肝移植術(shù)中凝血因子的變化及補注纖維蛋白原對凝血功能的影響

肝移植術(shù)中凝血因子的變化及補注纖維蛋白原對凝血功能的影響

肝臟手術(shù)仍然是治療外傷性肝損傷和肝腫瘤的主要手段，尤其是肝葉切除術(shù)，是核電站肝癌的重要治療措施。隨著器官獲取和保存方法的進步、外科手術(shù)技術(shù)的革新以及新的免疫抑制劑的應(yīng)用,肝移植為許多終末期肝病患者帶來希望。但肝外科術(shù)后并發(fā)腹腔內(nèi)出血的比率達1%～3%,而且我國肝細胞癌合并肝硬化者占85%～90%,術(shù)后有發(fā)生凝血功能異常的傾向,探索改善術(shù)后凝血功能的手段顯得尤為重要。本文旨在研究凝血因子在肝移植手術(shù)過程中的變化及補充纖維蛋白原對肝外科術(shù)后凝血功能的影響。1數(shù)據(jù)和方法1.1研究主題1.1.1患者性別、年齡及未行經(jīng)典的原位肝移植術(shù)肝移植組9例均為我院2001年4月～2002年2月的住院患者,其中男6例,女3例,年齡22～50歲。其中原發(fā)性肝癌5例,原發(fā)性硬化性膽管炎1例,肝豆狀核變性1例,終末期乙肝后肝硬化2例。所有患者均行經(jīng)典的同種異體原位肝移植術(shù)。除2例患者于術(shù)后30d內(nèi)死亡外,其余7例存活時間均超過30d,最長1例原發(fā)性肝癌患者已存活至今并無復(fù)發(fā)。1.1.2患者性別、年齡及體外藥物的變化2001年10月～2002年2月162例我院住院患者,其中57例肝部分切除術(shù)后第3d凝血酶原時間(PT)高于13.0s,且纖維蛋白原(Fib)低于300mg·dl-1的患者,隨機分為2組:①應(yīng)用纖維蛋白原組(30例),男25例,女5例,年齡21～69歲,其中右半肝切除4例,肝右葉部分切除12例,左半肝切除8例,肝左葉部分切除6例,除2例肝右葉巨大血管瘤、1例局灶性結(jié)節(jié)性增生外,均合并有程度不等的肝硬化;②對照組(27例),男23例,女4例,年齡31～63歲,其中右半肝切除3例,肝右葉部分切除10例,左半肝切除6例,肝左葉部分切除8例,除1例血管瘤,3例轉(zhuǎn)移性肝癌外,均合并有程度不等的肝硬化。1.2術(shù)后凝血指標變化的選擇性應(yīng)用肝移植手術(shù),術(shù)中根據(jù)凝血功能檢驗結(jié)果,在補充血漿、少漿血、血小板、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物等促凝藥物同時,間斷應(yīng)用纖維蛋白原(上海萊士血制品有限公司產(chǎn)品)0.5～5.0g,平均2.4g;術(shù)后根據(jù)術(shù)中肝動脈重建的方式、腹腔引流液的性質(zhì)及凝血指標的變化選擇性應(yīng)用,其中4例術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用0.5～4.0g,平均1.4g。肝切除手術(shù)組,術(shù)后第3d,PT超過13.0s,Fib200～300mg·dl-1,應(yīng)用纖維蛋白原1g隔天靜脈滴注;PT超過16.0s,Fib低于200mg·dl-1,應(yīng)用纖維蛋白原2g隔天靜脈滴注;應(yīng)用纖維蛋白原同時應(yīng)用其他促凝藥物;Fib超過300mg·dl-1或PT降至正常范圍則停用纖維蛋白原。1.3凝血功能檢測肝移植組,術(shù)前檢測PT、Fib,術(shù)中每30min檢測1次凝血功能,包括PT、Fib、KPTT(白陶土部分凝血活酶時間),術(shù)中分3期,其中Ⅰ期:無肝前期,從手術(shù)開始至病肝切除;Ⅱ期:無肝期,自病肝的血流被切斷至供肝的肝上、肝下、下腔靜脈和門靜脈吻合開放;Ⅲ期:供肝期,自肝上、肝下下腔靜脈和門靜脈恢復(fù)血流至手術(shù)結(jié)束,術(shù)后7d每天檢測1次凝血功能。肝切除手術(shù)組,術(shù)后第1、3天檢測凝血功能,包括PT、Fib,進入本研究的患者術(shù)后第5、7d再檢測凝血功能,如果第7d仍未恢復(fù)至正常范圍,則每隔2d檢測凝血功能。PT、Fib、KPTT的檢測由我院檢驗科應(yīng)用美國InstrumentationLaboratoryACL200自動凝血功能檢測儀檢測完成。參考值KPTT:31.5～43.5s,Fib:200～400mg·dl-1,PT:10.0～13.0s。1.4凝血指標變化應(yīng)用統(tǒng)計分析軟件包SPSS10.0。用Fib前后PT、Fib差別應(yīng)用Studentt檢驗,肝移植不同時間凝血指標差別檢驗應(yīng)用方差分析。2結(jié)果2.1、期kptt、fib的比較術(shù)前和術(shù)后第3d相比,PT差別無統(tǒng)計學意義,Fib具有顯著差別(P<0.01)。除Ⅱ期與Ⅲ期KPTT、Fib相比差別無統(tǒng)計學意義外,Ⅱ期與其他時間相比,KPTT、PT、Fib差別均具有統(tǒng)計學意義。術(shù)中Ⅲ期與術(shù)前及術(shù)后第3天相比,各指標差別均具有統(tǒng)計學意義。2.2統(tǒng)計學意義應(yīng)用纖維蛋白原前,用藥組與對照組相比PT、Fib差別無統(tǒng)計學意義。應(yīng)用纖維蛋白原后,用藥組PT縮短明顯,與對照組相比差別具有統(tǒng)計學意義(P=0.047);Fib上升顯著,與對照組相比差別具有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。3其他影響因素出血是肝外科術(shù)后重要的并發(fā)癥,也是導(dǎo)致病人死亡的主要原因之一;出血的發(fā)生率及其嚴重性與肝細胞的損害及其功能的異常密切相關(guān)。早已證明,正常肝臟可以合成除組織因子和鈣離子以外的幾乎所有凝血因子。肝臟外科由于在切除腫瘤或其他占位的同時,切除了部分正常的肝組織,加之阻斷肝門,術(shù)中出血以及缺血再灌注損傷導(dǎo)致肝細胞不同程度受到損害,從而導(dǎo)致凝血因子合成減少和凝血活性減低。纖維蛋白原(Fib)即凝血因子Ⅰ是肝實質(zhì)細胞合成的一種急性反應(yīng)性蛋白。機體出血時,在凝血酶的作用下,合成纖維蛋白,參與凝血,當有炎癥或臟器損傷時合成增加,當有嚴重肝損傷時,血漿中Fib含量下降。本研究觀察到肝切除術(shù)后,多數(shù)患者(105/162)術(shù)后Fib增加,術(shù)后第3d超過300mg·dl-1,57例術(shù)后第3d低于300mgdl-1,可能與手術(shù)范圍大,肝切除量多,術(shù)中輸血等有關(guān)。國外報道肝切除術(shù)后,纖維蛋白原上升、下降均可能。纖維蛋白原下降一般與輸血有關(guān),術(shù)后1周內(nèi)纖維蛋白原水平逐漸上升,術(shù)后第7d的水平與肝切除的量呈負相關(guān),恢復(fù)到術(shù)前水平需要1個月左右時間。本研究則觀察到對照組27例患者在術(shù)后第7～9d超過300mg·dl-1。本研究觀察到纖維蛋白原在肝移植術(shù)中下降最明顯,受影響最大,原因可能為:(1)肝移植患者均為終末期肝硬化,長期肝硬化導(dǎo)致Fib合成不足。汪佩文等研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者存在明顯的凝血功能障礙,與對照組比較,PT、APTT值均明顯延長,Fib明顯下降,兩組比較有極顯著差別。(2)肝移植術(shù)中可能由于來自血管內(nèi)皮細胞的組織纖溶酶原激活物或組織纖溶酶原激活物抑制物的抑制導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)激活,纖維蛋白原消耗增加。Lewis報道肝移植術(shù)中幾乎所有凝血因子都減少,纖維蛋白原下降迅速而明顯,在供肝恢復(fù)血流后降至最低,原因與纖溶系統(tǒng)的激活有關(guān)。本組肝移植患者術(shù)中平均應(yīng)用Fib2.4g,文天夫等報道7例肝硬變患者肝移植術(shù)中平均輸Fib0.8g,可能與其術(shù)前主動而完全地糾正凝血功能障礙,甚至可稍“矯枉過正”有關(guān)。但是輸入過量凝血因子,特別是在新肝期,又可能引起血栓形成而產(chǎn)生嚴重后果,因此應(yīng)仔細分析肝移植手術(shù)各階段引起出血的主要原因。本組肝移植術(shù)后應(yīng)用纖維蛋白原明顯減少,主要與患者行受體腹主動脈-供體髂血管-供體肝總動脈重建有關(guān)。其中1例肝移植患者因術(shù)后腹腔引流液明顯多,且呈血性,為促進凝血而應(yīng)用較多的Fib。隨著供肝功能的恢復(fù),凝血功能會逐漸改善,術(shù)后應(yīng)權(quán)衡出血的風險與血栓形成的可能性,適當應(yīng)用調(diào)節(jié)凝血功能的藥物。賈輔忠報道肝病時因子Ⅶ最先減少,其后因子Ⅱ、Ⅹ、Ⅸ依次減少。輸血和肝切除的量直接影響凝血酶原時間。去除輸血因素的影響,凝血酶原時間與肝切除量之間存在明顯的正相關(guān),表明凝血酶原時間可以作為反映術(shù)后肝功能的敏感指標。本研究57例肝切除患者術(shù)后第3dPT仍然超過13s,可能與肝切除量相對多有關(guān)。及時補充凝血酶原復(fù)合物、新鮮血漿,同時補充纖維蛋白原更有利于改善凝血功能,本組同時應(yīng)用纖維蛋白原組PT恢復(fù)優(yōu)于對照組,兩組間差別具有統(tǒng)計學意義。肝移植組術(shù)中Ⅱ、Ⅲ期與術(shù)前、術(shù)后PT相比,差別具有統(tǒng)計學意義;術(shù)中Ⅱ期與Ⅰ、Ⅲ期相比,差別也有統(tǒng)計學意義;術(shù)前、術(shù)后PT相比,差別無統(tǒng)計學意義。而Lewis報道術(shù)中Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ因子變化不大,即使在無肝期也是如此,術(shù)中無肝期后期和新肝期PT僅輕度上升,與無肝前期相比差別無統(tǒng)計學意義,原因可能與國外肝移植手術(shù)經(jīng)驗豐富,術(shù)中對出血、凝血因子消耗的估計與輸血及補充之間存在穩(wěn)定的平衡有關(guān)。KPTT是較敏感的篩選試驗,KPTT延長意味著內(nèi)源性凝血系統(tǒng)諸因子的促凝活性低于25%。本組肝移植患者術(shù)中Ⅱ、Ⅲ期之間KPTT差別無統(tǒng)計學意義,而Ⅱ、Ⅲ期與Ⅰ期和術(shù)后第3天相比KPTT差別具有顯著統(tǒng)計學意義。國外Lewis也報道活化部分凝血活酶(APTT)時間在Ⅱ期后期顯著延長,在供肝恢復(fù)血流后初期延長至最大,然后逐漸恢復(fù)至Ⅰ期水平,可能與術(shù)中Ⅱ期Ⅷ因子迅速下降有關(guān)。適當補充Ⅷ或冷沉淀可能對改善KPTT延長有所幫助。肝外科術(shù)后肝功能