肥胖的發(fā)病機制及防治措施

肥胖的發(fā)病機制及防治措施

近20年來，肥胖現(xiàn)象日益嚴重。許多人認為肥胖是由攝入過量飲食引起的，而不是疾病。然而,研究表明,肥胖是由特定的生化因子引起的一系列進食調(diào)控和能量代謝紊亂的疾病,發(fā)病過程非常復(fù)雜。目前,肥胖病已經(jīng)取代了由營養(yǎng)不良和感染所引起的疾病,一躍成為危害人類健康的主要殺手。已知肥胖與糖尿病、心血管疾病、某些腫瘤以及睡眠-呼吸紊亂等疾病有明顯的相關(guān)關(guān)系?？梢?肥胖已經(jīng)不僅僅是個影響個體形象的問題,而是成為一種流行病,威脅著全人類的健康。對于肥胖的研究最早可追溯到19世紀末,人們發(fā)現(xiàn)甲亢患者伴有消瘦,于是試圖用甲狀腺提取物來維持窈窕身材。1950年,Ingalls等發(fā)現(xiàn)的ob/ob小鼠開辟了肥胖研究的新紀元。借助分子生物學(xué)技術(shù),1994年,Zhang等在小鼠成功克隆了與肥胖有關(guān)的基因(ob),并且鑒定了人類的相應(yīng)基因Ob和它所表達的蛋白產(chǎn)物-苗條素(leptin,也有譯成瘦素、瘦蛋白、瘦因子、抗肥胖因子等)。這一發(fā)現(xiàn)奠定了肥胖研究史上的一塊里程碑。苗條素作為近年來新發(fā)現(xiàn)的一種抗肥胖激素,最初人們寄以厚望,但后來臨床試驗的結(jié)果并不理想。盡管如此,從基礎(chǔ)研究到流行病學(xué),到臨床治療,苗條素仍然是大家關(guān)心的一個焦點。一、bmi與培養(yǎng)生物人口的關(guān)系臨床上評價體重一般采用體重指數(shù)(body-massindex,BMI),即體重/身高平方(kg/m2)。雖然BMI用于衡量不同個體或種族時比較粗糙,但因其計算簡便,易于操作,WHO專家小組還是建議根據(jù)BMI的數(shù)值來判斷成年人的體重級別,并提出了具體的臨界值(附表)。Willet等進行了十余年的跟蹤調(diào)查和研究,發(fā)現(xiàn)BMI和幾種慢性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系,其中包括Ⅱ型糖尿病、高血壓、冠心病和膽結(jié)石。當BMI小于30(kg/m2)時,這種關(guān)系呈一定的線性正相關(guān);當BMI超過29時,發(fā)病的可能性進一步升高,與性別無關(guān)。可能正是基于流行病學(xué)的意義,WHO將BMI超過30定義為肥胖。肥胖病是指體內(nèi)過量的脂肪堆積。保守的估計,發(fā)達國家每年由于肥胖病所帶來的經(jīng)濟損失占醫(yī)療費用的2%～7%。一個民族BMI的變化與它的經(jīng)濟狀況和工業(yè)化程度有很大關(guān)系。歐美發(fā)達國家肥胖的發(fā)病率是很高的。據(jù)MONICA項目1982～1986年調(diào)查發(fā)現(xiàn),歐洲的肥胖率為:男性15%,女性22%,而且女性超重比男性更普遍。35～65歲之間的歐洲人口中,過半數(shù)的人超重或肥胖。美國1988～1994年的統(tǒng)計數(shù)字表明,大約20%的男性和25%的女性肥胖。1999年統(tǒng)計數(shù)字表明兒童肥胖率達10%。但是肥胖的日趨流行并不僅限于歐美。在過去二十年中,中國、日本和東南亞國家超重和肥胖的人口數(shù)量顯著增加。此外,兒童和青少年的肥胖問題日益突出。因此,發(fā)達國家和發(fā)展中國家都面臨著一個同樣嚴峻的問題:肥胖。2000年4月的“自然”(Nature)雜志專門就肥胖的研究進展開辟了長達50余頁的專欄討論,從不同角度進行了論述。其中包括:肥胖癥的基因?qū)W發(fā)病基礎(chǔ),與肥胖有關(guān)的激素和生化因子(尤其是苗條素leptin),中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控下的信號傳導(dǎo)途徑,肥胖所帶來的一系列健康問題,以及可行的治療途徑和倍受商家關(guān)注的新藥開發(fā)等等。讀者可以參考這些文章。二、病例總結(jié)及資料收集最近幾年來的研究表明,肥胖的發(fā)生與遺傳基因、環(huán)境因素、膳食結(jié)構(gòu)等多種因素有關(guān),其中主要的決定因素是基因。由于機體體重的相對穩(wěn)定涉及很多功能活動的調(diào)節(jié),從基因水平看,體重調(diào)節(jié)是由一個相對龐大的基因組決定的?；蚝Y選的結(jié)果表明,與肥胖相關(guān)的主要基因位于2、10、11和20號染色體上。目前雖然尚未能夠在肥胖病人中發(fā)現(xiàn)任何共有的所謂“肥胖基因”,但肥胖的基因?qū)W研究,給人們帶來了很大的希望。參照小鼠肥胖基因,篩選人類肥胖的候選基因,再從肥胖病人的突變基因中進一步篩選,這種方法已經(jīng)取得了很大的成功。目前報道的肥胖癥病例中比較典型(注意:不等于比較常見)的基因突變有:苗條素基因突變(苗條素水平降低,造成抑制進食的功能降低)、苗條素受體基因突變(苗條素的作用降低)、POMC基因突變(由POMC基因表達的促黑皮質(zhì)素產(chǎn)物,如α-MSH等減少,抑制進食的作用降低,詳見后述)以及MC-4受體基因突變(MC-4受體減少,使促黑皮質(zhì)素抑制進食的作用減弱,詳見后述)。比較這四種基因突變,MC-4受體突變有兩個特點:一是比較常見,在BMI大于40的病人中發(fā)生率大約為3%～5%;二是并不是所有MC-4受體基因突變的人都產(chǎn)生肥胖,有的人只是攜帶此基因突變而沒有肥胖。對患有苗條素或POMC基因突變的病人,實驗證明給予苗條素或其衍生物作替代治療是最有效的。在研究中,對于某種肥胖相關(guān)基因的確定,往往可以通過兩條途徑加以證實,一是通過研究基因所表達的蛋白產(chǎn)物,研究蛋白的生物學(xué)功能,以確定是否與肥胖有關(guān);二是人體或動物模型上這類基因的功能遭到破壞時,是否會導(dǎo)致單基因缺陷而產(chǎn)生肥胖。在研究中,由于肥胖癥是一個十分復(fù)雜的綜合癥,方法上也存在很多困難,目前許多重要問題還有待進一步解決。三、追物對糖尿病患者干預(yù)的意義機體脂肪堆積會帶來一系列生理功能的改變。肥胖與糖尿病之間的關(guān)系一直是近年來的一個研究熱點。肥胖也是引起心血管疾病如高血壓等的一個重要因素。(一)ffas濃度對糖尿病患者血糖的影響機體脂肪的過量貯存帶來了脂肪降解的加強,脂肪降解的結(jié)果是產(chǎn)生大量的游離脂肪酸(FFAs),由腹部脂肪細胞進入門靜脈系統(tǒng)。FFAs的增加嚴重阻礙了肝臟攝取胰島素,導(dǎo)致肝臟糖利用和糖元異生障礙。同時,肝臟攝取胰島素的減少,直接導(dǎo)致循環(huán)胰島素的濃度增加,進而導(dǎo)致胰島素受體的表達下調(diào),產(chǎn)生胰島素抵抗。隨著FFAs濃度的持續(xù)增加,胰腺靠代償性分泌增加維持正常血糖水平。隨著病情的發(fā)展,如果仍舊不能夠維持血糖的正常水平,最終將產(chǎn)生高血糖癥。人群調(diào)查發(fā)現(xiàn),肥胖程度和Ⅱ型糖尿病之間有密切的關(guān)系。在一項名為NursesCohort的研究中發(fā)現(xiàn),BMI過高是Ⅱ型糖尿病發(fā)病的主要危險因子。隨著BMI的升高,糖尿病發(fā)病的可能性成倍增加?？鄢挲g因素的影響,與BMI小于21的同性別的人相比,BMI大于35的女性和男性患糖尿病的危險性分別升高93倍和42倍。另外,值得注意的是,脂肪組織的分布也是糖尿病發(fā)病的一個重要的危險因素,即使BMI控制在正常范圍內(nèi),如果腰圍大于102cm,糖尿病的發(fā)病危險也會提高3.5倍。(二)體重和外周血管阻力的關(guān)系大多數(shù)肥胖患者機體耗氧量增加,心輸出量增加。肥胖患者血容量的增加與體重成正比。血容量的增加導(dǎo)致心室充盈量的增加,而心室充盈量和心輸出量的增加可引起心臟結(jié)構(gòu)的改變,引起離心性肥大。研究表明(Lauer等.1991),左心室的重量與BMI呈正比關(guān)系。當心輸出量的增加合并外周血管阻力增加時,將導(dǎo)致高血壓的發(fā)生,進而導(dǎo)致心室壁增厚,產(chǎn)生向心性肥大。在一項名為Framingham的心臟病研究中發(fā)現(xiàn),體重的大小與充血性心力衰竭有直接關(guān)系。此外,由于左心室的肥大可增加冠心病和心律失常等的發(fā)生機率,因此肥胖也與冠心病和心律失常有關(guān)。(三)低氧和高二氧化碳wsfb的臨床職能肥胖還可以引起睡眠-呼吸紊亂。胸壁和腹部的脂肪堆積影響了胸廓和膈肌的運動。一般的肥胖多無明顯臨床表現(xiàn),而對于少數(shù)極度肥胖者可引起通氣功能的障礙,由此可使動脈氧飽和度下降和二氧化碳飽和度升高,以及呼吸暫停等,最終出現(xiàn)持續(xù)的低氧和高二氧化碳血癥。臨床上稱之為肥胖性換氣不足(obesity-hypoventilation)綜合癥,又名Pickwickian綜合癥。四、leptin(一)小鼠體重和代謝的相關(guān)基因1950年,Ingalls等發(fā)現(xiàn)一株近親繁殖的小鼠食欲亢進,過度肥胖,體重可達正常小鼠的3倍,并且患有糖尿病。他們的研究表明這種小鼠的肥胖是由于一個基因發(fā)生了隱性突變引起的,遂將此基因命名為肥胖基因(obesegene,obgene),第一次出現(xiàn)了ob基因的概念,這株小鼠也因此得名ob/ob小鼠。1978年,Coleman等運用交叉灌流實驗證明,某種與ob基因有關(guān)的血源性因子參與調(diào)節(jié)動物飲食和代謝,并參與肥胖形成。1990年,Friedman報道了能夠引起小鼠肥胖的五種單基因突變,分別是obese(ob)、diabetes(db)、fat(fa)、tubby(tub)和obeseyellow(Ay)。1994年,洛克菲勒大學(xué)的Zhang等利用分子生物學(xué)方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因,并且鑒定了它們所表達的蛋白。這種蛋白被命名為leptin(苗條素),源于希臘語leptos,意思是瘦、苗條。給ob/ob小鼠進行肌肉注射苗條素,能夠明顯抑制食欲,促進代謝,四星期后小鼠脂肪下降將近75%,而且沒有明顯的副作用。如此出色的實驗室結(jié)果,激起了人們對于苗條素近乎于狂熱的樂觀,在苗條素發(fā)現(xiàn)僅僅六個月之后的1995年5月,美國加利福尼亞州的Amgen制藥公司以20000000美元的天價購得了該蛋白的商業(yè)專利。然而幾年過去了,苗條素似乎辜負了科學(xué)界和制藥商家所給予的厚望:1999年10月,苗條素一期藥物臨床試驗結(jié)果令人大失所望。盡管如此,苗條素目前仍然是抗肥胖藥物的研究焦點,波士頓的JoelElmquist也仍然堅信“作為一種激素,苗條素很可能與胰島素同等重要”,究竟是什么原因使得苗條素如此炙手可熱呢?(二)血清枝條素編碼基因的基因組化Zhang和他的同事們研究了兩種不同基因變異的先天肥胖小鼠,一種是C57BL/6Job/ob,另一種是SM/Ckc-+Dacob2J/ob2J,分別稱之為ob1和ob2小鼠。他們發(fā)現(xiàn),在ob1小鼠第6號染色體有ob基因的突變。后又發(fā)現(xiàn)ob基因具有高度保守性,人和小鼠ob基因編碼序列同源性高達84%。人類ob基因位于染色體7q31位點。ob基因結(jié)構(gòu)或序列的改變可以導(dǎo)致肥胖。研究發(fā)現(xiàn),盡管ob1小鼠脂肪組織中苗條素mRNA的表達水平比正常小鼠高近20倍,但由于其ob基因編碼序列的第105個密碼子發(fā)生突變,由C突變?yōu)閁(即由編碼Arg的CGA變成編碼終止子的UGA),致使正常苗條素表達缺失,抑制進食的能力降低,能量調(diào)節(jié)紊亂而發(fā)生肥胖。另外一種先天肥胖小鼠ob2,ob基因編碼序列正常,但啟動子序列出現(xiàn)突變,脂肪組織無obmRNA和苗條素生成,造成肥胖。1997年,劍橋大學(xué)Montague等報道了兩例有血緣關(guān)系的超級肥胖兒童(當時年齡:女孩8歲,男孩2歲),第一次在人類肥胖患者中發(fā)現(xiàn)苗條素編碼基因的病理性變異。他們的血清苗條素水平很低,測定其Ob基因編碼序列,發(fā)現(xiàn)第133個密碼子處缺失了一個G,導(dǎo)致表達產(chǎn)物中132位甘氨酸(Gly)后直到終止子之間的一段14個氨基酸的誤譯。這兩名兒童都是Ob/Ob純合子,出生時體重均正常,但不久即食欲亢進,體重猛增,伴隨有高胰島素血癥,與ob/ob小鼠表型十分相似。其家族中攜帶Ob基因的雜合子(包括四位父母和其中一名兒童的姊妹)均無明顯肥胖表現(xiàn)。這與ob/ob小鼠的隱性遺傳規(guī)律是一致的。ob基因的表達蛋白苗條素,主要是由白色脂肪組織合成分泌的。合成的多少取決于脂肪細胞體積的大小。當進食較少時,脂肪細胞體積較小,分泌的苗條素較少。后來的研究發(fā)現(xiàn),棕色脂肪組織、胎盤、肌肉和胃粘膜也可以合成少量苗條素。苗條素的分泌具有晝夜規(guī)律,夜間分泌水平高。當能量攝入和消耗平衡,體重穩(wěn)定時,苗條素的分泌量反映了機體脂肪貯存量的大小。當體重變化時,苗條素的合成量隨之改變。人類和小鼠苗條素均由167個氨基酸殘基組成,N端有21個氨基酸殘基構(gòu)成的信號肽,表明苗條素是一種分泌蛋白。成熟蛋白為146個氨基酸殘基,分子量約16kD,單鏈,球形分子,以單體形式存在于血漿中。正常人血清中苗條素大部分以結(jié)合形式存在,而肥胖患者血清中苗條素大部分以游離形式存在。用放免法測定正常人和小鼠血漿苗條素濃度,報道數(shù)據(jù)不盡一致,有明顯的種屬差異。運用放免法檢測上面提到的ob基因突變的純合子血漿中的苗條素,結(jié)果表明,兩株ob/ob小鼠血漿中檢測不到苗條素;兩名Ob/Ob兒童也只是在檢測的下限,幾乎檢測不到。1996年,Considine和他的同事們測定正常體重組和肥胖組的血清苗條素濃度和腹部脂肪細胞中obmRNA的含量,發(fā)現(xiàn)這兩項指標均與機體脂肪含量呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(P<0.001)。同時還觀察了7名肥胖患者體重降低前后的變化,發(fā)現(xiàn)隨著體重的降低,血漿中苗條素和ObmRNA也隨之降低。血清苗條素濃度與體脂含量呈正相關(guān)關(guān)系的事實說明,大多數(shù)肥胖病人體內(nèi)苗條素的水平并不低。越來越多的事實證明,大多數(shù)肥胖患者體內(nèi)并不缺乏苗條素,相反其苗條素的水平高于正常人群。而且,即使是肥胖程度等同的人,血漿苗條素含量差異也很大。以上事實提示苗條素抵抗的存在。作為一種蛋白或肽類激素,苗條素必然是通過靶細胞膜上的受體和相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系發(fā)揮作用。1995年12月,Tartaglia等克隆了小鼠苗條素受體的cDNA。苗條素受體基因位于4號染色體,全長約5.1kb,編碼1162個氨基酸,屬于細胞因子受體家族。人的苗條素受體由1165個氨基酸殘基構(gòu)成,與小鼠有將近80%的同源性。目前已知的苗條素受體有六種亞型,其中最主要的是OB-Ra(OB-R-S)和OB-Rb(OB-R-L)兩種。OB-R-S比較短,廣泛分布于許多組織中,小鼠尤以脈絡(luò)叢和軟腦膜處分布密集。OB-R-L比較長,含有胞內(nèi)信號傳導(dǎo)區(qū),主要分布于下丘腦中能表達NPY的細胞表面。db/db小鼠的OB-R-L因為發(fā)生了異常拼接而失去信號傳導(dǎo)功能。后來的研究證明,小鼠糖尿病基因db正是編碼leptin受體的基因。苗條素與苗條素受體結(jié)合后,其受體后機制是通過JAK-STAT通路實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能的。(三)枝條素能改善小鼠的體重和形態(tài)從1994年發(fā)現(xiàn)至今,圍繞苗條素所進行的多方面的研究工作已經(jīng)取得了很大的進展,但是目前人們對于苗條素的認識仍然很局限。隨著研究的進展,人們發(fā)現(xiàn),苗條素的生物學(xué)效應(yīng)并不像人們最初認為的那樣具有單一而明顯的“抗肥胖”作用。苗條素的作用不僅僅局限于調(diào)節(jié)進食量,調(diào)節(jié)脂肪貯存量和維持能量平衡,而且在生殖系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和其它神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)如甲狀腺、腎上腺軸等都有一定的作用。給ob/ob小鼠注射基因重組苗條素,其體重明顯下降。這個結(jié)果在多個實驗室得到了驗證。每天給小鼠腹腔注射苗條素,四天以后,ob/ob小鼠的食量較對照組下降60%,四星期后體重下降達40%。機體脂肪體積的減少是引起體重降低的直接原因。同時,小鼠的活動增加,代謝加強,血漿胰島素和血糖水平降低。而且,苗條素還能糾正雌性ob/ob小鼠的不育癥,抑制饑餓引發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)。正常小鼠給以同樣治療,四星期后體重下降12%。這說明,苗條素對于肥胖小鼠和正常小鼠的脂肪都有明顯的下調(diào)作用。上文提到的兩例肥胖兒童中的女孩,在接受苗條素補充治療后,體重明顯下降。Campfield等發(fā)現(xiàn),直接向小鼠下丘腦注入苗條素,其抑制食欲和減肥效果更加顯著。說明苗條素的主要作用部位很可能位于下丘腦內(nèi)(詳見本欄目的第二篇)。上面提到,苗條素的補充療法能夠糾正雌性肥胖小鼠的不育癥,后來的研究證明,苗條素能啟動雌性小鼠的青春期發(fā)育和性成熟,推測苗條素對于維持正常的生育功能是必不可少的。胎盤能夠分泌苗條素并表達有苗條素受體,提示苗條素在胎兒的生長發(fā)育中也有一定的作用。另外,苗條素可能在骨髓造血微環(huán)境中刺激造血干細胞的分裂和分化。白血病白細胞表面苗條素受體表達增高,據(jù)此猜測苗條素可能與白血病的發(fā)生有關(guān)。(四)條素受體火炬本刊1998年1月的綜述對苗條素曾作了較詳細的介紹,認為苗條素在體內(nèi)主要通過兩條途徑發(fā)揮作用,高水平時通過促黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體系統(tǒng)抑制攝食,低水平時通過神經(jīng)肽Y(NPY)遞質(zhì)系統(tǒng)促進攝食。關(guān)于它的一般作用,本文不再贅述。下面著重介紹近年來進展較快的一個熱門領(lǐng)域:苗條素與胰島素的關(guān)系,以及影響苗條素療效的苗條素抵抗問題。前已述及,大部分肥胖病人血漿中存在高水平的苗條素,這個現(xiàn)象提示可能有“苗條素抵抗”。這種苗條素抵抗的肥胖癥患者可能是腦內(nèi)對苗條素的敏感性下降,給病人注射苗條素,效果不明顯。有多種動物模型表現(xiàn)出苗條素抵抗,如苗條素受體缺陷的db/db小鼠和fa/fa大鼠,有促黑皮質(zhì)素(MC-4)受體缺陷的小鼠,Ay/α(刺豚鼠)小鼠,以及高脂肪喂養(yǎng)的小鼠。苗條素抵抗可能有以下幾種原因:(1)苗條素從血漿運輸至腦脊液中的通道發(fā)生障礙。苗條素進入腦脊液必須通過血腦屏障,苗條素與內(nèi)皮細胞上的苗條素受體結(jié)合才能完成轉(zhuǎn)運。這種轉(zhuǎn)運過程的缺陷是否能夠直接導(dǎo)致苗條素抵抗,目前還不十分清楚,但以下事實支持這一假說,即有些肥胖病人腦脊液中的苗條素濃度僅為血漿中的1/10,此比例僅相當于正常人的1/5至1/4(Caro等.1996)。(2)苗條素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的減弱。這種減弱不僅表現(xiàn)在嚙齒類動物腦內(nèi)苗條素受體的突變上,而且表現(xiàn)在激活苗條素受體后所引發(fā)的一些過程中。例如苗條素和其它的細胞因子受體一樣,在苗條素受體激活后可誘導(dǎo)表達一種抑制性蛋白:細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressorofcytokinesignalling-3,SOCS-3),借此來負反饋性抑制苗條素信號的傳遞。這種負反饋機制與苗條素抵抗和肥胖的關(guān)系是目前研究的一個熱點。此外,腦內(nèi)苗條素受體激活后,還要通過另外一些神經(jīng)元的作用才能完成苗條素的調(diào)節(jié)作用(詳見本欄目的第二篇)。其中一個或幾個神經(jīng)元的功能障礙都有可能引起苗條素抵抗。五、結(jié)構(gòu)與抗肥藥作用的分子學(xué)研究肥胖是一種慢性病,治療起來費時又費錢,目前治療面臨著兩大問題:一是肥胖病很少有治愈的;二是即使治療有效,停藥或減藥后的反彈問題將使得治療功虧一簣。所以,肥胖病的治療有賴于長期的多種藥物的聯(lián)合維持治療。治療肥胖有效的藥物最終必定通過抑制能量的攝取和/或促進能量的消耗。機體對體重的調(diào)節(jié),存在一條反饋的回路,主要由幾個環(huán)節(jié)組成,包括脂肪儲存量的傳入信號,中樞調(diào)控機制,進食和吸收的調(diào)節(jié)、能量代謝的調(diào)節(jié)等。因此,治療可以主要通過作用于以上幾個環(huán)節(jié),例如抑制進食,抑制脂肪合成與吸收,促進能量消耗,通過對中樞的調(diào)節(jié)影響進食和能量代謝等。實際上目前還沒有任何一種抗