中藥治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究

中藥治療肝癌的實(shí)驗(yàn)研究

核電站肝臟是中國最常見的腫瘤之一。這種疾病是隱蔽的，進(jìn)展很快，治療效果也不好，預(yù)后不佳。中醫(yī)藥在控制肝腫瘤的發(fā)展、改善生存質(zhì)量、延長生存期方面取得了一些成果。它已廣泛應(yīng)用于肝腫瘤手術(shù)、放療、介入和高頻治療的各個(gè)階段，以及肝腫瘤中后期的獨(dú)立治療。由于介入等治療方式的普及,肝癌特別是中晚期常伴肝功能損傷,不耐攻伐,而且肝癌對(duì)于包括放化療在內(nèi)的攻伐治療并不敏感,研究扶正法治療肝癌具有重要意義。研究表明部分補(bǔ)益中藥具有抗肝癌作用,為更好地指導(dǎo)補(bǔ)益中藥在肝癌臨床中的合理使用,為進(jìn)一步研究提供線索,在中醫(yī)理論基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代研究,對(duì)補(bǔ)氣、補(bǔ)血、滋陰以及補(bǔ)陽中藥抗肝癌作用研究綜述如下。1補(bǔ)氣中藥1.1不同采用化學(xué)成分的協(xié)同抑制藥黃芪是重要的益氣健脾中藥,黃芪多糖是黃芪主要成分之一,也是目前研究較清楚的黃芪組分,黃芪多糖可抑制肝癌細(xì)胞增殖,促肝癌細(xì)胞周期阻滯于G1期,與順鉑同用具有協(xié)同抑制作用,并能降低順鉑毒副反應(yīng),提高生存質(zhì)量;臨床研究表明黃芪多糖可顯著提高原發(fā)性肝癌患者的單純肝動(dòng)脈栓塞化療的效果,增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫功能、抑制肝動(dòng)脈栓塞化療藥物的細(xì)胞毒性。申海濤等研究表明黃芪提取物可在一定程度上促進(jìn)鼠肝癌H22細(xì)胞凋亡,提高Bax基因的表達(dá),降低Bcl-2的表達(dá),并可增加荷瘤鼠脾臟CD4/CD8比例,提高腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力,提示黃芪抗肝癌作用機(jī)制可能涉及多方面。1.2細(xì)胞凋亡相關(guān)基因白術(shù)為健脾益氣的代表性中藥之一,白術(shù)揮發(fā)油為白術(shù)的主要抑癌活性成分,據(jù)報(bào)道白術(shù)揮發(fā)油對(duì)小鼠肝癌H22、肉瘤S180有顯著抑制作用,其抑瘤機(jī)制可能與調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達(dá)及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能相關(guān),如降低腫瘤細(xì)胞TNF-α并提高IL-2含量;白術(shù)揮發(fā)油尚具有抑制肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用,有研究結(jié)果顯示,白術(shù)揮發(fā)油能顯著降低H22肝癌淋巴道、血道轉(zhuǎn)移模型小鼠血清中的MMP-9含量,從而抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。1.3模擬活性成分,提高vegf表達(dá)靈芝是補(bǔ)氣安神、止咳平喘中藥,對(duì)免疫系統(tǒng)具有廣泛的調(diào)節(jié)作用,可促T、B淋巴細(xì)胞增殖,使巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)。近來有研究結(jié)果表明高劑量的靈芝孢子粉對(duì)裸鼠肝癌HepG2細(xì)胞具有直接的抑制作用,并成劑量和時(shí)間依賴性。還有研究報(bào)道靈芝通過抑制VEGF表達(dá),降低腫瘤組織微血管密度,抑制人肝癌細(xì)胞生長。Huang等研究證實(shí)靈芝孢子抗肝癌作用與端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑相關(guān),提示靈芝的抗癌作用可能涉及多方面。1.4促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡刺五加具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神等作用,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)刺五加皂苷具有抑癌作用。刺五加皂苷在體外可抑制肝癌細(xì)胞的生長,與阻礙肝癌細(xì)胞DNA合成及有絲分裂、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡相關(guān),并與劑量和作用時(shí)間相關(guān);刺五加皂苷還能抑制VEGF介導(dǎo)的腫瘤新生血管生成,進(jìn)而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。此外,刺五加在致癌劑誘發(fā)肝癌過程中也具有作用,張乃哲等研究發(fā)現(xiàn)刺五加在大鼠實(shí)驗(yàn)性肝癌誘發(fā)過程中有提高抗氧化酶活性和對(duì)抗致癌劑引起的機(jī)體中性粒細(xì)胞吞噬功能代償性增高的作用。1.5其他抗移植性動(dòng)物腫瘤的作用絞股藍(lán)為益氣健脾、化痰止咳、清熱解毒中藥,現(xiàn)代研究提示絞股藍(lán)具有抗癌作用,Yuan等報(bào)道用絞股藍(lán)能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞調(diào)亡,其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2和上調(diào)Bax的表達(dá)有關(guān),呈劑量依賴性。杜小燕等報(bào)道可明顯抑制移植性動(dòng)物腫瘤S180的生長,并呈明顯的劑量依賴關(guān)系;絞股藍(lán)多糖能明顯激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能,促進(jìn)IL-1β、TNF-α及NO細(xì)胞因子的分泌。此外,有研究報(bào)道沙棘、薏苡仁有抗肝癌作用。沙棘具有健脾消食、止咳祛痰、活血祛瘀功效,據(jù)報(bào)道沙棘籽渣黃酮類化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞有生長抑制作用,并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。薏苡仁雖為利水腫類中藥,亦有較好的健脾及抗腫瘤作用。薏苡仁提取物康萊特注射液具有抑制肝癌細(xì)胞增殖作用,激活Fas/FasL通路細(xì)胞凋亡;臨床研究報(bào)道薏苡仁注射液可改善原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,與超液化碘油有協(xié)同治療作用。2康復(fù)方劑2.1抗bcl-2和cdk4表達(dá)當(dāng)歸是重要補(bǔ)血中藥,藥理研究表明當(dāng)歸多種活性成分有抗肝癌作用。Cheng等報(bào)道當(dāng)歸丙酮提取物可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,促使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期,并能抑制Bcl-2、CDK4表達(dá)。Shang等研究結(jié)果顯示當(dāng)歸總多糖在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中有抗腫瘤作用,在體外對(duì)肝癌的侵襲與轉(zhuǎn)移有抑制作用;徐曉玉等報(bào)道中藥當(dāng)歸活性成分阿魏酸鈉在體內(nèi)可以顯著抑制小鼠H22腫瘤的生長及血管生成,且能抑制VEGF的表達(dá)。另有報(bào)道,由當(dāng)歸組成的復(fù)方當(dāng)歸補(bǔ)血湯含藥血清對(duì)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721增殖有抑制作用,呈時(shí)間和劑量依賴性;在體內(nèi),當(dāng)歸補(bǔ)血湯與化療藥5-Fu聯(lián)用治療抗小鼠H22肝癌有增效減毒作用。2.2優(yōu)化麻黃提取物的誘導(dǎo)成分白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根,具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛之功效。白芍含芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥花苷、羧基芍藥苷、沒食子酸、沒食子酰芍藥苷等組分。Lee等報(bào)道白芍可促肝癌細(xì)胞凋亡,與p53無關(guān),并可能與上調(diào)BNIP3、下調(diào)ZK1,RAD23B和HSPD1基因表達(dá)相關(guān)。王世宏等研究報(bào)道白芍總苷在體外能抑制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖,能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;但亦報(bào)道白芍總苷尚不能被證明有抑制小鼠H22肝癌生長的作用。2.3生物活性物質(zhì)首烏素有補(bǔ)益精血之效,也有一定程度的抗腫瘤作用。白首烏含有多種活性成分,其中甾體、三萜、酚類、生物堿為其主要抗癌活性物質(zhì);白首烏甾體可促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡,降低高表達(dá)的Bcl-2基因,白首烏甙可抑制肝癌細(xì)胞生長,使DNA的合成受抑制和阻斷,抑制腫瘤細(xì)胞分裂。此外,白首烏總苷與常用化療藥環(huán)磷酰胺合用可改善化療后小鼠細(xì)胞免疫和體液免疫的功能,對(duì)常用化療藥有一定減毒作用。3滋陰中藥3.1對(duì)q改性枸杞細(xì)胞的抑制作用枸杞子是常用的滋陰中藥,具有滋陰補(bǔ)腎、益精明目的作用。枸杞多糖是枸杞的主要活性成分,具有一定的抗腫瘤作用,Zhang等研究表明枸杞多糖可導(dǎo)致QGY7703細(xì)胞的生長阻滯于S期,并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,細(xì)胞RNA的總量及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加,而且鈣在細(xì)胞間的分布發(fā)生了改變,可能鈣作為信號(hào)傳導(dǎo)的第二信號(hào)調(diào)節(jié)著抗腫瘤作用。另有報(bào)道枸杞多糖對(duì)人肝癌細(xì)胞的生長及蛋白質(zhì)合成有明顯抑制作用,并能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力和提高機(jī)體的抗氧化活性,提高自殺基因系統(tǒng)對(duì)小鼠移植瘤的殺傷力。3.2貞子多糖對(duì)小鼠細(xì)胞免疫的影響女貞子能滋補(bǔ)肝腎,含有齊墩果酸、女貞子多糖等有效組分。李璘等研究發(fā)現(xiàn)女貞子多糖可增強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)小鼠的細(xì)胞免疫作用,但對(duì)正常小鼠的特異性細(xì)胞免疫無顯著影響。女貞子多糖對(duì)小鼠肝癌H22有抑制作用,并可提高小鼠機(jī)體的免疫力。此外,女貞子中熊果酸和齊墩果酸粗提物亦有研究報(bào)道證實(shí)有抗肝癌作用。3.3金織物調(diào)味劑石斛是常用名貴中藥材,為蘭科石斛屬多種植物的新鮮或干燥莖的統(tǒng)稱,能滋陰養(yǎng)肺、益胃生津,據(jù)《本草綱目》記載:金釵石斛有“強(qiáng)陰益粗、厚腸胃、補(bǔ)內(nèi)絕不足、輕身延年”之功。根據(jù)產(chǎn)地不同,石斛分多個(gè)品種,其中霍山石斛、鐵皮石斛、金釵石斛和馬鞭石斛水提物對(duì)肝癌細(xì)胞株具有較強(qiáng)的體外抑制作用,尤以金釵石斛提取物抑瘤效果最明顯。羅文娟等進(jìn)一步研究,從金釵石斛中提取的三種單體化合物玫瑰石斛素、鼓槌聯(lián)芐、4,4′-二羥基-3,3′,5-三甲氧基二芐,對(duì)人肝癌細(xì)胞株的增殖有一定抑制作用,而且對(duì)正常細(xì)胞基本沒有毒性。何鐵光等研究報(bào)道鐵皮石斛原球多糖具有抑制小白鼠H22實(shí)體瘤的作用,能夠提高肝癌小鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù),表現(xiàn)出一定的增強(qiáng)免疫力功能。3.4沙參水提物對(duì)肺癌細(xì)胞增殖的影響沙參、麥冬是常用的養(yǎng)陰清肺、益胃生津中藥,二者常配伍使用,是滋補(bǔ)肝腎方劑一貫煎的主要中藥。研究報(bào)道北沙參水提物的不同濃度在體外對(duì)肝癌細(xì)胞株均具有一定的抑制作用;北沙參、麥門冬合用可顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞分化。此外實(shí)驗(yàn)證實(shí),以沙參、麥冬為君藥的復(fù)方新加沙參麥冬湯,對(duì)荷瘤小鼠具有一定的抑瘤譜及抑瘤強(qiáng)度,還通過調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移過程中黏附、基質(zhì)降解、血管生成相關(guān)分子的表達(dá),多途徑、多靶點(diǎn)防治腫瘤的轉(zhuǎn)移。4補(bǔ)陽中藥4.1faol和bcl-2信號(hào)通路淫羊藿為補(bǔ)腎壯陽的常用代表藥。淫羊藿苷能有效抑制肝癌HepG2.2.15細(xì)胞增殖,呈一定的時(shí)間依賴效應(yīng),并可下調(diào)FasL表達(dá),上調(diào)細(xì)胞表面Fas的表達(dá),對(duì)肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞凋亡有一定阻斷作用;淫羊藿苷還能上調(diào)p27mRNA水平,下調(diào)FLIPmRNA和Bcl-2蛋白的表達(dá)等;淫羊藿苷與多柔比星合用對(duì)肝癌的增殖及逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸有協(xié)同效應(yīng)。4.2黃酮和沙苑子總皂苷沙苑子為溫補(bǔ)肝腎、益肝明目的傳統(tǒng)中藥,劉春宇等研究發(fā)現(xiàn)沙苑子黃酮和沙苑子總皂苷是沙苑子的主要抗癌活性成分;沙苑子黃酮對(duì)人肝癌細(xì)胞裸鼠移植瘤有明顯的抑制作用,其機(jī)理可能與下調(diào)腫瘤組織增殖細(xì)胞核抗原PCNA表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)免疫功能有關(guān)。4.3發(fā)展h2肺癌小鼠t細(xì)胞冬蟲夏草是我國傳統(tǒng)名貴滋補(bǔ)中藥,具有抗肝癌、提高機(jī)體免疫功能作用。孫艷等研究發(fā)現(xiàn)蟲草精粉對(duì)H22肝癌小鼠瘤體生長具有顯著抑制作用,并能夠有效地提高H22肝癌小鼠T細(xì)胞增殖能力,增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。劉名光等以不同性別未成年小鼠的腹水型肝癌皮下移植瘤為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?研究發(fā)現(xiàn)具有雄激素樣作用的冬蟲夏草的抑癌或促癌活性受到性別差異的影響,對(duì)雌性小鼠呈明顯抑瘤效果,對(duì)雄性小鼠則呈促癌效果,但在人體是否存在這種性別差異尚待研究。5時(shí)藥防治的作用綜上所述,目前研究表明黃芪、白術(shù)、靈芝、絞股藍(lán)、刺五加、薏苡仁、沙棘、當(dāng)歸、首烏、白芍、枸杞、女貞子、石斛、沙參、麥冬、淫羊藿、沙苑子、冬蟲夏草等補(bǔ)益中藥有一定的抗肝癌作用,但缺乏配伍研究;同時(shí)研究表明補(bǔ)益方劑四君子湯、四物湯、