彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療課件

彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科方志剛彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療1彌散性血管內(nèi)凝血概念彌散性血管內(nèi)凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)傳統(tǒng)定義：一般以MullerBerghdus在1995年論述為準(zhǔn)“DIC為一種獲得性綜合征，其特征是血管內(nèi)凝血導(dǎo)致血管內(nèi)纖維蛋白形成，在此過程中可伴有繼發(fā)性纖溶活化或伴有纖溶受抑制”2001年ISTH/SSCDIC專業(yè)委員會提出：DIC是指不同原因所致喪失局限性的血管內(nèi)凝血激活為特征的獲得性綜合征，其可以來自或引起微血管體系損傷。如果這種損傷嚴(yán)重，則可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。本質(zhì)：是一種系統(tǒng)和微血管栓塞癥，一種血栓-出血性綜合征。其發(fā)生與凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。彌散性血管內(nèi)凝血概念彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminate2彌散性血管內(nèi)凝血臨床表現(xiàn)因原發(fā)病、DIC類型、分期的不同而有較大差異。最常見表現(xiàn)有出血傾向、休克或微循環(huán)衰竭、微血管栓塞、微血管病性溶血以及原發(fā)病的臨床表現(xiàn)（如感染、腫瘤、病理產(chǎn)科、創(chuàng)傷等）彌散性血管內(nèi)凝血臨床表現(xiàn)因原發(fā)病、DIC類型、分期的不同而有3彌散性血管內(nèi)凝血臨床表現(xiàn)DIC常見出血部位依次是：皮膚、消化道、陰道、口、鼻及泌尿道。DIC出血特點；自發(fā)性、多發(fā)性出血，部位可遍及全身。彌散性血管內(nèi)凝血臨床表現(xiàn)DIC常見出血部位依次是：皮膚、消化4DIC時各組織器官栓塞發(fā)生率組織器官血栓發(fā)生率%皮膚70腦60肺50腎50垂體后葉50腎上腺30心臟20腸系膜20DIC時各組織器官栓塞發(fā)生率組織器官血栓發(fā)生率%皮膚70腦65DIC診斷常用分子標(biāo)志凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）：PreDIC時，TM明顯升高，與正常對照及僅有DIC基礎(chǔ)疾病而無DIC發(fā)生傾向者比較有顯著性差異。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）及纖溶酶原活化劑抑制物-1（PAI-1）:均產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，是診斷PreDIC敏感指標(biāo)之一。DIC診斷常用分子標(biāo)志凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）：PreDIC6DIC診斷常用分子標(biāo)志凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早釋放的片段它的存在標(biāo)志凝血活酶已經(jīng)形成，凝血酶原的激活已經(jīng)啟動。約97%PreDIC患者血F1+2升高。纖維蛋白肽A（FPA）：是纖維蛋白原在凝血酶的降解作用下，釋放的第一個肽片段，PreDIC患者FPA顯著升高。DIC診斷常用分子標(biāo)志凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶7DIC診斷常用分子標(biāo)志可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMC）：纖維蛋白單體與FDP結(jié)合形成SFMC，SFMC是凝血及纖溶激活的重要標(biāo)志物。組織因子（TF）及組織因子途徑抑制物（TFPI）：PreDIC時TF顯著升高，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大。DIC診斷常用分子標(biāo)志可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物（SFMC）：8DIC診斷常用分子標(biāo)志凝血酶抗凝血復(fù)合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例與抗凝血酶結(jié)合形成的復(fù)合物。是凝血酶生成的早期分子標(biāo)志。D-二聚體：為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物。纖溶酶-纖溶酶抑制物（PIC）DIC診斷常用分子標(biāo)志凝血酶抗凝血復(fù)合物（TAT）：是凝血酶9DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)1999年全國第六屆血栓與止血會議標(biāo)準(zhǔn)一般診斷標(biāo)準(zhǔn)1、存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等2、有下列2項以上臨床表現(xiàn)：1）多發(fā)性出血傾向；2）不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克；3）多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征；4）抗凝治療有效。DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)1999年全國第六屆血栓與止血會議標(biāo)準(zhǔn)10DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)1999年全國第六屆血栓與止血會議標(biāo)準(zhǔn)一般診斷標(biāo)準(zhǔn)3、實驗室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)（同時有三項以上異常）：1）PLT＜100×10E9/L或進行性下降；2）纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降，或＞4.0g/L；3）3P試驗陽性或FDP＞20mg/L或D-二聚體水平升高（陽性）；4）凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)變化或APTT延長10秒以上；5）疑難或其他特殊患者應(yīng)有下列2項異常：凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（陽性）；或TFPI水平下降。DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)1999年全國第六屆血栓與止血會議標(biāo)準(zhǔn)11DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)肝病合并DIC實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)1、PLT＜50×10E9/L或有2項以上血小板活化產(chǎn)物（β血小板球蛋白β-TG、血小板第四因子PF4、TXB2、血小板P選擇素GMP-140）升高。2、纖維蛋白原＜1.0g/L。3、血漿因子Ⅷ：C活性＜50%。4、凝血酶原時間延長5秒以上或呈動態(tài)性變化。5、3P試驗陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平升高。6、血漿凝血激活分子標(biāo)志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)12DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)白血病并發(fā)DIC實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)1、PLT＜50×10E9/L或進行性下降或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平升高。2、纖維蛋白原＜1.8g/L。3、3P試驗陽性或FDP＞40mg/L或D-二聚體水平升高。4、凝血酶原時間延長3秒以上或進行性延長或APTT延長10秒以上。5、抗凝血酶（AT）活性＜0.6或PC活性降低。6、血漿纖溶酶原PLG：Ag＜200mg/L。7、血漿凝血激活分子標(biāo)志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)13DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)基層醫(yī)院DIC實驗室診斷參考標(biāo)準(zhǔn)同時有下列3項以上異常：1、PLT＜100×10E9/L或進行性下降；2、纖維蛋白原＜1.5g/L或進行性下降；3、3P試驗陽性或FDP＞20mg/L；4、凝血酶原時間縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)變化；5、外周血破碎紅細(xì)胞比例＞10%；6、紅細(xì)胞沉降率＜10mm/h。DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)14前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)1、存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病。2、有下列1項以上臨床表現(xiàn)：1）皮膚、黏膜栓塞、灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；2）原發(fā)病的微循環(huán)障礙如皮膚蒼白、濕冷、紫紺等；3）不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙；抗凝治療有效。前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)1、存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病。15前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)3、有下列3項以上實驗室異常：1）正常操作條件下采集標(biāo)本易凝固，或PT縮短3秒以上、APTT縮短3秒以上；2）血漿血小板活化產(chǎn)物如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140含量增加；3）凝血激活分子標(biāo)志水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；4）抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低；5）血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）。前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)3、有下列3項以上實驗室異常：16慢性DIC實驗室診斷1、臨床存在易致慢性DIC的基礎(chǔ)疾病，如惡性腫瘤免疫性疾病、慢性腎病及肺部疾病等。2、有下列1項異常：1）反復(fù)出現(xiàn)的輕度微血管栓塞癥狀及體征，如皮膚、黏膜的灶性缺血性壞死及潰瘍形成等；2）反復(fù)出現(xiàn)的輕度出血傾向；3）原因不明的一過性肺、腎、腦等臟器功能障礙；4）病程超過14天。慢性DIC實驗室診斷1、臨床存在易致慢性DIC的基礎(chǔ)疾病，如17慢性DIC實驗室診斷3、實驗室檢查符合下列條件：1）血小板黏附或聚集功能或有2項以上血漿血小板活化產(chǎn)物（β-TG、PF4、TXB2、P-選擇素）水平升高；2）血漿2項以上凝血激活標(biāo)志物（F1+2、TAT、FPA、SFMC）水平增高；3）3P試驗陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平較正常升高（陽性）4倍以上；4）血小板、纖維蛋白原半衰期縮短或轉(zhuǎn)換速度加快；5）血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物（ET-1、TM）水平升高。慢性DIC實驗室診斷3、實驗室檢查符合下列條件：18DIC分型病理過程分型：血栓形成為主型、纖溶過程為主型血栓形成為主型纖溶過程為主型病因發(fā)病時期臨床特征治療原則多見于感染型DICDIC早、中期皮膚、黏膜壞死、脫落休克、臟器功能衰竭為主抗凝、血小板及凝血因子補充多見于腫瘤型DICDIC后期多發(fā)或遲發(fā)性出血為主抗纖溶治療DIC分型病理過程分型：血栓形成為主型、纖溶過程為主型血栓形19DIC分型臨床經(jīng)過分型：急性型、慢性型急性型慢性型基礎(chǔ)疾病臨床表現(xiàn)病程實驗檢查治療及療效轉(zhuǎn)歸感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、醫(yī)源性因素微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭多見，早期較輕，中后期嚴(yán)重而廣泛7日以內(nèi)多屬失代償型綜合療法、單獨抗凝可加重出血較兇險腫瘤、變態(tài)反應(yīng)、妊娠過程以輕、中度出血為主要表現(xiàn)，可無微循環(huán)障礙及臟器功能衰竭14日以上多屬代償型或超代償型抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療有效多數(shù)可糾正DIC分型臨床經(jīng)過分型：急性型、慢性型急性型慢性型基礎(chǔ)疾病感20DIC分型根據(jù)DIC發(fā)生原因可分為：1、產(chǎn)科型DIC，病理以微血栓形成為中心，治療以抗凝和補充療法為主；2、敗血癥型DIC，除抗凝療法外，由于導(dǎo)致凝固異常的主要原因是細(xì)胞因子和來自白細(xì)胞的炎癥介質(zhì)，所以用大量AT（應(yīng)單獨使用）、加貝脂（FOY）等用來治療血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；3、急性白血病型DIC，抗凝和補充療法，在必要期間抗纖溶療法。DIC分型根據(jù)DIC發(fā)生原因可分為：21DIC臨床分期1、臨床前期（前DIC）2、早期（高凝期）3、中期（低凝期）4、晚期（纖溶亢進期）DIC臨床分期1、臨床前期（前DIC）22DIC治療DIC治療原則：序貫性、及時性、個體性及動態(tài)性主要治療包括：1、去除產(chǎn)生DIC的基礎(chǔ)疾病及誘因；2、阻斷血管內(nèi)凝血過程；3、恢復(fù)正常血小板與血漿凝血因子水平；4、抗纖溶治療；5、溶栓治療；6、對癥及支持治療。近年來傾向序貫方式治療，在前一項治療未獲滿意療效時進行下一項治療。DIC治療DIC治療原則：序貫性、及時性、個體性及動態(tài)性23DIC治療方案一、治療原發(fā)病及消除誘因原發(fā)病的治療是終止DIC病理過程的最關(guān)鍵措施，某些誘因存在是促發(fā)DIC重要因素，如防治休克、糾正酸中毒、改善缺氧、保護和恢復(fù)單核-巨嗜細(xì)胞功能可預(yù)防DIC發(fā)生、發(fā)展。DIC治療方案一、治療原發(fā)病及消除誘因24DIC治療方案二、抗凝治療是阻斷DIC病理過程最重要的措施之一，其目的在于抑制廣泛性毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成的病理過程，防止血小板和各種凝血因子進一步消耗，為恢復(fù)其正常血漿水平、重建正常凝血與抗凝平衡創(chuàng)造條件。DIC治療方案二、抗凝治療25抗凝治療一）肝素：最主要的抗凝治療藥物適應(yīng)癥：1）DIC早期；2）血小板及血漿凝血因子急劇或進行性下降，迅速出現(xiàn)紫癜、瘀斑及其他部位的出血傾向；3）明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象；4）頑固性休克伴有其他循環(huán)衰竭癥狀和體征，常規(guī)抗休克治療效果不佳。對于感染性DIC、重癥肝病所致的DIC及新生兒DIC時肝素使用目前仍存在爭議，但感染性DIC在足量使用抗生素條件下，肝素有一定療效?？鼓委熞唬└嗡兀鹤钪饕目鼓委熕幬?6抗凝治療低分子肝素用法預(yù)防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5-10天或更長；治療：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用藥間隔時間8-12小時，療程5-8天?？鼓委煹头肿痈嗡赜梅?7抗凝治療肝素有效指針：1、出血停止或逐步減輕；2、休克改善或糾正；3、尿量明顯增加4、血小板、凝血因子恢復(fù)較慢，且受相關(guān)因子補充治療影響，難以作為療效檢測指標(biāo)評價。肝素過量處理主要是靜脈注射或滴注魚精蛋白，1mg魚精蛋白可中和100U（1mg）標(biāo)準(zhǔn)肝素?？鼓委煾嗡赜行е羔槪?8抗凝治療二）抗凝血酶（AT）用法：首劑40-80/kg.d，靜脈注射，以后逐日遞減，療程5-7天。但國外三期臨床試驗證實本品對DIC治療無效?？鼓委煻┛鼓福ˋT）29抗凝治療三）活化蛋白C（APC）機制：1）抗凝作用，抑制病理凝血反應(yīng)，防止血栓形成；2）抗炎作用，抑制單核細(xì)胞分泌TNF、IL-6，下調(diào)TF的生成及釋放；3）增強纖溶活性；4）其他，粒細(xì)胞與內(nèi)皮黏附抑制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄?？鼓委熑┗罨鞍證（APC）30抗凝治療活化蛋白C（APC）使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h持續(xù)靜滴4天。適應(yīng)癥：1）DIC早、中期；2）嚴(yán)重膿毒血癥（有休克、二個臟器以上功能障礙及出、凝血異常），腦膜炎球菌腦膜炎可常規(guī)使用。禁忌癥：活動性臟器出血、血小板＜30×10E9/L。抗凝治療活化蛋白C（APC）31抗凝治療四）水蛭素為強力凝血酶抑制劑。主要用于急性DIC，特別是其早期，或血栓形成為主型DIC患者。用法：5ug/kg.h，持續(xù)靜滴，療程4-8日。抗凝治療四）水蛭素32抗凝治療五）其他抗凝新藥1、DX90650：為特異性因子Xa抑制物，參考劑量：10-100ug/kg，口服，每日2-3次。2、單磷酸磷脂A：可顯著降低內(nèi)毒素誘發(fā)DIC的發(fā)生率及嚴(yán)重程度；參考計量5mg/kg，靜脈滴注，1-2次/天。3、NafmestatMesilate(NM):為人工合成的蛋白酶抑制劑，主要作用于外凝系統(tǒng)，降低Ⅶa活性介導(dǎo)因子Ⅹa活化?？鼓委熚澹┢渌鼓滤?3抗凝治療抗血小板藥物血小板聚集及伴隨的釋放反應(yīng)在血栓形成中具有重要作用，在DIC治療中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的釋放具有重要意義。主要制劑：低分子右旋糖酐、雙嘧達莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。抗凝治療抗血小板藥物34DIC治療方案二、補充血小板及凝血因子DIC患者血小板和凝血因子的補充應(yīng)在充分抗凝治療基礎(chǔ)上進行。主要制劑1、新鮮全血：可提供血小板和去除組織因子、鈣離子以外的全部凝血因子。在心功能允許條件下一次輸血800-1500ml。為避免因輸血小板和凝血因子再次誘發(fā)或加重DIC，可在輸血同時每毫升血（其他血制品一樣）加入5-10U標(biāo)準(zhǔn)肝素，并計入全天肝素治療總量，稱“肝素化血液制品輸住”。DIC治療方案二、補充血小板及凝血因子35補充血小板及凝血因子2、新鮮血漿：研究發(fā)現(xiàn)45分鐘內(nèi)輸入1000ml可使血小板生至約50×10E9/L，因子Ⅷ濃度由20%提高至100%，纖維蛋白原提高至1.0g/L以上。3、纖維蛋白原：適用于急性DIC有明顯低纖維蛋白原血癥或出血極為嚴(yán)重者。首劑2-4g，使血漿纖維蛋白原含量達到1.0g/L以上為度。補充血小板及凝血因子2、新鮮血漿：研究發(fā)現(xiàn)45分鐘內(nèi)輸入1036補充血小板及凝血因子4、血小板PLT＜20×10E9/L，疑有顱內(nèi)出血或臨床有廣泛而嚴(yán)重的臟器出血的DIC患者。5、其他凝血因子制劑：1）凝血酶原復(fù)合物（PCC），劑量20-40U/kg，每次以5%GS稀釋，要求30分鐘內(nèi)靜脈滴注完畢，每日1-2次。2）因子ⅧC濃縮劑，每次20-40U/kg，以緩沖液稀釋，20分鐘內(nèi)靜脈滴注完畢，每日1次。3）維生素K，在亞急性和慢性DIC作為一種輔助性凝血因子補充劑。補充血小板及凝血因子4、血小板37DIC治療方案三、纖溶抑制物一）適應(yīng)癥：1）DIC病因及誘發(fā)因素已經(jīng)去除或基本控制，已行有效抗凝治療和補充血小板、凝血因子，出血仍難控制；2）纖溶亢進為主型DIC；3）DIC后期，纖溶亢進已成為DIC主要病理過程和再發(fā)性出血或出血加重的主要原因；4）DIC時，纖溶實驗指標(biāo)證實有明顯繼發(fā)性纖溶亢進。DIC治療方案三、纖溶抑制物38纖溶抑制物二）主要制劑1、氨基己酸（EACA）2、抗纖溶芳酸（PAMBA）3、氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）4、抑肽酶纖溶抑制物二）主要制劑39DIC治療方案四、溶栓治療試驗探索階段，有認(rèn)為，DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治療適應(yīng)證。適應(yīng)證：1、血栓形成為主型DIC，經(jīng)前述治療未能有效糾正者；2、DIC后期，凝血和纖溶過程已基本終止，而臟器功能恢復(fù)緩慢或欠佳者；3、有明顯血栓栓塞或輔助檢查證實者。DIC治療方案四、溶栓治療40溶栓治療溶栓治療制劑：1、尿激酶（UK）2、單鏈尿激酶（scu-PA）3、t-PA4、乙酰化纖溶酶原-鏈激酶復(fù)合物溶栓治療溶栓治療制劑：41DIC難治原因分析1、對DIC發(fā)病機制的認(rèn)識有待深入；2、病因多，誘發(fā)因素和臨床表現(xiàn)復(fù)雜；3、隱性DIC（Pre-DIC）診