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文檔簡介
心肌缺血預(yù)適應(yīng)與磺脲類受體
福建省心血管病研究所關(guān)瑞錦
9/25/20231心肌缺血預(yù)適應(yīng)的概念
(IschemicPreconditioning;IP)
1986Murry采用犬試驗(yàn)提出缺血預(yù)適應(yīng)概念:心肌在接受初次短暫的缺血刺激后,增強(qiáng)了對其后缺血刺激的耐受性,以至于明顯延長了產(chǎn)生不可逆損傷的時(shí)間(早期保護(hù))9/25/20232開創(chuàng)性的工作:每隔5min阻斷LCX5min連續(xù)4次然后持續(xù)阻斷40min,處死另一組每隔5min阻斷LCX5min連續(xù)4次然后持續(xù)阻斷3h后處死對照組不進(jìn)行預(yù)處理(結(jié)果)9/25/20233心肌缺血預(yù)適應(yīng)概念的發(fā)展
(IschemicPreconditioning;IP)1990Deutsch報(bào)道冠心病患者的預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象:LAD90sec1992Cribrier更細(xì)致的人體研究證實(shí)預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象:
LAD120-370sec*5time1995Yellon和Baxter提出預(yù)適應(yīng)的延遲保護(hù)作用(第二窗):當(dāng)短暫反復(fù)缺血使心肌產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)后,其早期對心肌的保護(hù)作用于2-3h后消失;而12h后這種對心肌的保護(hù)作用再度恢復(fù),且不斷增強(qiáng),并可持續(xù)至72h。9/25/20234早期心肌缺血預(yù)適應(yīng)的特點(diǎn)初次缺血的刺激時(shí)間大都在2.5-10min,低于2min的缺血刺激不足以產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的作用反復(fù)短暫的缺血刺激所產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用可持續(xù)60-180min(早期保護(hù)),超過此時(shí)間心肌將恢復(fù)對缺血損傷刺激的易感性缺血預(yù)適應(yīng)作用的產(chǎn)生與側(cè)支血流的作用無關(guān)9/25/20235延遲預(yù)適應(yīng)DPC(第二保護(hù)窗)特點(diǎn):1.EPC的保護(hù)作用于2~3小時(shí)后消失;而12~24小時(shí)后,保護(hù)作用重新出現(xiàn),且不斷增強(qiáng),并可持續(xù)至72小時(shí),即DPC。2.72小時(shí)后DPC的保護(hù)作用消失。3.DPC較長的保護(hù)作用時(shí)間窗,更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。9/25/20236心肌缺血預(yù)適應(yīng)含義擴(kuò)大延長不可逆心肌損傷產(chǎn)生的時(shí)間減少惡性心律失常的發(fā)生率促進(jìn)心肌收縮功能的恢復(fù)預(yù)防心肌頓抑的發(fā)生減少冠脈微循環(huán)的損傷保護(hù)血管內(nèi)皮保護(hù)心肌舒張功能9/25/20237IPC新的概念I(lǐng)PC是一種多元性的細(xì)胞防御現(xiàn)象,即可以經(jīng)過短暫的缺血刺激,使心臟對隨后類似的刺激產(chǎn)生保護(hù)作用。
9/25/20238IPC的產(chǎn)生機(jī)制尚未闡明,目前認(rèn)為是缺血刺激導(dǎo)致內(nèi)源性腺苷和一氧化氮(NO)釋放增加,激活蛋白激酶C(PKC),PKC再激活A(yù)TP敏感K通道(KATP),使鉀離子內(nèi)流增加,減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷,最終減少ATP消耗,使心肌耐缺血能力增強(qiáng)。9/25/20239而ATP敏感鉀通道是預(yù)適應(yīng)信號級聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)重要的效應(yīng)因子KATP通道在預(yù)適應(yīng)早期和后期都起重要作用它不僅起觸發(fā)作用,還是終末效應(yīng)器
9/25/202310早期再灌注階段KATP的持續(xù)激活對心功能持續(xù)完全恢復(fù)、心電的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用KATP通道開放能增加鉀外流,使動(dòng)作電位時(shí)程縮短,減少心律失常的發(fā)生并能作用于L-型鈣通道減少鈣內(nèi)流,減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷,減輕心肌缺血損傷
9/25/202311KATP通道的分子結(jié)構(gòu)KATP通道:由完全不同的兩個(gè)亞單位按1:1組成四聚體其一是內(nèi)向整流鉀通道Kir,位于分子中央形成離子通道另一是ATP結(jié)合蛋白(ABP),位于外圍決定KATP的功能ABP包括磺脲類受體(SUR)和纖維囊性跨膜調(diào)節(jié)蛋白(CFTR);SUR類型決定KATP對ATP、磺脲類藥物、KATP開放劑的敏感性。9/25/202312磺脲類受體(SUR)至少可分為SUR1、SUR2A、SUR2B三個(gè)亞型SUR1主要分布于胰腺β細(xì)胞、大腦,也存在于心肌、骨骼肌,對磺脲類藥物有高度親和力。而SUR2對磺脲類藥物的親和力較低,其中SUR2A主要分布在心肌、大腦、骨骼肌,對冠心病的缺血心肌有重要臨床意義;SUR2B主要分布在血管平滑肌和大腦。9/25/202313KATP通道的生理作用
存在
KATP通道的刺激狀態(tài)
作用部位基礎(chǔ)生理狀態(tài)
胰島β
開放
血糖增加時(shí)關(guān)閉
胰島素分泌細(xì)胞心肌
關(guān)閉
缺血缺氧時(shí)開放
減少耗能細(xì)胞
缺血預(yù)適應(yīng)血管平關(guān)閉
缺血缺氧時(shí)開放
血管擴(kuò)張滑肌9/25/202314磺脲類藥物(SU)
50S甲苯磺丁脲(D860)60S格列本脲(優(yōu)降糖)80S格列齊特(達(dá)美康)格列吡嗪(美吡達(dá)、瑞易寧)格列喹酮(糖適平)90S格列美脲(亞莫利)9/25/202315磺脲類藥物(SU)
對不同類型受體(SUR)的親和力(IC50)
SUSUR1SUR2A格列本脲(優(yōu)降糖)
3nM27nM格列美脲(亞莫利)
3nM3nM
格列齊特(達(dá)美康)
50nM
無作用格列吡嗪(美吡達(dá))
98nM
無作用甲苯磺丁脲(D860)
10uM
無作用9/25/202316臨床意義其臨床意義在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用優(yōu)降糖及其制劑…因其抑制KATP通道的開放,去除缺血預(yù)適應(yīng)的心臟保護(hù)機(jī)制,從而加重心臟的損傷其它磺脲類藥物對缺血預(yù)適應(yīng)的影響也是當(dāng)今臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一9/25/202317臨床意義環(huán)氧酶-2(cox-2)在缺氧預(yù)適應(yīng)后期也起著重要作用,它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的復(fù)合調(diào)節(jié)因子以往認(rèn)為cox-2對人體大部分系統(tǒng)是有害,如致炎、致癌等,對心血管系統(tǒng)也沒有益處。新的研究發(fā)現(xiàn)這一觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的IPC可引起心臟cox-2的表達(dá)上調(diào)、活性增強(qiáng),從而調(diào)節(jié)IPC后期抗心肌頓抑和抗心肌梗死
9/25/202318臨床意義對心肌缺血患者使用選擇性和非選擇性cox抑制劑,抑制cox-2活性,是否會(huì)削弱心臟抗缺血或抗再灌注損傷的預(yù)適應(yīng)機(jī)制,增加心臟的損傷和心肌細(xì)胞的壞死,這也是當(dāng)今爭論的焦點(diǎn)問題9/25/202319心肌缺血預(yù)適應(yīng)的評價(jià):存在與限度心肌梗死面積大小主要取決于阻塞血管(IRA)能否早期再通梗死前心絞痛患者,梗死相關(guān)血管(IRA)的遠(yuǎn)端有否側(cè)支血管形成非常重要梗死前心絞痛患者,是否血管痙攣等動(dòng)力學(xué)阻塞因素參與,IRA再通幾率9/25/202320心肌缺血預(yù)適應(yīng)和
心肌缺血的疊加
心肌缺血預(yù)適應(yīng):
非缺血狀態(tài)心肌對短時(shí)間的反復(fù)缺血刺激所產(chǎn)生的一種心肌保護(hù)性反應(yīng)(Murry1986);心肌缺血疊加導(dǎo)致的心絞痛:
較長時(shí)間的反復(fù)缺血刺激或已處于缺血狀態(tài)的心肌再反復(fù)接受缺血刺激時(shí)的疊加效應(yīng)(Madias1979;Geft1982)。9/25/202321開放KATP的臨床意義
可啟動(dòng)缺血預(yù)適應(yīng),起心肌保護(hù)作用是保護(hù)冠脈微循環(huán)免受損傷,防止心臟發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的主要機(jī)制可減輕缺血/再灌注對組織(心肌、大腦)的損傷程度使細(xì)胞早期復(fù)極化和動(dòng)作電位縮短,心肌收縮力下降,耗氧量下降可使血管壁張力下降,血管阻力減少,血流增加9/25/202322臨床意義當(dāng)前對IPC的研究已進(jìn)入一個(gè)新的階段,IPC的刺激方法也由單純反復(fù)短暫缺血刺激發(fā)展到藥物誘發(fā)心肌缺血預(yù)適應(yīng)就是說,臨床上可直接應(yīng)用某些藥物,達(dá)到IPC對心臟保護(hù)作用的目的,既省去反復(fù)短暫的缺血刺激步驟,又能起到治療的作用
9/25/202323藥物誘導(dǎo)/關(guān)閉KATP通道開放劑
阻滯劑腺苷
/前列腺素/緩激肽格列本脲(優(yōu)降糖)
尼可地爾
(吡啶類)
5-HD(mito)二氮嗪(mito)苯并吡喃類硫脲類低氧灌注高膽固醇血癥NO/乙酰膽堿阿片肽/降鈣素基因相關(guān)肽9/25/202324藥物開放KATP通道的臨床意義接近IPC的心臟保護(hù)作用它可啟動(dòng)缺血預(yù)適應(yīng),起心肌保護(hù)作用可保護(hù)冠脈微循環(huán)免受損傷,防止心臟發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象可減輕缺血/再灌注對組織(心肌、大腦)的損傷程度;使細(xì)胞早期復(fù)極化和動(dòng)作電位縮短,心肌收縮力下降,心肌耗氧量下降可使血管壁張力下降,血管阻力減少,血流增加
9/25/202325NO與KATPNO擴(kuò)張較大的小動(dòng)脈KATP
擴(kuò)張較小的小動(dòng)脈和微循環(huán)9/25/202326用藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)將成為改善冠脈微循環(huán)灌注,增強(qiáng)對冠心病心肌缺血耐受程度的新的治療手段KATP通道開放劑的研發(fā)是心血管藥理學(xué)面臨的新任務(wù)這對于解決當(dāng)前冠脈介入治療的瓶頸問題,冠脈微循環(huán)血流及心肌組織水平灌注、無復(fù)流現(xiàn)象等均可能帶來突破性的影響在此之前,首先應(yīng)當(dāng)避免使用KATP通道抑制劑
9/25/202327KATP通道KATP通道可能是缺血預(yù)適應(yīng)重要的“終末效應(yīng)因子”之一KATP通道是心肌缺血損傷的關(guān)鍵因子KATP通道開放藥物將是心血管藥理學(xué)的重要課題9/25/202328
臨床實(shí)際
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