第7章孕婦-妊娠期-小兒及老年人用藥

第7章孕婦妊娠期小兒及老年人用藥妊娠期合理用藥

妊娠期疾病需用藥物治療或預(yù)防，藥物具有二重性。60年代“反應(yīng)停”造成數(shù)以千計(jì)“海豹兒”的降生，震驚世界?！胺磻?yīng)停”事件喚起人們對(duì)藥物致畸作用的高度重視，也改變了“胎盤屏障”是胎兒的天然保護(hù)神的設(shè)想。人們對(duì)孕婦用藥產(chǎn)生恐懼。妊娠期應(yīng)如何合理用藥并保證母嬰安全至關(guān)重要。妊娠期合理用藥概述妊娠期藥物的吸收藥物口服時(shí)，生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布藥物與蛋白結(jié)合妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大；很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。體外試驗(yàn)非結(jié)合型增加的常用藥

地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等。

妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。

藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)

在妊娠的整個(gè)過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物模特性，相當(dāng)多的藥物可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。妊娠晚期時(shí)VSM厚度僅為早期妊娠的10％左右。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散作用葡萄糖。2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。3．胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過胎盤的影響因素

1.藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。2.藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。3.藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。4.與蛋白的結(jié)合力藥物與蛋白的結(jié)合力與通過胎盤的藥量成反比。5.胎盤血流量胎盤血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響。胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1．藥物在胎兒體內(nèi)的吸收2．胎兒藥物分布3．胎兒的藥物代謝4．胎兒的藥物排泄妊娠11～14周開始胎兒腎有排泄功能。妊娠期合理用藥問題

妊娠早期用藥中期和晚期妊娠用藥問題妊娠期用藥原則妊娠早期用藥

著床前期雖對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過分憂慮。在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。故此期用藥應(yīng)特別慎重。用藥與致畸的關(guān)系

畸形主要發(fā)生在器官形成期

妊娠4個(gè)月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低；對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。A類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見對(duì)胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無臨床驗(yàn)證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。D類：臨床有資料表明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥避免用尚難確定對(duì)胎兒有無不良影響的新藥；小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類藥物。若病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。

哺乳期臨床合理用藥母乳喂養(yǎng)有利于乳兒的生長(zhǎng)發(fā)育，可增進(jìn)母嬰感情；相當(dāng)多的藥物可通過乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)為乳兒吸收，有些藥物可影響乳汁的分泌和排泄。一是藥物分布到乳汁中的數(shù)量；二是新生兒能從母乳中攝人藥物的量。藥物從母乳進(jìn)入新生兒體內(nèi)的數(shù)量，與兩方面因素有關(guān)新生兒的臨床用藥新生兒對(duì)藥物反應(yīng)的特點(diǎn)

新生兒藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

新生兒藥物監(jiān)測(cè)的重要性及常用藥物

母乳哺養(yǎng)的新生兒用藥

新生兒用藥的特有反應(yīng)新生兒常見疾病的合理用藥新生兒系指胎兒從出生至生后28d的小兒。新生兒定義新生兒的特點(diǎn)1.臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝及排泄速度慢。2．隨出生體重、胎齡及生后日齡的改變，藥物代謝及排泄速度變化很大。3．病兒之間個(gè)體差異很大。4．在病理狀況下，各功能均減弱。因此，新生兒所用藥物劑量及給藥間隔、途徑等，應(yīng)隨小兒成熟程度和病情不同而異。

新生兒藥物分布特點(diǎn)體液及細(xì)胞外液容量大脂肪含量低血漿蛋白結(jié)合率低血腦屏障發(fā)育不完善

藥物的代謝藥物代謝的臟器是肝，代謝速度取決于肝大小和酶系統(tǒng)的代謝能力。脂溶性藥物，需與葡萄糖醛酸、硫酸鹽等結(jié)合排出。新生兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，藥物代謝清除率減慢。藥物的代謝與葡萄糖醛酸結(jié)合后排泄的藥物如吲哚美辛、水楊酸鹽和氯霉素，必須減量和延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔。氯霉素可產(chǎn)生“灰嬰綜合征”。新生兒的硫酸結(jié)合能力好，可對(duì)葡萄糖酸結(jié)合力不足起補(bǔ)償作用。藥物的排泄

腎是藥物排泄的主要器官。新生兒腎組織結(jié)構(gòu)未發(fā)育完全，腎小球數(shù)量較少。主要以原型由腎小球?yàn)V過及腎小管分泌排泄的藥物消除較慢。新生兒腎對(duì)酸、堿與水、鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，應(yīng)用利尿劑時(shí)，易出現(xiàn)酸堿及水鹽平衡失調(diào)。

新生兒藥物監(jiān)測(cè)的重要性日齡、胎齡、病理等因素使不同的藥物代謝有較大差異。新生兒時(shí)期個(gè)體差別較任何年齡組均大。多數(shù)常用藥物如抗生素、抗驚厥藥等不能只根據(jù)治療反應(yīng)來決定用藥。新生兒藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較兒童及成人高2～3倍。

需檢測(cè)血藥濃度的藥物慶大霉素；頭孢噻肟鈉；地高辛；苯巴比妥；氨茶堿；氯霉素

新生兒用藥的特有反應(yīng)

對(duì)藥物有超敏反應(yīng)

藥物所致新生兒溶血、黃疸和核黃疸

高鐵血紅蛋白癥

出

血

神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)灰嬰綜合征

新生兒常見疾病的合理用藥

新生兒窒息

新生兒驚厥新生兒敗血癥

新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒窒息常見原因：胎兒窘迫、呼吸中樞受抑制或損害。新生兒窒息的藥物治療：

1．糾正酸中毒2．心內(nèi)注射強(qiáng)心劑3.給氧4．預(yù)防感染新生兒驚厥