7藥品GMP偏差與調(diào)查培訓(xùn)講義

偏差與調(diào)查

山德士〔中國(guó)〕制藥鄧艷

2021-07-29Part1–偏差Whyarewehere?目的理解什么是偏差？相關(guān)法規(guī)要求是什么？什么時(shí)候提出偏差？提出偏差后做什么？為什么提出偏差和解決偏差很重要？Agenda目錄法規(guī)要求要求與流程偏差定義與偏差類型偏差案例如何提出偏差？提出后該做什么？偏差重要性中國(guó)GMP2021要求

第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五節(jié)偏差處理第二百四十七條各部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類〔如重大、次要偏差〕，對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門(mén)，應(yīng)當(dāng)有清楚的說(shuō)明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門(mén)會(huì)同其他部門(mén)進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門(mén)的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。BackNextSlide

Regulatoryrequirementoverview/國(guó)際通行法規(guī)要求任何未解釋的偏離或是批失敗或是其中某項(xiàng)不能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需被徹底調(diào)查，不管此批是否被放行。調(diào)查需延伸到產(chǎn)品的其他批次或是其他可能有關(guān)的產(chǎn)品。任何顯著的偏離都應(yīng)完整記錄及進(jìn)行調(diào)查任何源于建立規(guī)程相關(guān)的偏差都必須進(jìn)行解釋，還應(yīng)回憶包含所有關(guān)鍵偏差及相關(guān)的調(diào)查FDA:21CFRpart211section160&192EU:Volume4:GoodManufacturingPractice,chapter1.3vi;5.15,5.56ICH:Q7Achapter2.16and2.50處理流程Whatisadeviation

/何為偏差?偏差是指與批準(zhǔn)規(guī)程或標(biāo)準(zhǔn)的非方案性的背離或是任何非期望的現(xiàn)象。批準(zhǔn)的指導(dǎo)書(shū)是指現(xiàn)場(chǎng)的任何以下情況：生產(chǎn)指令/工藝范圍/工藝參數(shù)空調(diào)系統(tǒng)與水系統(tǒng)環(huán)境控制設(shè)備保養(yǎng)與校驗(yàn)運(yùn)輸或儲(chǔ)存條件投訴需上報(bào)的偏差是指可能對(duì)產(chǎn)品有潛在影響故應(yīng)報(bào)告管理層進(jìn)行調(diào)查且應(yīng)實(shí)施提升行為的.產(chǎn)品質(zhì)量、療效或平安性驗(yàn)證/確認(rèn)狀態(tài)批件符合性有關(guān)不需上報(bào)的偏差可不經(jīng)調(diào)查就進(jìn)行關(guān)閉，但需監(jiān)控未來(lái)的趨勢(shì)Q:誰(shuí)決定偏差是否上報(bào)?每個(gè)員工,每天QA確定偏差是否需進(jìn)行全面調(diào)查.注意:任何與批準(zhǔn)規(guī)程背離情況需報(bào)告注意:所有需上報(bào)的偏差〔潛在GMP影響〕需進(jìn)行調(diào)查Furtherdeviationguidance/進(jìn)一步的指南需上報(bào)的偏差可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，平安，純度或活性〔GMP相關(guān)〕可能影響注冊(cè)文件〔注冊(cè)相關(guān)〕可能影響驗(yàn)證狀態(tài)違反GMP，如：交叉污染，混批，違反SOP可能影響制劑產(chǎn)品放行銷(xiāo)售可能有代表性的違反現(xiàn)行GMP可能影響已放行批次，如或者放行決定失效，或是引起法規(guī)問(wèn)題〔如警告信或是產(chǎn)品召回〕可能對(duì)生產(chǎn)工藝持續(xù)性有影響可能由以下情況引起:不符合確定或批準(zhǔn)工藝不符合確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合公司內(nèi)部SOP或是現(xiàn)行GMP不希望或非預(yù)期的事件發(fā)生DoIraiseadeviationforeverything需提出偏差嗎?提出偏差上報(bào)偏差批記錄掉在地上

溶液濺灑在實(shí)驗(yàn)記錄本上

誤算了有效期且錯(cuò)誤的有效期印在產(chǎn)品包裝上

去工作時(shí)被淋濕

記錄上出錯(cuò)了，但已改正

我使用了與批記錄上不同的設(shè)備

工作室熒光燈突然熄滅

試驗(yàn)時(shí)用了錯(cuò)誤的對(duì)照品

生產(chǎn)時(shí)我詢問(wèn)主管以澄清工藝步驟

開(kāi)機(jī)時(shí)間比通常長(zhǎng)因?yàn)槲锪吓c記錄沒(méi)準(zhǔn)備好

必要時(shí)采用立即糾正行為如發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)或危害存在，或進(jìn)一步生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)報(bào)告上司或現(xiàn)場(chǎng)QA填寫(xiě)偏差報(bào)告記錄，記錄偏差相關(guān)現(xiàn)象。影響的批次，發(fā)生地點(diǎn)，設(shè)備及編號(hào)，人員，時(shí)間日期，工藝步驟，相關(guān)指令，任何情況。注明與批準(zhǔn)工藝的偏離注明偏差發(fā)生原因，如的話。Howtoraiseadeviation如何提出偏差？記錄發(fā)生的事實(shí)及事件序列評(píng)估事件潛在的根本原因根據(jù)已收集的因素推斷最可能的原因評(píng)估是否有其他地方存在類似的趨勢(shì)或模式確定必要的改正預(yù)防措施以防止重復(fù)偏差的發(fā)生監(jiān)控行動(dòng)計(jì)劃的實(shí)施一確保必要的提升Whathappensnext?下一步行動(dòng)如果需進(jìn)行調(diào)查：如果偏差在30天內(nèi)不能關(guān)閉，應(yīng)準(zhǔn)備中期報(bào)告Whyisraisingeachdeviationsoimportant?提出偏差重要嗎？確定問(wèn)題評(píng)估與確定后續(xù)措施實(shí)施行動(dòng)計(jì)劃以達(dá)到提升評(píng)估與監(jiān)控確保非例行的事件被正確評(píng)估是否有產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)確保持續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量提升每個(gè)偏差都是提升產(chǎn)品質(zhì)量和降低風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)機(jī)Part2–Conductinganinvestigation實(shí)施調(diào)查Conductinganinvestigation實(shí)施調(diào)查–目錄開(kāi)展調(diào)查步驟對(duì)調(diào)查的重要提示調(diào)查中有用的工具-確定根本原因調(diào)查有用的工具-如何分析數(shù)據(jù)以得到有用的信息Investigationsteps/調(diào)查步驟1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因，得出結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8有效性評(píng)估調(diào)查步驟其他跟進(jìn)與改正行動(dòng)1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8有效性評(píng)估Factsandsequenceofevents事實(shí)與事件序列一開(kāi)始就仔細(xì)確定偏差如果連問(wèn)題都不知道，如何能解決問(wèn)題呢？偏差就是展開(kāi)調(diào)查的原因確保所有數(shù)據(jù)被記錄地點(diǎn)，影響批次，設(shè)備，日期時(shí)間，人員等確定相關(guān)附加信息，如有必要記錄下事件發(fā)生的序列：從開(kāi)始到結(jié)束，或是從結(jié)束至開(kāi)始留意其中的某個(gè)事件可能導(dǎo)致偏差發(fā)生應(yīng)描述為‘誰(shuí)做了什么“或是’什么產(chǎn)生什么〞對(duì)每個(gè)事件，增加事實(shí)，數(shù)據(jù)，信息的描述事件1事件2事件3事件4事件5事故1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性對(duì)每個(gè)事件，確定工藝中或設(shè)備導(dǎo)致失敗的潛在的原因工藝物料/成分設(shè)備人員環(huán)境什么沒(méi)按方案進(jìn)行，誰(shuí)沒(méi)按期望的做什么，為什么結(jié)果沒(méi)按預(yù)期的出現(xiàn)當(dāng)確定原因時(shí)總是問(wèn)為什么用以確定最根本的原因很多潛在的原因都是可能的-或是很多原因的綜合不帶偏見(jiàn)，防止主管認(rèn)為問(wèn)題出在員工員工認(rèn)為問(wèn)題出在主管Identifypotentialrootcauses確定潛在的根本原因1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性使用所有可能的事實(shí)，信息，知識(shí)評(píng)估確定的每個(gè)原因，以得出結(jié)論可確定的根本原因最可能的原因根本原因是....Evaluatepotentialrootcauses評(píng)估潛在的根本原因“…….最根本的原因是可合理被確定，確認(rèn)，并能抑制〔或明顯降低〕同類偏差再發(fā)生的1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能有必要用以確定改正與預(yù)防行為如果風(fēng)險(xiǎn)很明顯，只需簡(jiǎn)單說(shuō)明就可系列情況需失敗模式的全面風(fēng)險(xiǎn)分析：更復(fù)雜的情形很多根本原因，需確定優(yōu)先級(jí)別來(lái)消除最顯著的風(fēng)險(xiǎn)Performriskassessment風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性

Evaluatefortrendsorwiderimplications/趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估現(xiàn)在的調(diào)查可能與以前的是一樣的或是相似的重要的是把這些細(xì)心聯(lián)系起來(lái)，尤其是改正行為已經(jīng)因另一個(gè)同樣調(diào)查，正好在實(shí)施過(guò)程中。事件模式可能能暴露需解決的更顯著的問(wèn)題，以這種方式拓寬了現(xiàn)在調(diào)查的范圍解決孤立的偏差，而不考慮更寬范圍僅僅消除了孤立區(qū)域的問(wèn)題對(duì)同樣或類似偏差的調(diào)查暴露出了調(diào)查體系的弱點(diǎn)，因?yàn)椴荒苷_確定問(wèn)題發(fā)生的根本原因1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性Planandimplementcorrectiveandpreventiveactions方案與實(shí)施更正、預(yù)防行為更正行為預(yù)防行為使用SMART原那么明確的(必須做什么，什么時(shí)候，誰(shuí)做〕Specific可衡量的Measureable(清楚定義什么時(shí)候完成〕可完成的Achievable(目標(biāo)是可實(shí)現(xiàn)的〕相關(guān)的Relevant(指定的行動(dòng)是與問(wèn)題正確關(guān)聯(lián))具有時(shí)間性Timely(行動(dòng)完成與里程碑是清晰)“是指消除存在的偏差/不符合行為/缺陷產(chǎn)生的根本原因的行為已抑制問(wèn)題的再發(fā)生....〞是指消除潛在的偏差/不符合行為/缺陷產(chǎn)生的根本原因的行為已抑制問(wèn)題的再發(fā)生.〞1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性Documentthefinalconclusions/記錄最終結(jié)論記錄數(shù)據(jù)結(jié)論，信息和執(zhí)行的評(píng)估包含對(duì)影響的產(chǎn)品或物料批次的處理決定總結(jié)必要行動(dòng)確定任何特別情形，如在恢復(fù)正常生產(chǎn)前必須完成的行為.方案要求必須完成的行動(dòng)在實(shí)施永久措施前采取的臨時(shí)措施或本卷須知1確定問(wèn)題，記錄事實(shí)與事件序列2確定潛在的根本原因3評(píng)估潛在原因與結(jié)論4實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5趨勢(shì)評(píng)估或進(jìn)行更大范圍影響評(píng)估6計(jì)劃與實(shí)施改正行動(dòng)7最終結(jié)論8評(píng)估有效性Evaluatewhetherinvestigationandcorrectivemeasureswereeffective/更正預(yù)防行為有效性評(píng)估實(shí)施行動(dòng)方案后，確保實(shí)施的行為到達(dá)理想結(jié)果的的行動(dòng)任何新出現(xiàn)的調(diào)查已經(jīng)確認(rèn)是否與已經(jīng)進(jìn)行或新開(kāi)的調(diào)查相關(guān)聯(lián)如果行動(dòng)無(wú)效，應(yīng)采取進(jìn)一步或不同的行動(dòng)以抑制問(wèn)題再發(fā)生。Tipsforwritinginvestigations/summaries起草調(diào)查報(bào)告/總結(jié)的建議任何信息應(yīng)是直接的基于事實(shí)的，不需過(guò)多的語(yǔ)言用最簡(jiǎn)單的方式，描述三件事事故是什么調(diào)查實(shí)施了什么，或是已確定的事實(shí)或與事故關(guān)聯(lián)的事實(shí)結(jié)論是什么不要模糊不清不要重復(fù)描述-會(huì)導(dǎo)致難以理解或增加混淆不要增加不相關(guān)或不必要的事實(shí)當(dāng)實(shí)施較長(zhǎng)的調(diào)查時(shí)，應(yīng)準(zhǔn)備小結(jié)報(bào)告當(dāng)實(shí)施較短的調(diào)查時(shí)，不必準(zhǔn)備小結(jié)報(bào)告為長(zhǎng)的調(diào)查準(zhǔn)備小結(jié)時(shí)，不必重復(fù)背景介紹及相關(guān)信息小結(jié)可采用魚(yú)骨圖方式來(lái)顯示事實(shí)Investigationsummary調(diào)查小結(jié)–thewrongway不好的方式經(jīng)過(guò)不同類型的分析評(píng)估及測(cè)定后，得出的結(jié)論相對(duì)清楚這里提供了合理時(shí)機(jī)讓我們能將工藝中的一些問(wèn)題相關(guān)聯(lián)，用以解釋為什么OOS發(fā)生雖然同技術(shù)人員的討論顯示在那段時(shí)期未對(duì)人員重復(fù)培訓(xùn)，但我們提議對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員再培訓(xùn)生產(chǎn)過(guò)程中使用的容器應(yīng)提升以便片子不被損壞工廠應(yīng)持續(xù)進(jìn)行體系提升這將有助于對(duì)問(wèn)題未下定義，應(yīng)加入具體的信息OOS事件是什么？如何關(guān)聯(lián)工藝中出現(xiàn)的問(wèn)題是什么？對(duì)得出結(jié)論有幫助嗎?為什么提及實(shí)驗(yàn)室問(wèn)題？容易與前面提及工藝問(wèn)題混淆容器與OOS關(guān)聯(lián)？OOS是因?yàn)槠訐p壞引起？此處提及的問(wèn)題與以前提及過(guò)中間過(guò)程是指同一個(gè)問(wèn)題嗎？我們知道未提及的問(wèn)題嗎？未指定預(yù)防性行動(dòng)調(diào)查小結(jié)Investigationsummary–好的方式abetterway**產(chǎn)品120mg60分鐘第一步溶出測(cè)試失敗，單獨(dú)片結(jié)果均低于70%通過(guò)復(fù)試確認(rèn)了OOS,實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤被排除，開(kāi)始生產(chǎn)調(diào)查調(diào)查物料，人員，環(huán)境影響后，確定是生產(chǎn)過(guò)程問(wèn)題。生產(chǎn)的中間物料的粒徑比正常值高是因?yàn)槭褂昧瞬徽_的篩網(wǎng)〔使用了500目代替原來(lái)的250目〕，在批生產(chǎn)記錄中未指定篩網(wǎng)尺寸調(diào)查范圍是預(yù)防行動(dòng)為：描述了問(wèn)題說(shuō)明檢驗(yàn)結(jié)果，但還需更清楚列明排除實(shí)驗(yàn)室問(wèn)題，解釋了進(jìn)行擴(kuò)大調(diào)查的必要性總結(jié)了調(diào)查工作判定工藝錯(cuò)誤解釋了工藝錯(cuò)誤的根本原因，和現(xiàn)有體系的問(wèn)題確定調(diào)查范圍擴(kuò)大到其他產(chǎn)品區(qū)域確定必要更正