高，應(yīng)進一步分析評估緣由[72]。4.2總膽紅素〔TBil〕與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，上升的主要緣由為肝細胞損TBil>171μmol/L，或每天上升>17.1μmol/L。4.3血清白蛋白反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時也受到養(yǎng)分狀況等的影響。4.4PT、PTAINR反映肝臟凝血因子合成功能，對推斷疾病進展及預(yù)后有重要價值。4.5血清γ-GT正常人血清中γ-GT正常人血清中γ-GT主要來自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內(nèi)外膽汁淤積時可顯著上升。4.6血清堿性磷酸酶〔ALP〕缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其上升的肝源性需通過γ-GTALPALP病情進展、預(yù)后和療效評估。4.7L3是診斷肝細胞癌的重要指標。應(yīng)留意甲胎蛋白上升的幅度、動態(tài)變化，以ALT肝內(nèi)外膽汁淤積時可顯著上升。4.6血清堿性磷酸酶〔ALP〕缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其上升的肝源性需通過γ-GTALPALP病情進展、預(yù)后和療效評估。4.7L3是診斷肝細胞癌的重要指標。應(yīng)留意甲胎蛋白上升的幅度、動態(tài)變化，以ALTAST進展綜合分析[73]。4.8維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白又名脫γ羧基凝血酶原〔DCP〕，是診斷肝癌的另一個重要指標，可與甲胎蛋白互為補充[74]。六、肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)1.ALT〔APRI〕評分HCV則排解肝硬化。但近期爭論提示，該指數(shù)用于評估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準確性較低[75-77]。24〔FIB-4〕FIB-424〔FIB-4〕FIB-4HCVHCV〔歲〕×AST〔IU/L〕/[〔×109/L〕MetavirF3HBVFIB-4≥3.25MetavirF397%[76]，>30FIB-4≤0.7096%[78]。3.其他指標細胞外基質(zhì)成分如透亮質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生狀況，但尚缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值[γGlutamyltranspeptidase3.其他指標細胞外基質(zhì)成分如透亮質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生狀況，但尚缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值[γGlutamyltranspeptidasetoplateletratioGPR；γ-GT/ULN/血小板計數(shù)〔×109/L〕×100血小板比值[RedcelldistributionwidthtoplateletratioRPR；紅細胞體積分布寬度〔%〕/血小板計數(shù)〔×109/L〕]均由常規(guī)檢測指標組成，穩(wěn)定的診斷界值仍待確定[79-8073〔Golgiglycoprotein，GP73〕glycoprotein，GP73〕ASTγ-GT[81]。YKL-40〕可預(yù)ALT[82-83]。4.肝臟硬度值測定肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像〔Transientelastography，TE〕、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)〔AcousticradiationYKL-40〕可預(yù)ALT[82-83]。4.肝臟硬度值測定肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像〔Transientelastography，TE〕、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)〔AcousticradiationforceimpulseARFI〕包括點剪切波彈性成像〔Pointshearwaveelastography，p-SWE〕和二維剪切波彈性成像〔2Dshearwaveelastography，2D-SWE〕2種技、MRETE已在美國、歐洲和亞太等地區(qū)與國家獲得批準應(yīng)用，能夠比較準確汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響，TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水公正指標[86-88]。TE與其他血清學(xué)指標聯(lián)合使用可提高診斷效能[84,89-91]。我國多中心爭論建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3kPa〔特異度為95%，陽性似然比為8.5〕，進展期肝纖維化診斷界值為12.4kPa〔特異度為81〔956.4〕；8.2kPa〔敏感度為95%，陽性似然比為0.07〕，進展期肝纖維化排解界值為5.8kPa時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識〔2023〕》[85]。七、影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測慢性影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測慢性HBV感染的臨床疾病進展，包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象，覺察占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過動態(tài)監(jiān)測準時覺察和診斷肝細胞癌解有無肝硬化及門靜脈高壓征象，覺察占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過動態(tài)監(jiān)測準時覺察和診斷肝細胞癌[93-941.腹部超聲檢查腹部超聲檢查無創(chuàng)、價廉、實時顯像，便于反復(fù)進展，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法?？梢杂^看肝臟和脾臟的大小、外形、實質(zhì)回聲，并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流狀況，以及有無腹水及其嚴峻程度，從而推斷有無肝硬化及門靜脈高壓；能有效覺察肝內(nèi)占位性病變，對于監(jiān)測和覺察早期肝細胞癌至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水公正因素影響。2.CTCT主要用于觀看肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，覺察占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動態(tài)增加多期CT掃描對于肝細胞癌的診斷具有較高的敏感度和特異度。3.MRI1.腹部超聲檢查腹部超聲檢查無創(chuàng)、價廉、實時顯像，便于反復(fù)進展，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法?？梢杂^看肝臟和脾臟的大小、外形、實質(zhì)回聲，并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流狀況，以及有無腹水及其嚴峻程度，從而推斷有無肝硬化及門靜脈高壓；能有效覺察肝內(nèi)占位性病變，對于監(jiān)測和覺察早期肝細胞癌至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水公正因素影響。2.CTCT主要用于觀看肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，覺察占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動態(tài)增加多期CT掃描對于肝細胞癌的診斷具有較高的敏感度和特異度。3.MRIMRI無放射性輻射，組織區(qū)分率高，多方位、多序列成像，是格外有效的MRI掃描及肝臟細胞特異性增CT。八、病理學(xué)診斷慢性慢性HBV感染者肝活組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度并排解其他肝臟疾病，從而為確定診斷、推斷預(yù)后、啟動治療和監(jiān)測療效供給客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點是肝臟匯管區(qū)及其四周不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤的炎癥細胞以淋巴細胞為主，也可有少數(shù)漿細胞和巨〔舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)有肝細胞變性、壞死〔包括點灶、橋接、融合性壞死〕和凋亡，并可見磨玻璃樣肝細胞及凋亡肝細胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于推斷肝纖維化程度及肝小葉構(gòu)造。在布滿另外，免疫組織化學(xué)染色可檢測肝組織內(nèi)HBsAg化程度并排解其他肝臟疾病，從而為確定診斷、推斷預(yù)后、啟動治療和監(jiān)測療效供給客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點是肝臟匯管區(qū)及其四周不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤的炎癥細胞以淋巴細胞為主，也可有少數(shù)漿細胞和巨〔舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)有肝細胞變性、壞死〔包括點灶、橋接、融合性壞死〕和凋亡，并可見磨玻璃樣肝細胞及凋亡肝細胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于推斷肝纖維化程度及肝小葉構(gòu)造。在布滿另外，免疫組織化學(xué)染色可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達；核PCRHBVDNAcccDNA。對于慢性HBVIshak[95-98]。Laennec肝硬化分級依據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度，將肝硬化〔Metavir4〕細分為4A、4B和4C三級[99]。我國學(xué)者也提出了病毒性肝炎的組織病理學(xué)分級及分期標準[10034。利用計算機圖像分析可以測定肝組織膠原染色切片的膠原面積比〔Collagenproportionalarea，CPA〕。基于雙光子二次諧波技術(shù)的纖〔qFibrosis〕可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對膠原面積及[101P-I-RIshak3〔P〕、中間型〔I〕和逆轉(zhuǎn)為主型〔R〕，有助于推斷肝纖維化的變化趨勢[102]。九、臨床診斷HBV和其他關(guān)心檢查結(jié)果，在臨床上可分為以下幾種診斷：1HBVHBeAgHBV[103-104年齡較輕，HBVDNA〔通常>2×107IU/mL〕HBsAg〔通常>1×10〔通常>1×104IU/mL〕較高、HBeAg陽性，但血清ALT和AST持續(xù)正常〔133〕，肝臟組織病理學(xué)檢查常〔133〕，肝臟組織病理學(xué)檢查病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。2.HBeAgCHBHBsAg陽性，HBeAg陽性，HBVDNA定量水平〔通常>2×104IU/mL〕較高，ALT持續(xù)或反復(fù)特別或肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和〔或〕纖維化〔≥G2/S2〕。3HBsAg攜帶狀態(tài)[105-106]3HBsAg攜帶狀態(tài)[105-106]HBVHBsAgHBeAg-HBeHBVDNA<2000IU/mL，HBsAg<1000IU/mL，ALT和AST〔1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月〕，影像學(xué)檢查無肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動指數(shù)〔Histologicalactivityindex，HAI〕評分<4量計分系統(tǒng)判定病變略微。4.HBeAgCHB此期為再活動期，其血清4.HBeAgCHB此期為再活動期，其血清HBsAg陽性、HBeAg持續(xù)陰性，多同時伴有抗-HBe陽性，HBVDNA定量水平通?！?000IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死和〔或〕纖維化〔≥G2/S2〕。55HBV〔OBI〕[107]HBsAg〔或〕HBVDNAHBsAg〔或〕HBVDNAOBI80%可有血清抗-HBs、抗-HBe〔或〕抗-HBcOBI1%~20OBI故稱為血清陰性O(shè)BI。其發(fā)生氣制尚未完全說明，一種可能是顯性〔急性或慢性〕HBV感染后HBsAg消逝，通常其血清或肝組織HBVDNA水平很低，無明顯肝組織損傷；另一種是HBVS區(qū)基因變異，導(dǎo)致HBsAg不能被現(xiàn)有商品化試劑盒檢測到，其血清HBVDNA水平通常較高，可能伴有明顯肝臟組織病理學(xué)轉(zhuǎn)變。此類患者可通過輸血或器官移植將HBV傳播給受者，其自身在免疫抑制狀態(tài)下可發(fā)生HBV再激活。6.乙型肝炎肝硬化[108-109]12〔病理學(xué)診斷〕，13〔臨床診斷〕。6.乙型肝炎肝硬化[108-109]12〔病理學(xué)診斷〕，13〔臨床診斷〕?！?〕目前HBsAg陽性，或HBsAg-HBcHBV〔HBsAg6〕，并除外其他病因者?！?〕肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者?！卜弦韵?項中的2〔或〕門靜脈高壓征象；②內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③肝臟硬度值測定符合肝硬化；④血生物化學(xué)檢查顯〔<35g/L〕〔或〕PT〔較比照延長>3s〕；⑤血常規(guī)檢查顯示血小板計數(shù)<100×109/L等。臨床上常依據(jù)是否曾消滅腹水、食管胃底靜脈曲張裂開出血和肝性腦臨床上常依據(jù)是否曾消滅腹水、食管胃底靜脈曲張裂開出血和肝性腦〔1〕代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未消滅腹水、食管胃底靜脈曲張裂開出血或肝性腦病等嚴峻并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-PughA級?！?〕食管胃底曲張靜脈裂開出血或肝性腦病等嚴峻并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化[110Child-PughBC〔1〕代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未消滅腹水、食管胃底靜脈曲張裂開出血或肝性腦病等嚴峻并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-PughA級。〔2〕食管胃底曲張靜脈裂開出血或肝性腦病等嚴峻并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化[110Child-PughBC近年，為更準確地推想肝硬化患者的疾病進展、死亡風(fēng)險或治療效果，有學(xué)者建議將肝硬化分為5期[111]，其中1、2期為代償期肝硬化，3期至5期為失代償期肝硬化。1期為無靜脈曲張，無腹水；2期為有靜脈曲張，無出血或腹水；3期為有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期為有出血，伴或不伴腹水；5期為消滅膿毒癥。隨著抗病毒藥物的進步，很多失代償期肝硬化患者經(jīng)過治療可以逆轉(zhuǎn)PT較前縮短，不再消滅腹水、肝性腦病等嚴峻并發(fā)癥，不需要肝移植也可長期存活。這些現(xiàn)象被稱為肝硬化再代償期〔Re-compensation〕，但目前尚無準確定義和統(tǒng)一的診斷標準。十、治療目標最大限度地長期抑制HBV[6112-113]，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和削減肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時間。對于局部適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。臨床治愈〔或功能性治愈〕[6,112,114-116]：停頓治療后仍保持HBsAg陰性〔伴或不伴抗-HBs消滅〕、HBVDNA檢測不到、肝臟生物化學(xué)指cccDNAHBV和發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險。十一、抗病毒治療的適應(yīng)證依據(jù)血清HBVDNA、ALT水平和肝臟疾病嚴峻程度，同時需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風(fēng)險，打算是否需〔1〕。血清HBVDNA陽性的慢性HBVALT〔>ULN〕ALT精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時，也應(yīng)留意排解應(yīng)用降酶藥物后ALT的臨時性正常。ALT和HBeAgHBVDNA，均建議進展樂觀的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者，假設(shè)精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時，也應(yīng)留意排解應(yīng)用降酶藥物后ALT的臨時性正常。ALT和HBeAgHBVDNA，均建議進展樂觀的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者，假設(shè)HBVDNAHBsAgHBVDNAALT展風(fēng)險較大，建議行抗病毒治療：〔1〕肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥〔≥G2〕或纖維化〔≥S2〕；〔2〕ALT持續(xù)正常〔31續(xù)12個月〕，但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲；〔3〕ALT持續(xù)正〔3112/肝癌家族史但年齡>30歲，建議行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，覺察存在明顯肝臟炎癥或纖維化；〔4〕ALT〔每3112月〕，有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)〔腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、四周神經(jīng)病變等〕。推舉意見6：血清HBVDNA推舉意見6：血清HBVDNA陽性、ALT持續(xù)特別〔>ULN〕且排解其他緣由所致者，建議行抗病毒治療〔B1〕。推舉意見7：對于血清HBVDNA陽性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議行抗病毒治療〔A1〕。推舉意見8：血清HBVDNA陽性、ALT正常，有以下狀況之一者建議抗病毒治療?！?〕肝活組織穿刺檢查提示顯著炎癥和〔或〕纖維化[G≥2和〔或〕S和〔或〕S≥2]〔A1〕?！?〕有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30〔B1〕?！?〕ALT>30維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，覺察存在明顯肝臟炎癥或纖維化14〕V年齡>30〔B1〕。〔3〕ALT>30維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，覺察存在明顯肝臟炎癥或纖維化14〕V〔如V相關(guān)性腎小球腎炎等〔1。十二、NAs1.1恩替卡韋大量爭論數(shù)據(jù)顯示，承受恩替卡韋治療可強效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[117-119]，長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變[120-121]，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝細胞癌的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和[53122CHB51.2%；在拉米夫定〔Lamivudine〕CHB551%[123]。1.2富馬酸替諾福韋酯〔TDF〕TDFCHB制，耐藥發(fā)生率低[124-125TDF841例次病毒學(xué)突破，其中29例次〔70%〕的緣由是依從性問題，59%發(fā)生病毒學(xué)突破的患者連續(xù)TDF測定未覺察測定未覺察TDF相關(guān)的耐藥[126]。TDF長期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低肝細胞癌發(fā)生率[127-128]。恩替卡韋耐藥且血清中HBVDNA>60IU/mL的90例CHB患者，按1∶1TDF48低肝細胞癌發(fā)生率[127-128]。恩替卡韋耐藥且血清中HBVDNA>60IU/mL的90例CHB患者，按1∶1TDF48TDFHBVDNA〔<15IU/mL〕73%和71%，HBVDNA3.663.74lgIU/mL63例患者仍保持了基線的耐藥，兩組安全性良好[129]。多項TDF治療NAs經(jīng)治患者的48～168周的爭論顯示，TDF用于拉米夫定耐藥、阿德福韋酯〔Adefovirdipivoxil，ADV〕耐藥、恩替卡韋耐藥或多藥耐藥患者的治療，均可獲得70%~98%的病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時間的延長，病毒學(xué)應(yīng)答率漸漸上升[129-139]。1.3富馬酸丙酚替諾福韋片〔TAF〕全球Ⅲ期臨床試驗中，581例HBeAg陽性CHB患者〔不包括失代償期肝硬化〕TAF4864HBVDNA29IU/mL，ALT續(xù)治療至6%的患者V<9T復(fù)常率為%；HBeAg18%，HBsAg1%。285HBeAgCHB〔不包括失代償期肝硬化〕TAF4894%的09690HBVDNA29IU/mL，ALT關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值〔-0.33%、-0.75%〕低于TDF〔-2.51%、-2.57%〕，兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔P關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值〔-0.33%、-0.75%〕低于TDF〔-2.51%、-2.57%〕，兩者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔P<0.001〕；TAF治療后估算的腎TDF〔-1.2mg/dL-4.8mg/dL，P<0.001〕[142]。1.4其他藥物替比夫定〔Telbivudine〕eGFR，但總體耐藥率仍偏高[113]。替比〔詳見“特別人群抗病毒治療推舉意見”局部〕。2.NAs初治患者應(yīng)首選強效低耐藥藥物〔恩替卡韋、TDF、TAF〕治療。不建議ADVHBV2.NAs初治患者應(yīng)首選強效低耐藥藥物〔恩替卡韋、TDF、TAF〕治療。不建議ADVHBV正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強效低耐藥藥物，以進一ADVTDFTAF；應(yīng)用拉米夫定或替比夫定者，建議換用TDF、TAF或恩替卡韋；曾有拉米夫定TDFTAFADVTDF或TAF[143]；聯(lián)合ADV和拉米夫定/替比夫定治療者，換用TDF或TAF。NAs3.1初始治療患者強調(diào)選擇強效低耐藥藥物，推舉恩替卡韋、TDF、TAF。3.2治療中HBVDNA療〔表5〕。對于NAs發(fā)生耐藥者，改用IFNα類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低。NAs4.1治療前相關(guān)指標基線檢測、膽紅素、白蛋白等；〔2〕病毒學(xué)和血清學(xué)標志物主要有VA定量和gge〔〕依據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐水平、血磷水平、腎小管功能等；〔4〕肝臟無創(chuàng)纖維化檢測如肝臟硬度值測定；〔5〕當恩替卡韋和TDF用于肌酐去除率＜50mL/minTAF率＜15率＜15mL/min劑量。4.2親熱關(guān)注患者治療依從性問題已經(jīng)了解任憑停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。4.3少見或罕見不良反響的預(yù)防和處理劑量。4.2親熱關(guān)注患者治療依從性問題已經(jīng)了解任憑停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。4.3少見或罕見不良反響的預(yù)防和處理NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴峻不良〔服用TDFADV〕〔服用TDF、NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴峻不良〔服用TDFADV〕〔服用TDF、ADV〕、肌炎/橫紋肌溶解〔服用替比夫定〕、乳酸酸中毒等〔服用恩替卡韋、替比夫定〕，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前認真詢問相關(guān)病史，以降低風(fēng)險。對治療中消滅血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯上升，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身狀況變差、肌痛、肌無力、骨痛等病癥的患者，應(yīng)密切觀看，一旦確診為腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)準時停藥或改用其他藥物，并賜予樂觀的相應(yīng)治療干預(yù)。4.4耐藥監(jiān)測及處理隨著強效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs隨著強效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs長期治療消滅耐藥發(fā)生率大幅降低。假設(shè)在治療過程中消滅HBVDNA假設(shè)在治療過程中消滅HBVDNA定量較治療中最低值上升>2lgIU/mL，排解依從性問題后，需準時賜予挽救治療，并進展耐藥檢測。十三、IFNα治療PegIFNα和IFNα用于治療。1.1初始單藥治療g陽性B患者承受α-2a或國產(chǎn)1.1初始單藥治療g陽性B患者承受α-2a或國產(chǎn)PegIFNα-2b治療48周〔180mg/周〕，停藥隨訪24周，HBVDNA2000IU/mL30%，HBeAgIU/mL者可高達68.4%〕，HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3%~3%，停藥3年HBsAg者〔60%為亞洲人〕4824，HBVDNA2000IU/mL434842%；HBsAg24353%、8.712%[113146]。PegIFNα24周時，HBVDNA下降<2lgIU/mL且HBsAg定量>20000IU/mL〔HBeAg陽性者〕或下降<1lgIU/mL〔HBeAg陰性者〕，PegIFNα治療，改為NAs[112116146]。1.21.2PegIFNα與NAs聯(lián)合治療NAsCHBPegIFNα可使局部患PegIFNα與NAs聯(lián)合治療NAsCHBPegIFNα可使局部患及治療HBsAg〔1224HBsAg<200IU/mL>1lgIU/mL〕的患者，聯(lián)合治療后HBsAg[147-151]。但聯(lián)合治療的基線條件、最正確療程和長期應(yīng)答率等，尚需進一步爭論。1.3PegIFNα進一步降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率119PegIFNα或恩替卡韋治療的CHB5承受PegIFNα治療的患者54、521率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔P0.36〕[152682NAs、430例應(yīng)用IFNα單獨或聯(lián)合NAs治療的回憶性爭論顯示，在中位隨訪時5.4131IFNα治療患者的10PegIFNα在降低HBV相關(guān)肝癌發(fā)生率方面的作用值得進一步深入爭論。V×8LT〔～N〕或肝組織炎癥壞死2A或Bg〔5定量高水平[62-634高水平[62-634Signaltransducerandrs7574865[156IFN較好的推想指標。Peg-IFN-α治療12周時的HBVDNA水平、HBsAg定IFN[146]。3.PegIFNα的不良反響及其處理[6,112-113]〔1〕流感樣癥候群：發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα或用藥時服用非甾體抗炎藥?！?〕骨髓抑制：中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L和〔或〕血小板計數(shù)<50×109/L3.PegIFNα的不良反響及其處理[6,112-113]〔1〕流感樣癥候群：發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα或用藥時服用非甾體抗炎藥?！?〕骨髓抑制：中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L和〔或〕血小板計數(shù)<50×109/L，應(yīng)降低IFN劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)則增加至原量。中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L和〔或〕血小板計數(shù)<25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFN。對中性粒細胞計數(shù)明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子〔Granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF〕或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子〔GranulocytemacrophagecolonystimulatingfactorGM-CSF〕治療?！?〕精神特別：抑郁、妄想、重度焦慮等。應(yīng)準時停用IFN，必要時會同精神心理方面的專科醫(yī)師進一步診治?！?〕自身免疫?。壕植炕颊呖上麥缱陨砜贵w，僅少局部患者消滅甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計數(shù)削減、銀屑病、白斑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治，嚴峻者應(yīng)停藥。〔5〕其他少見的不良反響：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽力下降、腎〔5〕其他少見的不良反響：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽力下降、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等，應(yīng)停頓干擾素治療。4.PegIFNα治療的禁忌證[6,112-113]4.1確定禁忌證〔具有精神分裂癥或嚴峻抑郁癥等病史〕、未能把握的癲癇、失代償期肝硬化、未把握的自身免疫病，嚴峻感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性堵塞性肺病等根底疾病。4.2相對禁忌證臟損傷、心血管并發(fā)癥等，應(yīng)停頓干擾素治療。4.PegIFNα治療的禁忌證[6,112-113]4.1確定禁忌證〔具有精神分裂癥或嚴峻抑郁癥等病史〕、未能把握的癲癇、失代償期肝硬化、未把握的自身免疫病，嚴峻感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性堵塞性肺病等根底疾病。4.2相對禁忌證甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未把握的糖尿病、高血壓、心臟病。9：HBeAgTDFTAF9：HBeAgTDFTAF1HBVDNAALTHBeAg后，再穩(wěn)固治療至少3〔每隔61〕仍保持不變，可考慮停藥，延長療程可削減復(fù)發(fā)〔A1〕。推舉意見10：HBeAg陽性CHB患者承受PegIFNα抗病毒治療。治療24周時，假設(shè)HBVDNA下降<2lgIU/mL且HBsAg定量>20000IU/mL，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療〔A1〕。有效患者治療療程為48周，可以依據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周〔B1〕。HBsAgHBVDNA〔A1〕。推舉意見12：HBeAg陰性CHB患者承受PegIFNα抗病毒治療。治療HBsAgHBVDNA〔A1〕。推舉意見12：HBeAg陰性CHB患者承受PegIFNα抗病毒治療。治療12周時，假設(shè)HBVDNA下降<2lgIU/mL，或HBsAg定量下降<1lgIU/mL，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療〔B1〕。有效患者推舉意見13：對于代償期乙型肝炎肝硬化患者，推舉承受恩替卡韋、TDFPeglFNα治療，但需親熱監(jiān)測相關(guān)不良反響〔A1〕。推舉意見14TDFIFN〔A1〕，TAF〔C1〕。十四、其他治療HBVHBVHBV發(fā)生率，提高患者生存率，是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調(diào)整免疫等治療。1.抗炎、抗氧化、保肝治療HBV制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護肝細胞等作用，有望減輕肝臟炎癥損傷。對肝組織炎癥明顯或1.抗炎、抗氧化、保肝治療HBV制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護肝細胞等作用，有望減輕肝臟炎癥損傷。對肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯上升的患者，可以酌情使用，但不宜多種聯(lián)合。2.抗纖維化治療2.抗纖維化治療多個抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動物試驗和臨床爭論中均顯示確定的抗纖維化作用[157-161]，對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機比照爭論進一步明確其療程及長期療效等。十五、慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪治理[6,112-113]1HBVHBsAg慢性HBV多個抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動物試驗和臨床爭論中均顯示確定的抗纖維化作用[157-161]，對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機比照爭論進一步明確其療程及長期療效等。十五、慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪治理[6,112-113]1HBVHBsAg慢性HBV攜帶狀態(tài)因處于免疫耐受期，患者肝內(nèi)無炎癥活動或僅有略微但需要強調(diào)，一局部免疫耐受期患者可能會進入免疫去除期而消滅肝炎活HBV6~12病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時行肝活組織檢查，假設(shè)符合抗病毒治療指征，準時啟動治療。HBsAgHBeAg性CHB6～12準時啟動治療。2.抗病毒治療過程中的監(jiān)測抗病毒治療過程中的定期監(jiān)測是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥狀況和不良反響。2.抗病毒治療過程中的監(jiān)測抗病毒治療過程中的定期監(jiān)測是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥狀況和不良反響。2.12.1的患者血常規(guī)檢查〔治療第1個月每1～2周的患者血常規(guī)檢查〔治療第1個月每1～2周1次，穩(wěn)定后每月1次〕，肝臟生物化學(xué)檢查〔1〕，甲狀腺功能和血糖值檢測〔31〕，HBVDNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量檢測〔每3個月1次〕，肝臟硬度值測定〔每6個月1次〕，腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測等〔無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3月1次〕，必要時做增加CT或增加MRI2.2NAs血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標、HBVDNAHBV血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標、HBVDNAHBV53～61〔無肝硬化者每6個月1次，肝硬化者每3個月1次〕；必要時做增加CT或增加MRI以早期覺察肝細胞癌。承受TDF者，每6～12個月檢測1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測腎小管早期損傷指標。3.抗病毒治療完畢后的隨訪治療完畢后對停藥患者進展親熱隨訪的目的：評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病進展以及肝細胞癌的發(fā)生。因此，不管患者在抗病毒治療過33.抗病毒治療完畢后的隨訪治療完畢后對停藥患者進展親熱隨訪的目的：評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病進展以及肝細胞癌的發(fā)生。因此，不管患者在抗病毒治療過31標、HBV5HBVDNA311年后每年后每6個月檢測1次。無肝硬化的患者需每6個月行1次腹部超聲檢查31CTMRI十六、特別人群抗病毒治療的推舉意見1.應(yīng)答不佳患者1.1CHBTDF31CTMRI十六、特別人群抗病毒治療的推舉意見1.應(yīng)答不佳患者1.1CHBTDF或TAF治療48HBVDNA>2×103IU/mL，排解依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療方案〔承受恩替卡韋者換用TDFTAF[162-163TDFTAF使用〕PegIFNα治療。1.2乙型肝炎肝硬化患者承受恩替卡韋、TDFTAF24HBVDNA>2×103IU/mL，排解依從性和檢測誤差后，建議調(diào)整NAs治療方案〔承受恩替卡韋者可改用TDF或TAF，承受TDF或TAF者可改用恩替卡韋〕，或兩種藥物聯(lián)合使用〔TDFTAF〕。2.應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染者承受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致2.應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染者承受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。大約20%～50%的HBsAg陽性、抗-HBc8%～18HBsAg-HBcHBV[164-165]。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再激活發(fā)生率[166-167]。建議選用強效低耐藥的恩替卡韋、TDFTAF[168-170]。全部承受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。HBsAg陽性者應(yīng)盡早在開頭使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前〔通1〕或最遲與之同時應(yīng)用NAs[6171-172]。HBsAg-HBc低乙型肝炎再激活發(fā)生率[166-167]。建議選用強效低耐藥的恩替卡韋、TDFTAF[168-170]。全部承受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。HBsAg陽性者應(yīng)盡早在開頭使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前〔通1〕或最遲與之同時應(yīng)用NAs[6171-172]。HBsAg-HBcHBVDNA防性抗病毒治療[112HBVDNA1～3ALT平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)馬上啟動抗病毒治療[112,173]。BV再激活風(fēng)險高]165,168,176-177]。應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測和停藥原則與一般CHB或肝硬化患者一樣。處于免疫耐受和免疫把握狀態(tài)的慢性HBVHBsAgHBc需要承受NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療完畢后，應(yīng)連續(xù)恩替卡韋、TDFTAF6～12[6,168,178B胞單克隆抗體或進展造血干細胞移植患者，在免疫抑制治療完畢至少 18NAs[179-180]。NAsHBV121~3HBVDNA。3.妊娠相關(guān)狀況的處理3.妊娠相關(guān)狀況的處理育齡期及預(yù)備妊娠女性均應(yīng)篩查HBsAg，對于HBsAg陽性者需要檢測HBVDNA[181]。對于有抗病毒治療適應(yīng)證患者，可在妊娠前應(yīng)用PegIFNα治療，以期在妊娠前6個月完成治療。在治療期間應(yīng)實行牢靠的避孕措施。假設(shè)不適合應(yīng)用PegIFNα或治療失敗，可承受TDF育齡期及預(yù)備妊娠女性均應(yīng)篩查HBsAg，對于HBsAg陽性者需要檢測HBVDNA[181]。對于有抗病毒治療適應(yīng)證患者，可在妊娠前應(yīng)用PegIFNα治療，以期在妊娠前6個月完成治療。在治療期間應(yīng)實行牢靠的避孕措施。假設(shè)不適合應(yīng)用PegIFNα或治療失敗，可承受TDF抗病毒治療。對于妊娠期間首次診斷CHB的患者，其治療適應(yīng)證同一般CHB患者，可使用CHBNAsPegIFNα連續(xù)治療?？共《局委熎陂g意外妊娠的患者，假設(shè)正在服用TDF，建議連續(xù)妊娠；假設(shè)正在服用恩替卡韋，可不終止妊娠，建議更換為TDF連續(xù)治療；假設(shè)正在承受IFNαTDF血清HBVDNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期假設(shè)HBVDNA2×105IU/mL[182]，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的根底上，于妊娠第 24~28周開頭抗病毒治療，應(yīng)用 TDF或替比夫定[183-184]TDF[185-186]。1～3停藥后17.2%～62%的患者可能發(fā)生肝炎活動，且多發(fā)生在24周內(nèi)]6周時復(fù)查肝生物化學(xué)指標及DNA，如肝生物化學(xué)指標正常，則每3個月復(fù)查1次至產(chǎn)后6個月，如DNA，如肝生物化學(xué)指標正常，則每3個月復(fù)查1次至產(chǎn)后6個月，如果乙型肝炎活動，建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者，應(yīng)在停藥后果乙型肝炎活動，建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)說明NAs治療對精子的不良影響，可與患者充分溝通的前提下考慮生育。4.兒童患者兒童HBV性肝炎或肝硬化患兒，應(yīng)準時抗病毒治療。兒童CHB患者抗病毒治療可HBVDNAALT4.兒童患者兒童HBV性肝炎或肝硬化患兒，應(yīng)準時抗病毒治療。兒童CHB患者抗病毒治療可HBVDNAALTHBeAg[190]。但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題[112191-192]。目前美國食品藥品監(jiān)視治理局〔Foodanddrugadministration，F(xiàn)DA〕批準用于兒童患者治療的藥物包括IFNα〔≥1歲〕、恩替卡韋〔≥2〕TDF〔≥210kg〕[6,190TAF青少年〔≥12歲，且體質(zhì)量≥35kg〕PegIFNα-2a可應(yīng)用于≥5歲CHB兒童[6]。ALT上升的HBeAg陽性CHB患者可選用有限療程的IFNα或PegIFNα-2a治療以實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換[178,193]，也可選用恩替卡韋、TDF或TAF治療。IFNα用于兒童患者的推舉劑量為每周3次，每次300~600萬單位/m2體外表積，最大劑量不超過1000萬單位/m2體外表積，推舉療程為24~48周；PegIFNα-2a每次劑量180μg/1.73m248關(guān)藥物說明書〔關(guān)藥物說明書〔6〕[8,190,193]。IFNαIFNα或PegIFNα-2aHBeAgHBeAgCHBNAs[178]。5.腎功能損傷患者腎臟損傷高危風(fēng)險包括以下1個或多個因素：失代償期肝硬化、eGFR＜60mL/〔min·1.73m2體外表積5.腎功能損傷患者腎臟損傷高危風(fēng)險包括以下1個或多個因素：失代償期肝硬化、eGFR＜60mL/〔min·1.73m2體外表積〕、把握不良的高血壓、蛋白尿、未把握的糖尿病、活動的腎小球腎炎、伴隨使用腎毒性藥物或承受實體器官移植等[112]。當存在腎損傷高危風(fēng)險時，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需ADVTDF高危風(fēng)險，均需定期監(jiān)測血清肌酐、血磷水平[195-196]。慢性腎臟病患者、腎功能不全或承受腎臟替代治療的患者，推舉恩替TAFHBVADVTDF[197-198NAsTAF在不合并HIV感染的患者eGFR≥15mL/〔min·1.73m2體外表積〕時不需調(diào)整劑量，其他NAs在eGFR＜50mL/〔min·1.73m2體外表積〕時則需調(diào)整給藥劑量，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。對于對于HBsAg陽性的腎移植患者，可選用恩替卡韋或TAF作為預(yù)防或治療藥物。由于存在增加排斥反響的風(fēng)險，腎移植患者應(yīng)避開使用 HBV治療藥物。由于存在增加排斥反響的風(fēng)險，腎移植患者應(yīng)避開使用 HBV相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs抗病毒治療，推舉使用恩替卡韋或TAF[199]。已應(yīng)用ADV或TDF抗病毒治療的患者，當發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險時，建議改用恩替卡韋或TAF[197]。推舉意見15:CHBTDF或TAF治療48周，假設(shè)HBVDNA>2×10推舉意見15:CHBTDF或TAF治療48周，假設(shè)HBVDNA>2×103IU/mL，排解依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAs治療〔應(yīng)TDFTAFTDFTAF種藥物聯(lián)合使用〕〔C2〕。也可以聯(lián)合PegIFNα治療〔B1〕。用恩替卡韋者換用TDFTAF，應(yīng)用TDFTAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用〕〔C2推舉意見16：全部承受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc〔A1〕。對于HBsAg陽性者，在開頭免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周或至少同時進展抗病毒治療〔A1〕，應(yīng)用恩替卡韋、TDFTAF〔B1〕HBsAg-HBc假設(shè)使用BTDFTAF〔B1〕。推舉意見推舉意見17：慢性HBV感染者預(yù)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療〔B1〕。推舉意見18