中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

近年來，中醫(yī)藥的安全性引起了人們的關(guān)注。如何正確評(píng)估、認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥的安全性并合理使用，是值得研究和發(fā)現(xiàn)的問題。依據(jù)國內(nèi)已出版的多部中藥注射劑學(xué)術(shù)專著,中藥注射劑按照臨床功效不同可分為清熱類、活血類、補(bǔ)益類、祛風(fēng)濕類等,其中補(bǔ)益類中藥注射劑是指具有補(bǔ)益作用的中藥注射劑,如參麥注射劑、生脈注射劑、黃芪注射劑、參芪扶正注射劑、參附注射劑、鹿茸精注射劑等。在既往研究中,筆者對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)總體流行病學(xué)特點(diǎn)及清熱類、活血類中藥注射劑不良反應(yīng)規(guī)律進(jìn)行了較為深入的研究。本研究在系統(tǒng)收集不良反應(yīng)病案并構(gòu)建不良反應(yīng)病案數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上,對(duì)補(bǔ)益類中藥注射劑不良反應(yīng)信息進(jìn)行分析,以期為對(duì)補(bǔ)益類中藥注射劑的安全評(píng)價(jià)與合理使用提供參考。1醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和其他科技期刊數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)來源于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索中涉及的注射劑名稱依據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》和《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》,補(bǔ)益類注射劑概念界定依據(jù)《中藥注射劑不良反應(yīng)與應(yīng)對(duì)》。1.2文獻(xiàn)檢索及排除標(biāo)準(zhǔn)為避免因檢索詞界定過于嚴(yán)格而造成文獻(xiàn)遺漏,本研究以注射劑名稱主干詞為檢索詞進(jìn)行初步檢索,具體檢索詞包括“參麥”、“生脈”、“黃芪”、“參芪扶正”、“黃芪多糖”、“人參糖肽”、“參附”、“鹿茸精”、“腎康”、“骨癆敵”,檢索1972年1月-2011年12月中文醫(yī)藥學(xué)期刊。進(jìn)而,人工逐篇閱讀檢索出的文章題目,選取與不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn),只選取不良反應(yīng)詳細(xì)個(gè)案。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①排除患者性別、年齡、用藥劑量、原患疾病、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間等關(guān)鍵信息中2項(xiàng)以上(含2項(xiàng))記載不詳?shù)牟“?②排除一稿多投或抄襲的病案。共計(jì)遴選出7個(gè)注射劑品種的詳細(xì)不良反應(yīng)個(gè)案233例。1.3藥品來源互聯(lián)網(wǎng)采用ACCESS建立病案數(shù)據(jù)庫,確定數(shù)據(jù)庫字段如下:序號(hào)、注射劑名稱、性別、年齡、原發(fā)疾病、過敏史、用藥劑量、配液種類、配液濃度、配液用量、給藥途徑、合并用藥、藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、預(yù)后、生產(chǎn)廠家、報(bào)告單位、病案文獻(xiàn)來源。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。所有計(jì)量資料用—x±s表示,計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),構(gòu)成比采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1其他普通藥劑233例病案中,黃芪注射劑數(shù)量最多,為86例(36.9%)。其他較多的還有參麥注射劑(33.1%)、生脈注射劑(22.3%)。詳見表1。2.2男性患者年齡性別分布233例病案中,年齡最大91歲,年齡最小3歲,平均年齡(51.40±16.67)歲。男性117例(50.2%),女性116例(49.8%)。男性患者平均年齡(56.64±15.96)歲,女性患者平均年齡(46.12±15.73)歲,經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),男性患者平均年齡顯著高于女性患者(P<0.05)。經(jīng)卡方檢驗(yàn),60~79歲和80~99歲兩個(gè)年齡段中的男性患者構(gòu)成比顯著高于0~19、20~39、40~59歲年齡(P<0.05),而60~79歲和80~99歲兩個(gè)年齡段中的女性患者構(gòu)成比顯著低于0~19、20~39、40~59歲年齡,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。2.3冠心病和高血壓等癥233例不良反應(yīng)病案中,原患疾病較為多樣,其中主要以癌癥或腫瘤(45例,19.3%)、冠心病(37例,15.9%)、高血壓(14例,6.0%)和糖尿病(12例,5.2%)為主。另外還涉及到心肌炎(7例)、心肌梗死(5例)、貧血(4例)等癥。有些病例(15例,6.4%)僅描述癥見體虛乏力、氣短、納差、乏力、關(guān)節(jié)酸痛等,缺乏明確診斷信息。2.4中草藥類制劑在收集到的病案中,明確存在合并用藥的76例,和原患疾病有一定關(guān)系。合并用藥種類主要為其他中藥類制劑(19例,25%),如丹參類注射液、雙黃連注射液、魚腥草注射液等;抗生素類(15例,19.7%),如頭孢類、青霉素、慶大霉素等;以及維生素類(8例,10.5%),包括有維生素B、維生素C等。2.5副作用影響系統(tǒng)和器官233例不良反應(yīng)病案累及人體多個(gè)系統(tǒng)、器官,其中呼吸系統(tǒng)反應(yīng)最多,其次是神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚及附件損害。詳見表3。2.6副作用的持續(xù)時(shí)間233例不良反應(yīng)病案中,不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間以5min內(nèi)為多(89例,38.5%)。詳見表4。3討論3.1結(jié)果分析和討論3.1.1不良反應(yīng)多發(fā)品種分析本研究顯示,補(bǔ)益類中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生品種相對(duì)集中。數(shù)量前3位分別為黃芪注射劑86例(36.9%)、參麥注射劑77例(33.1%)和生脈注射劑52例(22.3%),這3個(gè)品種的不良反應(yīng)占總體不良反應(yīng)數(shù)量的92.3%。這一研究結(jié)果與既往學(xué)者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。值得注意的是,有些中藥注射劑不良反應(yīng)的報(bào)道數(shù)量與該品種的臨床使用率緊密相關(guān),如某醫(yī)院2010年中藥注射劑的使用情況顯示,補(bǔ)益類中藥注射劑中黃芪注射劑的使用頻率最高。參麥注射劑和生脈注射劑也是臨床常用的補(bǔ)益類中藥注射劑。因此,不能將不良反應(yīng)絕對(duì)數(shù)量作為評(píng)價(jià)藥品安全性的唯一標(biāo)準(zhǔn),而應(yīng)結(jié)合其臨床使用情況進(jìn)行分析,并開展療效、風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)價(jià)。3.1.2患者年齡、性別與不良反應(yīng)關(guān)系分析既往研究表明,補(bǔ)益類中藥不良反應(yīng)案例患者多為成年人。本研究亦顯示,患者絕大多數(shù)為成年人,18歲以下的患者僅有5人(2.2%),與既往研究結(jié)果一致。究其原因可能有以下2點(diǎn):①補(bǔ)益類注射劑臨床上多用于成年人體虛患者的治療,而少用于未成年患者;②老年人往往患有多種慢性病,聯(lián)合用藥較多,藥物之間相互作用,導(dǎo)致不良反應(yīng)多發(fā)。同時(shí),本研究顯示,60~79歲和80~99歲兩個(gè)年齡段中的男性患者構(gòu)成比顯著高于0~19歲、20~39歲和40~59歲者(P<0.05),而60~79歲和80~99歲兩個(gè)年齡段中的女性患者構(gòu)成比顯著低于0~19歲、20~39歲和40~59歲者(P<0.05)。據(jù)此推斷,老年男性患者使用補(bǔ)益類中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的概論相對(duì)較高。既往研究亦表明,部分中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生與患者性別、年齡具有一定關(guān)聯(lián)性。但由于本研究收集數(shù)據(jù)中沒有使用注射劑患者整體樣本的情況,因此不排除這種年齡段間性別差異性是整體使用人群中的差異性,而非不良反應(yīng)人群特點(diǎn)。3.1.3不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官分析本研究顯示,補(bǔ)益類中藥注射劑不良反應(yīng)累及人體多個(gè)系統(tǒng)-器官,包括呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及附件損害、胃腸道系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。其中,呼吸系統(tǒng)損害數(shù)量最多,重度全身性損害(過敏性休克)有46例(15.5%)。這與既往筆者對(duì)中藥注射劑整體不良反應(yīng)的研究和對(duì)清熱類、活血類中藥注射劑不良反應(yīng)的研究結(jié)果基本一致,即呼吸系統(tǒng)損害和皮膚損害是比例較高的不良反應(yīng)類型,而過敏性休克是中藥注射劑引起的臨床癥狀最嚴(yán)重的一類不良反應(yīng)。3.1.4不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分析既往研究表明,中藥注射劑不良反應(yīng)多發(fā)生在30min內(nèi)。本研究顯示,不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間在30min內(nèi)的病案數(shù)量占總體的64.5%,與既往研究結(jié)果基本一致。提示輸液過程中,應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng),尤其是加強(qiáng)對(duì)首次用藥的患者和開始給藥后1h內(nèi)的觀察,發(fā)現(xiàn)問題立即停藥并做相應(yīng)處理。病房需準(zhǔn)備好抗過敏、抗休克的急救藥物和用具。對(duì)已發(fā)生過敏患者,一定要告知患者及家屬其過敏藥物,避免再次應(yīng)用引起不良后果。3.2時(shí)藥與中醫(yī)合合藥的風(fēng)險(xiǎn)3.2.1與藥品質(zhì)量的關(guān)系中藥注射劑成分比較復(fù)雜,有時(shí)甚至含有蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、淀粉等雜質(zhì)。這些物質(zhì)可作為抗原引起過敏反應(yīng)。嚴(yán)格控制中藥注射劑質(zhì)量是減少其不良反應(yīng)的發(fā)生的重要保障。中藥注射劑的質(zhì)量控制工作包括多個(gè)相關(guān)工作環(huán)節(jié),如原輔料、藥材前處理、制備工藝、包裝、貯藏、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)的質(zhì)量控制等。此外,中藥注射劑中所含成分應(yīng)基本清楚,應(yīng)對(duì)注射劑總固體中所含成分進(jìn)行系統(tǒng)的化學(xué)研究,明確總固體中所含大類成分的種類及占總固體的量。3.2.2與臨床合并用藥的關(guān)系中藥注射劑臨床使用過程中,多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,這也是補(bǔ)益類中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一,如本研究納入案例中,76例有合并用藥情況,主要合并抗生素、其他中藥制劑及維生素類制劑等。原則上講,中藥注射劑宜單獨(dú)使用,確實(shí)需要2種或2種以上液體治療時(shí),需適當(dāng)間隔一定時(shí)間,防止2種藥物在血液中混合而引起不良反應(yīng)。同時(shí)稀釋中藥注射劑時(shí),要考慮pH范圍的變化、離子的強(qiáng)度和種類、稀釋濃度、操作程序等,否則可能增加不溶性微粒的數(shù)量,而增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。再者,溶媒是小容量中藥注射劑輸入靜脈的載體。藥液被溶媒溶解或稀釋時(shí),藥液內(nèi)微粒會(huì)劇增,而不溶性微粒可引起靜脈炎、熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)、局部組織壞死等。溶媒的選擇對(duì)于保證藥物成分的穩(wěn)定性至關(guān)重要。既往研究表明,參麥注射液、復(fù)方丹參注射液、舒血寧注射液、血塞通注射液、華蟾素注射液等宜選5%葡萄糖注射液。復(fù)方苦參注射液、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素注射液、雙黃連注射液、清開靈注射液宜選用0.9%氯化鈉溶液。3.2.3與辨證使用的關(guān)系中藥注射劑必須在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用,必須“方證相應(yīng)”、“辨證施治”。本研究顯示,患者原患疾病多為癌癥、冠心病和高血壓等,但鮮有中醫(yī)證候診斷結(jié)果;此外,一些西醫(yī)師了常使用中藥注射劑,由于其不了解中醫(yī)的辨證論治思路,難以遵循“虛則補(bǔ)之”的原則使用補(bǔ)益類中藥注射劑。誤用補(bǔ)益藥有“誤補(bǔ)益疾”之弊,同時(shí)不正當(dāng)?shù)囊蕾囇a(bǔ)虛藥強(qiáng)身健體,可能破壞機(jī)體陰陽之間的相對(duì)平衡,導(dǎo)致新的病理變化。特別是如果沒有處理好祛邪與扶正的關(guān)系,沒有遵循祛邪不傷正、補(bǔ)虛不留邪的原則。研究顯示,不良反應(yīng)案例中參麥注射劑等用于急性感染發(fā)熱疾病,甚至是上呼吸道感染,這顯然與中醫(yī)藥理論相悖。此外,生脈注射劑在臨床上多用于心血管疾病,但在中醫(yī)“胸痹”中有多種病因,不可一概而論,不辨證隨意使用生脈注射劑,同樣違反辨證施治原則。4中藥制劑治療綜上所述,補(bǔ)益