多囊卵巢綜合征發(fā)病機制研究進展

多囊卵巢綜合征發(fā)病機制研究進展

多囊卵巢綜合征（pcos）是一種常見的宮內(nèi)疾病。1935年,Stein和Leventhal首次描述了閉經(jīng)、多毛和雙側(cè)卵巢多囊性增大的無排卵相關(guān)綜合征(即Stein-Leventhal征),隨后很多學者對此疾病進行了深入研究。臨床上PCOS主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)及繼發(fā)閉經(jīng),此外尚有多毛、痤瘡、肥胖等癥狀,在生化上還常存在高胰島素血癥、高瘦素血癥及高雄激素血癥等代謝異常,它與2型糖尿病、高血壓、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān),對婦女的健康構(gòu)成嚴重威脅。由于PCOS的發(fā)病機制不能用單一因素闡明,因此探討胰島素、瘦素和雄激素在PCOS發(fā)病中的相互作用,進一步明確PCOS發(fā)病機制,對于臨床診斷具有重要意義。PCOS診斷長期以來,由于PCOS患者臨床癥狀、體征與實驗室生化、超聲影像等參數(shù)差異很大,因此到目前為止尚缺乏足夠統(tǒng)一的診斷標準。1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)制定了PCOS診斷標準,以后的學者們發(fā)現(xiàn)PCOS的癥狀和體征超出原始的定義,單一診斷標準不能涵蓋,故認為PCOS是異質(zhì)性、復雜的綜合征。隨著研究的深入,PCOS的診斷標準已經(jīng)經(jīng)歷了多次修改。在2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會上,達成了統(tǒng)一認識,推薦新的PCOS診斷標準即鹿特丹(Rotterdam)標準,是目前全球PCOS主要的診斷標準,也是現(xiàn)階段中華婦產(chǎn)科學會推薦采用的標準。但鑒于此標準在流行病學研究上并不是那么完善,為了提供可靠依據(jù),2006年雄激素過多學會(AndrogenExcessSociety,AES)又提出新的標準,試圖使診斷標準簡化并統(tǒng)一化(表1)。胰島素與PCOS的關(guān)系胰島素具有廣泛的生理功能,不僅促進細胞增殖、分化,而且在蛋白質(zhì)、脂肪和糖原的合成代謝中也發(fā)揮重要作用。胰島素受體有α和β兩類亞基。當胰島素與β受體亞基結(jié)合后,通過受體自身的變構(gòu),引起β亞基酪氨酸殘基磷酸化,靶細胞內(nèi)胰島素信號傳導系統(tǒng)激活,觸發(fā)級聯(lián)反應。胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導途徑包括介導代謝作用的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI-3K)途徑和作用于細胞生長、分化的有絲分裂激活蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinases,MAPK)途徑。當這些信號途徑發(fā)生異常時,就可能使胰島素生理功能發(fā)生異常,進而可能導致胰島素抵抗(insulinresistance,IR),即胰島素刺激葡萄糖合成糖原的能力減弱或者葡萄糖對單位胰島素反應的下降。大量研究證實IR與PCOS間存在密切關(guān)系,國外有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者中76.5%存在IR。Kulshreshtha等研究發(fā)現(xiàn),同為年輕非肥胖女性,進行葡萄糖耐量試驗后,PCOS組胰島素對葡萄糖反應顯著增高,糖耐量異常明顯高于對照組,進而推論PCOS異常的胰島素分泌可獨立于肥胖、脂肪分布等因素之外。從長期來看,PCOS患者代謝由于持續(xù)受IR的影響,其發(fā)生2型糖尿病、高血壓、冠心病的概率也顯著增加。關(guān)于PCOS發(fā)生IR的機制,目前主要從胰島素受體后水平、受體水平及受體前水平等3個環(huán)節(jié)進行研究:受體后水平近年來的研究認為,PCOS患者IR的主要原因是胰島素受體后缺陷,它是指當胰島素與受體結(jié)合后,信號向細胞內(nèi)傳遞過程中,其所產(chǎn)生效應的任一環(huán)節(jié)異常,主要包括:信號傳遞、放大,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)反應,磷酸化與脫磷酸化以及酶促級聯(lián)反應等多種效應的異常。具體來說,其病理機制變化主要有:(1)胰島素受體絲氨酸磷酸化增強,同時又伴發(fā)酪氨酸磷酸化下降;(2)胰島素作用底物基因突變;(3)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構(gòu)異常。目前上述第一種機制被認為是引起IR最重要也是研究最為成熟的機制。Li等研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者的胰島素受體酪氨酸磷酸化比正常對照組降低40%,而Mor等發(fā)現(xiàn)伴IR的PCOS患者胰島素受體酪氨酸磷酸化程度明顯低于無IR的PCOS患者及對照組,從而提示了胰島素受體酪氨酸磷酸化程度降低,可能是PCOS發(fā)病的一個機制。Mioni等發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜細胞上葡萄糖載體蛋白-4(Glut-4)數(shù)目下降,影響糖代謝,從而產(chǎn)生IR,表明葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和PCOS發(fā)生IR也有密切聯(lián)系。受體及受體前水平胰島素受體水平和受體前水平的機制也不可忽視。受體水平IR,主要是指基因突變或某些病理狀態(tài)導致胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降或酪氨酸激酶激活障礙等所致的IR。金麗等研究發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因外顯子17在1008bp處發(fā)生了T→C的突變,而1008bp外顯子17主要對胰島素受體自動磷酸化起到固定磷的作用,它的結(jié)構(gòu)缺陷可能直接影響到受體自動磷酸化功能,從而發(fā)生IR。在受體前水平,主要是基因突變致胰島素結(jié)構(gòu)改變、胰島素抗體形成及胰島素過度破壞導致的IR,胰島素基因位于染色體11p15.5上,其5′端有可變數(shù)目的串聯(lián)重復序列(variablenumbertandemrepeats,VNTR),而VNTR調(diào)節(jié)的多態(tài)性是PCOS產(chǎn)生IR的重要易感位點,當其變異時,就可導致高胰島素血癥,從而發(fā)生IR。近來Ferk等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者中Ⅲ型VNTR出現(xiàn)頻率顯著增加,其和IR產(chǎn)生密切相關(guān),提示它很可能是導致PCOS發(fā)病的一個危險因素。瘦素與PCOS的關(guān)系瘦素是肥胖基因編碼的蛋白質(zhì),它是由167個氨基酸殘基組成的信號肽,呈單鏈,N端有21個氨基酸殘基,去除氨基端信號肽后即成為具有活性的瘦素。瘦素主要在白色脂肪組織中表達,其次也存在于胎盤、胃上皮、乳腺及骨骼肌等組織中。它的作用主要是調(diào)節(jié)機體脂肪和質(zhì)量穩(wěn)態(tài),還可作用于下丘腦-垂體-性腺軸,調(diào)節(jié)生殖功能,對青春期的啟動、生長發(fā)育和生殖等過程意義重大。PCOS高瘦素血癥的機制Atamer等研究顯示,在PCOS患者中,無論肥胖與否,其血清瘦素濃度顯著高于相同BMI的正常排卵周期婦女。王興娟等在糾正BMI的影響后,將PCOS肥胖組與非肥胖組進行比較,血清瘦素水平無明顯差異(P>0.05),但PCOS組和對照組相比較,其血清瘦素水平有顯著差異(P<0.05),糾正BMI后,兩組瘦素水平仍有顯著差異(P<0.05),從而得出瘦素升高在PCOS患者中是普遍現(xiàn)象,且其作用是獨立于肥胖等因素之外。PCOS患者高瘦素水平發(fā)生的機制尚不明確,目前研究認為主要有以下幾點:(1)瘦素及其受體基因突變。最近Chekhranova等發(fā)現(xiàn)了一個新的瘦素突變基因,其第141位點胞嘧啶突變?yōu)轼B嘌呤,影響了轉(zhuǎn)錄的瘦素分子活性及功能。此外,Lindell等發(fā)現(xiàn)瘦素受體cDNAs包含5′不翻譯區(qū)域及數(shù)個不同的調(diào)節(jié)區(qū)域。此結(jié)構(gòu)域的變異將使有功能的瘦素受體減少,引起下丘腦對瘦素的敏感性降低,進而導致機體高瘦素血癥的發(fā)生。(2)瘦素受體后信號傳導的異常。瘦素進入血液循環(huán)后,可游離或與特異性運輸?shù)鞍捉Y(jié)合,通過雙向激活酪氨酸蛋白激酶(januskinase,JAK)及信號傳導激活蛋白(signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT)途徑介導信號轉(zhuǎn)導,而產(chǎn)生效應。如在卵巢,瘦素通過受體使STAT磷酸酪氨酸化,抑制卵細胞成熟,從而影響卵巢顆粒細胞雌激素的分泌。(3)另外,PCOS患者也可能存在瘦素轉(zhuǎn)運機制障礙,Sir-Petermann等報道肥胖者血清瘦素濃度是非肥胖者的3倍,但在腦脊液兩者間濃度比僅為1.3,并且腦脊液與血清瘦素濃度之比小于非肥胖者。提示肥胖者存在血腦屏障轉(zhuǎn)運障礙或與運入腦脊液/血液濃度比值減低有關(guān)。瘦素與PCOS卵巢功能瘦素水平異常和PCOS患者發(fā)生不排卵的情況密切相關(guān)。Li等通過對110名不孕患者研究發(fā)現(xiàn)PCOS組血清和卵泡液瘦素濃度明顯高于對照組(P<0.01)。這說明卵巢局部的高瘦素血癥很可能是PCOS不孕的一個病理因素。Erturk等研究發(fā)現(xiàn),瘦素能直接抑制胰島素樣生長因子-1對卵巢顆粒細胞的作用,從而抑制顆粒細胞分化與卵細胞成熟,阻斷優(yōu)勢卵泡的選擇及卵泡發(fā)育,導致不排卵。最近,劉義等通過檢測PCOS患者卵巢黃素化顆粒細胞STAT3磷酸化水平,結(jié)果表明無論是否肥胖,STAT3水平PCOS組較對照組都升高,推測瘦素可能通過激活JAK2/STAT3信號傳導通路參與PCOS排卵障礙的發(fā)生。但目前其詳細機制尚未明確,推測可能為:當瘦素與瘦素長受體結(jié)合后即引起受體二聚化和結(jié)合的JAK2磷酸化,導致JAK2蛋白活化,活化的JAK2激酶使受體結(jié)構(gòu)域內(nèi)的某些酪氨酸殘基磷酸化,形成磷酸化酪氨酸(phosphotyrosine,p-Tyr)。受體通過p-Tyr與STAT3分子的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用,誘導STAT3磷酸化,進而啟動特定基因的表達,作用于卵巢顆粒細胞,阻斷優(yōu)勢卵泡的選擇及卵泡發(fā)育,參與PCOS排卵障礙的發(fā)生。瘦素及其受體與PCOS子宮內(nèi)膜瘦素可能通過刺激滋養(yǎng)細胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶,促進對細胞外基質(zhì)的溶解和滋養(yǎng)細胞對子宮內(nèi)膜浸潤,利于胚胎著床。瘦素長受體在分泌期子宮內(nèi)膜高表達,可能參與分泌期螺旋小動脈的迂曲形成,為孕卵著床和早期胚胎植入準備條件。Yoon等研究發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體在子宮內(nèi)膜著床部位與非著床部位上表達明顯不同,認為瘦素及其受體系統(tǒng)可能直接參與了胚胎著床過程。此外,有研究發(fā)現(xiàn),和正常婦女相比較,瘦素長受體在PCOS著床期子宮內(nèi)膜腺體上表達明顯降低,多數(shù)呈弱陽性和陽性表達,兩者差異有顯著性,這也提示瘦素可能和子宮內(nèi)膜生理功能密切相關(guān)。雄激素與PCOS的關(guān)系高雄激素血癥為PCOS重要的內(nèi)分泌特征,主要表現(xiàn)為卵巢局部和循環(huán)雄激素長期處于高水平狀態(tài),這將阻礙卵泡的正常生長,造成無排卵或稀發(fā)排卵,表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂,且通常以閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)為多見,同時還可引起多毛、痤瘡、脂溢性脫發(fā)等臨床癥狀。高雄激素血癥的發(fā)生機制可能與以下幾方面有關(guān):下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常,在PCOS患者通常表現(xiàn)為血促黃體生成激素(luteinizinghormone,LH)水平增高,卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)水平正?；蚱?導致其LH/FSH比值升高。病理情況下,LH反應高亢,它可直接作用于卵巢的卵泡膜細胞,增加細胞色素P45017α-羥化酶(cytochromeP45017α-hydroxylase,CYP17)的活性,進而使卵巢內(nèi)卵泡膜細胞產(chǎn)生過多雄激素。Patel等的研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者有以下幾個特點:下丘腦促性腺激素釋放激素(gonaropin-releasinghormone,GnRH)分泌脈沖頻率增加;垂體對GnRH敏感性增強;GnRH誘導的GnRH受體增加。這些特點使垂體分泌LH的頻率及幅度增加,從而導致LH無周期性改變及峰值出現(xiàn)。而最近Sagnella等研究發(fā)現(xiàn),給試驗者服用GnRH拮抗物后,PCOS組較對照組的促性腺激素和雄激素明顯受到抑制,進而表明PCOS患者GnRH受體敏感性增強,這也支持了Patel等的觀點。卵巢自分泌、旁分泌異常除了性腺軸反饋的機制可調(diào)節(jié)卵巢外,體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等和周圍靶腺及其分泌的遞質(zhì)都可以影響卵巢功能。如腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem,RAS)可調(diào)節(jié)卵巢生物學行為,參與卵泡發(fā)育、成熟和排卵。PCOS患者RAS系統(tǒng)亢進,主要效應物質(zhì)為血管緊張素Ⅱ,它可以作用于卵泡膜細胞,通過自分泌和旁分泌導致雄激素產(chǎn)生過多,后者又可反饋作用于下丘腦和垂體,引起GnRH分泌異常,進而使LH水平進一步升高,形成高雄激素血癥。同時卵巢內(nèi)的顆粒細胞、卵泡膜-間質(zhì)細胞及神經(jīng)末梢等還分泌各種生長因子、細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)等,也可以通過自分泌/旁分泌的方式影響卵泡的生長、發(fā)育、成熟和排卵。卵巢是女性體內(nèi)雄激素來源主要部位之一,雄激素主要由卵泡膜細胞、卵泡膜黃體細胞合成,后者的功能紊亂將很可能引起雄激素水平的異常。如胰島素對卵巢過度刺激后,卵巢對LH、FSH敏感性會顯著增強,使卵泡募集數(shù)增加,正常卵泡閉鎖不發(fā)生或減少。LH作用擴大,使雄激素產(chǎn)生增多,從而形成高雄激素血癥與高胰島素血癥的惡性循環(huán)。如Wachs等發(fā)現(xiàn)給PCOS婦女注射FSH后,其血清17-羥孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP)、雄烯二酮(androstenedione,A),脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)明顯升高,而腎上腺分泌的皮質(zhì)類固醇與正常婦女比較無明顯變化。由于卵泡膜顆粒細胞特異性表達FSH受體,從而揭示升高的雄激素來源于卵巢,是FSH對顆粒細胞刺激的結(jié)果,并提示卵巢濾泡內(nèi)旁分泌機制參與了此過程。腎上腺功能初現(xiàn)腎上腺功能初現(xiàn)(prematureadrenarche,PA)是青春期前的腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶過早成熟,以DHEA和脫氫表雄酮硫酸鹽(dehydroepiandrosteronesulfate,DHEAS)水平顯著升高為主要特點。過多的雄激素勢必干擾女性下丘腦-垂體-卵巢生殖軸的機能,最終影響卵泡發(fā)育,故而PA被認為是PCOS一個很重要的風險因素。而已發(fā)展為PCOS的患者,其腎上腺網(wǎng)狀帶皮質(zhì)激素生成功能亢進,表現(xiàn)為:5α-還原酶活性增強、11β-羥類固醇脫氫酶1活性失調(diào)等,造成整個腎上腺類固醇產(chǎn)生增加,從而導致雄激素的底物增加。Livadas等研究發(fā)現(xiàn),具有PA史的女孩和對照組相比,兩組間的睪酮、性激素結(jié)合球蛋白及胰島素水平存在顯著差異(P<0.001),且PA組女孩更傾向表現(xiàn)出PCOS的癥狀,如通過Ferriman-Gallwey多毛指數(shù)評分標準,PA組得分顯著高于對照組(P<0.05),從而表明PA和PCOS存在密切聯(lián)系。早先Kousta的總結(jié)研究也持上述觀點。胰島素、瘦素、雄激素在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的相互關(guān)系胰島素與瘦素關(guān)系眾多研究證實,胰島素與瘦素之間具有雙向調(diào)節(jié)作用,胰島素可促進瘦素的分泌,并且胰島素的分泌與瘦素的分泌平行。如國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者瘦素與胰島素水平密切相關(guān)(r=0.655,P<0.01)。而高水平瘦素則又可促進IR產(chǎn)生,兩者間相互機制推測如下:(1)瘦素具有脂解作用,而胰島素則可合成脂肪,兩則即可產(chǎn)生拮抗性,瘦素脂解產(chǎn)生的游離脂肪酸可進一步促進高胰島素血癥和IR的形成。反之胰島素通過調(diào)節(jié)游離脂肪酸水平可影響瘦素濃度。(2)瘦素通過抑制胰島素受體底物-1(insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1)酪氨酸磷酸化,并阻止生長因子受體結(jié)合蛋白2(growthfactorreceptor-boundprotein2,Grb2)與IRS-1的結(jié)合,影響胰島素信號傳導,進而導致IR。(3)瘦素可刺激細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制分子3(Suppressorofcytokinesignaling-3,SOCS-3)的表達,而SOCS-3卻抑制胰島素的信號轉(zhuǎn)導,參與IR形成。(4)瘦素抵抗使得AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)激活減弱,脂肪酸氧化下降,肌細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚,從而加強了IR。眾所周知IR是導致PCOS重要環(huán)節(jié),而瘦素與胰島素之間相互影響已逐步得到公認,既往研究認為肥胖是PCOS發(fā)病過程中不可忽略的因素,且對PCOS患者胰島素和瘦素水平具有重要影響。但瘦素受眾多因素如胰島素調(diào)節(jié),且這種調(diào)節(jié)往往是雙向的,故而說瘦素濃度異常只是肥胖的伴隨表現(xiàn)實屬欠妥。而瘦素是直接還是通過胰島素間接參與PCOS的發(fā)病過程,目前還需進一步的研究。胰島素與雄激素關(guān)系高胰島素血癥能刺激卵巢分泌大量的雄激素而形成高雄激素血癥,主要可能和以下幾個方面有關(guān):(1)胰島素和胰島素樣生長因子共同作用于卵泡膜細胞后,能放大LH誘導的睪酮合成,如Spicer等通過體外培養(yǎng)卵泡發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長因子Ⅰ、Ⅱ可促進LH誘導的雄激素合成。(2)胰島素可調(diào)節(jié)肝細胞性激素結(jié)合球蛋白(sexhormonebindingglobulin,SHBG)的合成與分泌,PCOS患者由于存在高胰島素血癥,其肝臟合成SHBG減少,而SHBG可結(jié)合血液中游離的雄激素,所以當SHBG合成與分泌減少時,發(fā)揮活性的游離睪酮水平就會升高。Jayagopal等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者存在高胰島素血癥,高睪酮血癥及低SHBG血癥,而且還揭示SHBG可作為提示IR的一個