糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制

糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制

糖尿病性黃褐斑水腫（pme）是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（dr）中的一種嚴(yán)重?fù)p害視力的疾病。根據(jù)美國的報(bào)道,在糖尿病病程大于20年的患者中,DME的發(fā)生機(jī)率約為29%。對(duì)于非增殖性DR患者,DME是導(dǎo)致視力下降的首要原因。DME發(fā)生機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為是由多因素引起的一個(gè)復(fù)雜的病理過程,與血-視網(wǎng)膜屏障破壞以及與血管滲漏因子的表達(dá)有關(guān)。激光光凝是DME傳統(tǒng)的治療方法,隨著對(duì)DME發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)及診斷技術(shù)的提高,玻璃體切割術(shù)及藥物治療逐漸得到推廣應(yīng)用,中醫(yī)藥治療糖尿病視網(wǎng)膜黃斑水腫也越來越受到人們的關(guān)注,故本文就糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。1疾病機(jī)制1.1糖尿病視網(wǎng)膜brb的變化血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinabamer,BRB)的完整和功能平衡是保證視網(wǎng)膜生理正常的重要前提,其中內(nèi)層BRB的功能是最主要的。SinClair的體外研究發(fā)現(xiàn)糖尿病模型動(dòng)物的視網(wǎng)膜內(nèi)層BRB的被動(dòng)滲漏性較正常增加了10倍,而RPE的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能在早期會(huì)隨之增強(qiáng),但在達(dá)到一定高峰后則轉(zhuǎn)而下降,不足以代償不斷增加的內(nèi)層BRB滲漏。有研究通過玻璃體熒光計(jì)檢查發(fā)現(xiàn),DME患者的血管被動(dòng)滲漏較正常人提高了12倍,而RPE的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)卻只提高了一倍。Sander等對(duì)20例(31眼)糖尿病患者的具有臨床意義的黃斑水腫進(jìn)行熒光素的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的觀察,發(fā)現(xiàn)病損位于血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障,表現(xiàn)熒光素的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(液體從毛細(xì)血管流入細(xì)胞間隙)增加,而行使主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(使組織間液體外流)功能的外屏障也反應(yīng)性增加。1.2vegf的變化血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VascularEndothelialGrowthFactor-VEGF)具有顯著的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲漏作用,在DR中,VEGF是導(dǎo)致BRB屏障破壞的最主要因素。在DME患者的玻璃體中VEGF表達(dá)的顯著升高,可能是通過以下機(jī)制而發(fā)揮促血管滲漏作用:破壞細(xì)胞間緊密連接。AntonettiDA等發(fā)現(xiàn)在糖尿病視網(wǎng)膜病變時(shí),VEGF能改變血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白o(hù)ccludin和NO-1的分布并使其發(fā)生結(jié)構(gòu)改變,在牛視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)基中分別加入0.12mmol/L和12mmol/LVEGF,僅6h后Occludin的表達(dá)分別就分別下降了45%和54%細(xì)胞吞飲作用。HOf–manP等將VEGF注射入猴眼中,經(jīng)熒光造影檢查發(fā)現(xiàn)有顯著的血管滲漏,同時(shí)在發(fā)生滲漏的血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜處發(fā)現(xiàn)有大量的吞飲小泡形成,而并無內(nèi)皮細(xì)胞穿孔現(xiàn)象或囊泡樣細(xì)胞器形成,提示血液成分滲漏是通過跨細(xì)胞吞飲作用而實(shí)現(xiàn)的。白介素-6(Interlukin6,IL-6)是多功能的炎癥細(xì)胞因子,所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)通常伴有血眼屏障和血視網(wǎng)膜屏障的破壞。體外研究發(fā)現(xiàn),IL-6通過重新排列內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)絲的分布,從而改變細(xì)胞形態(tài)而增強(qiáng)細(xì)胞的通透性。研究發(fā)現(xiàn)DME患者房水中IL-6的表達(dá)顯著增強(qiáng),IL-6與VEGF表達(dá)之間存在相關(guān)性,IL-6可能通過誘導(dǎo)VEGF表達(dá)而間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生。有研究顯示血漿IL-6水平與DME間有著密切相關(guān)性,可作為DME發(fā)生的預(yù)示因素,VEGF增加血管通透性的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制十分復(fù)雜,蛋白激酶C(PKC)是其中的重要信息分子。糖尿病狀態(tài)下的慢性高血糖使糖基化產(chǎn)物(AGE)和反應(yīng)性活性氧產(chǎn)物合成增加,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)甘油二酯(DAG)水平增加,后者能夠激活PKC,活化的PKC又介導(dǎo)了VEGF的合成。VEGF與其KDR受體結(jié)合后,受體發(fā)生磷酸化,同時(shí)又可以激活PKC。在VEGF誘導(dǎo)血管滲漏的病變過程中有PKq3的參與,應(yīng)用PK抑制劑能夠明顯減輕血管滲漏。1.3yhenase-2,cox-2,a對(duì)陽性細(xì)胞和陽性細(xì)胞間連接的調(diào)節(jié)作用白細(xì)胞的作用:在糖尿病狀態(tài)下,白細(xì)胞變形能力下降、運(yùn)動(dòng)停滯導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞。細(xì)胞表面整合素和粘附分子的表達(dá)增強(qiáng)介導(dǎo)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附,環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和腫瘤壞死因子a也發(fā)揮了重要的介導(dǎo)作用。中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附能夠改變細(xì)胞間連接的構(gòu)成成分,增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。TNFa能夠激活白細(xì)胞表面的整合素粘附分子,誘導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附以及糖尿病性血管病變的發(fā)展高濃度葡萄糖能提高血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-2的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá),由COX-2所激活的花生四烯酸途徑代謝增強(qiáng),血小板聚集增強(qiáng),血栓素A2(TXA2)增多,環(huán)前列腺素(PGI2)減少,同時(shí)COX-2又能夠誘導(dǎo)VEGF的表達(dá),使血管發(fā)生滲漏,而引發(fā)視網(wǎng)膜黃斑水腫。1.4視網(wǎng)膜病變的臨床特點(diǎn)視網(wǎng)膜的循環(huán)取決于它的血管直徑和血流速度的自主調(diào)節(jié),缺氧時(shí)血管擴(kuò)張,氧分壓升高時(shí)血管收縮。關(guān)于糖尿病的視網(wǎng)膜血流的改變已有大量的研究:在視網(wǎng)膜病變發(fā)生前,血液動(dòng)力學(xué)改變各家報(bào)道不一。一旦進(jìn)入視網(wǎng)膜病變期,則視網(wǎng)膜的血流增加,同時(shí)伴有小動(dòng)脈和小靜脈的擴(kuò)張、延長,從而小動(dòng)脈阻力降低,使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管床的壓力增高。根據(jù)Starling法則,這種結(jié)果會(huì)促使血管內(nèi)液體流入細(xì)胞外間隙,導(dǎo)致黃斑水腫。Stafansson首次應(yīng)Starling理論解釋了糖尿病性黃斑水腫的形成原因:在糖尿病狀態(tài)下視網(wǎng)膜組織缺氧,血管發(fā)生自身調(diào)節(jié)性擴(kuò)張。2dme的表達(dá)DME的治療方法的選用很大程度上決定于對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。目前認(rèn)為,DME是因?yàn)檠?視網(wǎng)膜屏障的破壞及血管滲漏因子如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、白介素-6(IL-6)的表達(dá)引起的。針對(duì)這些發(fā)病機(jī)制,提出了激光光凝,玻璃體切割術(shù),藥物治療,中醫(yī)治療等方法。2.1綠、fig、硅-焦-紅的表征激光光凝是傳統(tǒng)的治療方法,分為局部滲漏的直接光凝和彌漫性黃斑水腫及無灌注增厚視網(wǎng)膜的格柵狀光凝。目前被用于黃斑區(qū)光凝的激光有:氬藍(lán)-綠(488,514nm)和氬綠(514nm)、氪紅(647nm)、染料紅和染料黃、半導(dǎo)體激光(810nm)。仟何波長激光光凝治療的目的都應(yīng)是在存獲得所需效應(yīng)的同時(shí),對(duì)視網(wǎng)膜的損傷最小。激光的方法分為局部滲漏的直接光凝和彌漫性黃斑水腫及無灌注增厚視網(wǎng)膜的格柵狀光凝及全視網(wǎng)膜光凝。ETDRS報(bào)道激光治療可使由糖尿病黃斑水腫引起的視力喪失減少50%,其3a隨訪結(jié)果顯示臨床顯著性黃斑水腫,未累及黃斑中心凹者,治療組和對(duì)照組視力喪失率分別為13.8%和22.1%,已累及黃斑中心凹者分別為13.8%和33.0%。2.2藥物治療2.2.1糖尿病視網(wǎng)膜病變蛋白激酶C(PKC)是參與多種生長因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子反應(yīng)的信息分子,在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫的發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。在視網(wǎng)膜中有PKcpI和pII異構(gòu)體的高度表達(dá),Ruboxistaurin(LY333531)是特異性的PKB抑制劑,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其能夠顯著抑制VEGF所誘發(fā)的血管滲漏。I期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LY333531能夠改善糖尿病患者的視網(wǎng)膜血管功能和血流狀態(tài),探討其對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫的抑制和治療作用兩項(xiàng)Ⅲ臨床研究已經(jīng)先后報(bào)道,其中一項(xiàng)研究提示,在Ruboxistaurin能夠減輕中度及重度非增殖糖尿病視網(wǎng)膜病變的視力喪失,但卻不能緩解NPDR向PDR的發(fā)展。新的蛋白激酶抑制劑研究(PKS—DRS2)通過對(duì)685名患者進(jìn)行長達(dá)三年的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、平行的多中心大樣本研究,提示治療組的患者的平均視力比對(duì)照組情況好,視力提高大于等于15個(gè)字母占4.9%,而對(duì)照組只有2.4%;視力下降小于等于15個(gè)字母的6.7%,對(duì)照組9.9%,P=0.005。2.2.2dme的治療這些研究多針對(duì)干黃斑格柵樣光凝治療后復(fù)發(fā)或水腫持續(xù)存在的頑固性DME患者,發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射曲安奈德能夠明顯減輕水腫并提高視力。Jonas等進(jìn)行了曲安奈德和激光治療的對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)藥物治療后患者視力會(huì)有明顯提高,而激光治療卻只能減輕組織水腫,并不能再恢復(fù)已經(jīng)損害的視力。Martidis等用TA4mg玻璃體腔注射治療16例激光光凝治療無效的DME,分別在1、3、6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的隨訪顯示,所有病例視力均有提高,分別為2.4行、2.4行、1.3行;OCT檢查證實(shí)視網(wǎng)膜厚度較前明顯降低,分別為55%、57.5%和38%。Jonas等最近組織了20名臨床彌漫性DME患者進(jìn)行玻璃體腔糖皮質(zhì)激素治療,以16名接受黃斑格柵樣光凝治療的臨床彌漫性DME患者為對(duì)照。研究表明在平均為期(6.64±6.10)個(gè)月的隨訪中,TA組患者視力顯著升高,由最初的0.12±0.08提高到最好的0.19±0.10;而在激光治療組視力無顯著性改變。2.2.3pegaptnib對(duì)dme治療的效果臨床研究由于VEGF在DME的作用逐漸被人們認(rèn)識(shí),從VEGF角度治療DME的相關(guān)研究也逐漸興起。目前有兩個(gè)主要針對(duì)VEGF抗體的研究,Pegaptanib(Macugen)作為一種選擇性VEGF-165抗體,是VEGF—A的一個(gè)亞型,在以往的研究中發(fā)現(xiàn)其正常體溫下在血漿中保持穩(wěn)定達(dá)18h,一項(xiàng)Pegaptanib藥代動(dòng)力學(xué)研究表明猴子玻璃體腔應(yīng)用0.5mg后,其有效成分可在玻璃體腔內(nèi)存在28d以上,研究為Pegaptanib應(yīng)用于臨床研究提供了有利的支持,Pegaptanib治療慢性新生血管的安全性及有效性已經(jīng)在兩個(gè)有關(guān)AMD引起的新生血管的研究中得到驗(yàn)證,一項(xiàng)用Pegaptanib治療DME的安全性及療效的臨床研究顯示,安慰劑組與用pegaptanib玻璃體腔注射組進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃斑水腫累及到黃斑中心凹的患者盡管不同劑量pegaptanib組之間療效無顯著差異,但入選pegaptanib治療的各組患者視力均有提高,黃斑水腫程度減輕,同時(shí)用該藥治療后,激光治療使用率減少50%。另一個(gè)研究熱點(diǎn)是Ranibizumab,它是一種人工合成的VEGF-AFab片段的抗體,臨床前研究表明Ranibizumab可以阻止血管滲漏和新生血管的形成,DalW等通過對(duì)10人(10)眼伴有侵犯黃斑中心凹的DME之間的患者進(jìn)行研究,分別在研究開始1個(gè)月、2個(gè)月時(shí)隨機(jī)給于玻璃體腔注射不同劑量的Ranibizumab,觀察了24個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ranibizumab具有很好的耐受性,3個(gè)月后患者的視力均有不同程度的提高,黃班中心凹厚度均有下降,其中高劑量組下降明顯。目前臨床上應(yīng)用的VEGF抑制劑主要有3種:Macugen,Lucentis和Avastin,其中Avastin以其價(jià)格優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用。醫(yī)學(xué)博士穆拉特·奧斯?fàn)?MuratOncel)在美國眼科學(xué)會(huì)會(huì)議上說:“阿瓦斯汀(貝伐單抗,Genentech)聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)可使糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的新生血管有效消退,并可治療其黃斑水腫。”他說:將來擁有更好的持續(xù)給藥方法后,非破壞性的藥物治療可能會(huì)代替激光光凝治療。Haritoglou等對(duì)糖尿病頑固性黃斑水腫的治療進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的研究,51例局部光凝無效的彌漫性黃斑水腫的PDR患者在玻璃體腔注射Avastin(1.25mg/0.05ml)注射后12周平均視網(wǎng)膜厚度從(501±163)μm降至(377±117)μm,6周時(shí)視力提高至少3行的有15眼,在完成12周隨訪的23例患者中視力提高至少3行的有6眼,在12周視力提高的比例下降,表明一些患者還需要進(jìn)行第2次IVB,16例進(jìn)行了至少2次注射。2.2.4水腫患者治療郭向陽等采用羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病黃斑水腫患者36例治愈16眼占66.0%;顯效4眼占16.6%;有效3眼占12.5%,無效1眼占4.2%,有效率95.8%。2.3視力預(yù)后伴隨著玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)的深人發(fā)展,激光治療可以使黃斑水腫視力喪失減少,但仍有50%患者光凝后視力下降,特別是彌漫性黃斑水腫視力預(yù)后很差。通過玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)充分解除黃斑部的機(jī)械性牽引已成為目前治療頑固性黃斑水腫的重要手段。2.3.1體外手術(shù)治療dme的臨床研究優(yōu)勢(shì)手術(shù)解除玻璃體機(jī)械性牽引,同時(shí)也去除了原玻璃體腔內(nèi)積聚的一些促進(jìn)視網(wǎng)膜微血管滲漏的相關(guān)因子如VEGF等,有效地提高眼內(nèi)視網(wǎng)膜面的氧含量,促進(jìn)微血管收縮,緩解了滲漏的發(fā)生。目前的玻璃體切除術(shù)治療DME的臨床研究都是非控制性和非隨機(jī)性的。研究證實(shí)玻璃體切割術(shù)對(duì)于糖尿病的囊樣黃斑水腫減輕水腫和提高視力是有效的手段,手術(shù)不僅有益于玻璃體黃斑的牽引而且有益于完全性玻璃體后部脫離。張瑋等對(duì)89例(1l6眼)糖尿病黃斑水腫患者行玻璃體手術(shù),隨診1a,術(shù)后最佳矯正視力與術(shù)前最佳矯正視力比較,差異有非常顯著意義,P<0.0001。2.3.2干預(yù)制體溫干管的治療Yang等采用玻璃體切除術(shù)、眼底病灶局部光凝和廣泛視網(wǎng)膜光凝同期聯(lián)合手術(shù)使棘手的伴有大量硬性滲出的DME治療成為可能,視力提高。2.3.3尿病黃斑水腫Ozdemir等對(duì)臨床患者行(睫狀體)內(nèi)界膜剝離,證實(shí)從解剖學(xué)上和視覺上對(duì)于慢性的糖尿病黃斑水腫患者有益。Stefaniotou等手術(shù)觀察后也認(rèn)為(睫狀體)內(nèi)界膜剝離比之玻璃體切割術(shù)有更好的預(yù)后結(jié)果。但Shimura等研究認(rèn)為內(nèi)界膜的剝離不會(huì)提高手術(shù)后的視力。視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝離術(shù)治療糖尿病彌漫性黃斑水腫的可行性、有效性還有待于進(jìn)一步的研究。2.4dme治療糖尿病并發(fā)癥的臨床療效陳寶軍等用中藥處方:赤石脂(包),生黃芪、山藥、朱茯苓、夏枯草、墨旱蓮、制僵蠶、谷精草,蒼術(shù)、白術(shù)、蒲公英、琥珀粉(吞)、杏仁、牡丹皮、姜半夏、生甘草,治療糖尿病黃斑水腫130例效果顯著,能及時(shí)控制、緩解黃斑水腫,對(duì)控制DR、改善視力、提高生活質(zhì)量有著標(biāo)志性的意義。賈萬金等自擬中藥方:桃仁6~12g,桂枝3~9g,大黃6~9g,生地黃、熟地黃各12g,玄參12g,澤瀉12g,丹參12g,黃芪20g,甘草6g,治療62例DME患者結(jié)果表明顯效53只眼,占48.16%,有效44只眼,占40%,總有效率為88.18%。李建國等用活血化淤中藥自擬貞蓮明目膠囊治療糖尿病視網(wǎng)膜黃斑水腫55例,對(duì)照組口服西藥,結(jié)果顯示治療組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。亦有研究健脾導(dǎo)滯中藥對(duì)胃癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體F1t、KDR表達(dá)具有抑制作用。有試驗(yàn)結(jié)果表明土茯苓可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(ICAM-1)的表達(dá)。侯承花等研究表明血漿VEGF增高促使CAMS表達(dá)增加.以上研究表明,中藥對(duì)