溶出度的研究2011.09.21PPT幻燈片

溶出方法的建立溶出方法的選擇溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)體積的選擇溶出轉(zhuǎn)速的選擇溶出取樣時(shí)間點(diǎn)及溶出限度的制定溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)）溶出曲線試驗(yàn)（批間）溶出方法的選擇CP2010版附錄ⅹC收載的溶出方法有（1）轉(zhuǎn)籃法（2）漿法（3）小杯法，一般應(yīng)首選轉(zhuǎn)籃法或漿法，非崩解型藥物和懸浮的制劑一般選轉(zhuǎn)籃法，規(guī)格較小，濃度過低,較靈敏的方法仍難以進(jìn)行定量測(cè)定的一般選擇小杯法。溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)一般應(yīng)根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和口服給藥后可能暴露的環(huán)境條件確定。一般酸性藥物制劑：pH1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水；中性或堿性藥物/包衣制劑：pH1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和水；難溶性藥物制劑：pH1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水；腸溶制劑：pH1.0或1.2、6.0、6.8和水；調(diào)釋制劑：pH1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水；對(duì)于難溶性藥物不提倡使用有機(jī)溶劑，推薦SDS，但必須證明表面活性劑的選擇和用量的合理性。即應(yīng)考察表面活性劑對(duì)藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度。（濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上的濃度）；禁止使用有機(jī)溶劑。取樣時(shí)間點(diǎn)及限度擬定普通制劑：5，10，15，30，45，60，90，120，最長(zhǎng)6h；ph1.0（1.2）介質(zhì)最長(zhǎng)2h。（對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定：以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)均應(yīng)不得過10%。若超出，應(yīng)從儀器的適用性和制劑的均一性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求）以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度。溶出測(cè)定方法的驗(yàn)證專屬性試驗(yàn)（輔料、膠囊殼的干擾試驗(yàn)）線性試驗(yàn)回收率試驗(yàn)溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)精密度試驗(yàn)、耐用性試驗(yàn)溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)）在確定的條件下測(cè)定6片（粒）樣品的溶出曲線，6條溶出曲線進(jìn)行比較，應(yīng)基本均勻一致。確定工藝的穩(wěn)定性。溶出曲線試驗(yàn)（批間）考察方法設(shè)定的取樣時(shí)間以及限度是否合理。通過溶出曲線也可以看出藥物在何時(shí)能達(dá)到最大釋放，以及是否能達(dá)到最大釋放。☆為避免多次取樣造成的誤差，取樣點(diǎn)不宜過多，通常為5～6個(gè)點(diǎn)。小杯法可采用3～4個(gè)點(diǎn)。溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題轉(zhuǎn)

籃

的

處

理轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞，一般采用在陽光下觀察的方法。如有堵塞，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進(jìn)行。溶出介質(zhì)的脫氣溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣體會(huì)通過各種方式對(duì)樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。脫氣與否對(duì)轉(zhuǎn)籃法的影響有時(shí)會(huì)比較顯著。配制溶出介質(zhì)的試劑和試液●

表面活性劑——十二烷基硫酸鈉（SDS）、吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，有時(shí)會(huì)因生產(chǎn)廠商的不同測(cè)定結(jié)果有所差異。儀器

●外圍水浴高度

●槳板厚度

●轉(zhuǎn)速的影響低轉(zhuǎn)速有時(shí)差異明顯

●注意轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)是否在溶出杯的正中央●

介質(zhì)的揮發(fā)

應(yīng)注意預(yù)熱過程和試驗(yàn)過程中介質(zhì)的揮發(fā)，盡量使用密封性良好的溶出儀。

●

過濾時(shí)的損失

(1)過濾時(shí)濾膜與主成分間存在著一個(gè)吸附飽和過程，濾膜吸附一定量后達(dá)到飽和，不再吸附。(2)吸附量2%以下時(shí)可忽略不計(jì)；超過2%應(yīng)注意。(3)0.45μm濾膜吸附率高于0.80μm。(4)煮沸1.5h處理提高微孔濾膜的通透性,減小吸附作用效果好于浸泡24h。

●

判定吸附與否的方法可采用：

(1)取溶出液，分別過濾不同體積的初濾液后測(cè)定，觀察響應(yīng)值的變化情況，以知曉被測(cè)藥物與濾膜的吸附情況。

(2)取樣后一份不過濾，直接采用高速離心，取上清液，與過濾掉一定體積后的另一份續(xù)濾液比較，觀察兩者間的測(cè)定數(shù)據(jù)是否存在顯著性差異。判定自動(dòng)取樣溶出儀的固有濾膜是否存在吸附時(shí)，一般采用該法。

(3)對(duì)照品溶液，經(jīng)濾膜過濾一定體積后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測(cè)定前后數(shù)據(jù)的變化情況。。紫外法測(cè)定時(shí)常出見的問題●輔料干擾

為快速測(cè)定溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，普遍樂于接受便捷的紫外法測(cè)定。但其中一定要注意輔料的干擾。由于測(cè)定波長(zhǎng)的不同，輔料干擾也不同，特別是在短波長(zhǎng)處，更應(yīng)注意輔料的干擾。

●

2%以下可忽略不計(jì)，2～5%可考慮提高限度

超過5%以上測(cè)定方法不可取

輔料干擾通過多次過濾可排除，但不現(xiàn)實(shí)！輔料干擾如不超過2%，可勉強(qiáng)接受。解決辦法●

雙波長(zhǎng)吸收度差值法

●

導(dǎo)數(shù)光譜法

●HPLC法

（最準(zhǔn)確、最實(shí)效的一種方法）?！衲z囊殼的干擾

尤其在短波長(zhǎng)處的測(cè)定，膠囊殼的干擾更需要注意。

●溶液穩(wěn)定性

主成分溶解于溶出介質(zhì)后，其穩(wěn)定性也是一個(gè)不容忽視的問題。

●測(cè)定結(jié)果對(duì)溶出儀的耐受性

易溶藥物會(huì)因制劑的處方和生產(chǎn)工藝不同而導(dǎo)致藥物的溶出有很大差異，甚至同一廠家的不同批號(hào)的產(chǎn)品之間也存在著這種差異。藥物顆粒大?。凰幬锏木?；賦形劑的成分;制片的壓力大小。新藥（仿制）研究和處方篩選研究階段，易溶性藥物制劑也應(yīng)進(jìn)行溶出度的研究和考察。結(jié)合處方，工藝研究，以便改進(jìn)處方和工藝?？赡茏霾怀鋈艹銮€，可采用單點(diǎn)檢測(cè)，比如：15分鐘﹥85％。主藥易溶于水制劑，在質(zhì)量研究中考察其溶出度后，確認(rèn)制劑過程不改變?nèi)芙庑阅埽艹銮闆r良好，溶出度可不一定訂入標(biāo)準(zhǔn)中，以崩解時(shí)限間接反映溶出情況。溶出曲線相似性判定溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法曾有多種，但自1999年美國(guó)FDA頒布采用?2因子比較法以來，該法已被普遍采用，具體計(jì)算公式如下：式中，Ti和Ri分別為各取樣時(shí)間點(diǎn)仿制制劑與參比制劑的平均溶出率，n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)。計(jì)算?2因子時(shí)，選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取各時(shí)間點(diǎn)必須一致，且時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)；在溶出率85％以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)，否則將會(huì)使?2因子變大。普通速釋制劑與腸溶制劑仿制藥研發(fā)參比制劑在15min以內(nèi)平均溶出率達(dá)85％以上：仿制制劑在15min以內(nèi)平均溶出率也達(dá)85％以上；或15min時(shí)，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于±15％。參比制劑在15～30min平均溶出率達(dá)85％以上：對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于±15％；或?2因子大于42。參比制劑在30min內(nèi)平均溶出率未達(dá)85％：只要滿足以下任何一個(gè)條件仍可判定為相似。(1)參比制劑平均溶出率在“結(jié)束時(shí)間”內(nèi)達(dá)85％以上，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為40％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于±15％；或?2因子大于42。(2)參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)為50％～85％，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于±12％；或?2因子大于46。(3)參比制劑平均溶出率在結(jié)束時(shí)間內(nèi)未達(dá)50％，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的偏差均小于±9％；或?2因子大