第六章 多基因遺傳病

第6章多基因遺傳病

（poly-genicdisorders)南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室

熊符xf7803@本章重點(diǎn)1．掌握多基因遺傳的一些基本概念：多基因遺傳、微效基因、易感性、易患性、閾值等。2．掌握多基因遺傳性狀和多基因遺傳病的特點(diǎn)。3.掌握常見(jiàn)的一些多基因遺傳病，如先心病、高血壓病、冠狀動(dòng)脈病、糖尿病、精神分裂癥等。4．掌握多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。5．熟悉多基因假說(shuō)。6．了解遺傳度的計(jì)算方法。多基因性狀身高壽命膚色彩虹之子

花朵先天性心臟病、小兒精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無(wú)腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門(mén)狹窄、重度肌無(wú)力、先天性巨結(jié)腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內(nèi)翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睪丸下降不全、腦積水……多基因疾病第一節(jié)多基因遺傳的定義和特點(diǎn)一種遺傳性狀或遺傳病受兩對(duì)或兩對(duì)以上基因的控制，每對(duì)基因彼此間沒(méi)有顯性和隱性的關(guān)系，每對(duì)基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小，但是各對(duì)基因的作用有積累效應(yīng)，這種遺傳方式稱為多基因遺傳（poly-genicinheritance）。一、多基因遺傳的定義多基因遺傳：是指生物體和人類的一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)主基因，而是兩對(duì)或兩對(duì)以上的多對(duì)基因。多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響。每對(duì)基因之間無(wú)顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。每對(duì)基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因(minorgene)。若干對(duì)微效基因的作用可以積累起來(lái)，對(duì)表型產(chǎn)生有明顯的積累效應(yīng)(additiveeffect)，為積累基因or多基因。多基因假說(shuō)遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)是兩對(duì)或兩對(duì)以上的多對(duì)等位基因。

質(zhì)量性狀(qualitativecharacter)：?jiǎn)位蜻z傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。二、多基因遺傳的特點(diǎn)如垂體性侏儒患者的身高平均為130厘米，正常人的身高平均為165厘米，這分別決定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羥化酶的活性正常人為100%，苯丙酮尿患者為0%～5%，雜合攜帶者為45%～50%，這分別決定于基因型AA、aa和Aa。120cm165cm

0~5%45~50%100%

數(shù)量性狀(quantitativecharacter)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒(méi)有質(zhì)的不同。數(shù)量性狀親代極高個(gè)體極矮個(gè)體AABBA’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’數(shù)量性狀親代極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代總計(jì)0’1’2’3’4’5’6’1615201561數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律正常人膚色的遺傳特點(diǎn)子1代、子2代均為中間類型子1代有變異←環(huán)境影響子2代變異更廣泛←多對(duì)基因分離并自由組合+環(huán)境影響極白極黑假設(shè)三對(duì)非連鎖基因控制：A和a；B和b；C和cA、B、C：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致遺傳控制群體中性狀變異的分布相對(duì)性狀的差異舉例質(zhì)量性狀單基因(一對(duì)主基因)不連續(xù)顯著垂體性侏儒，苯硫脲嘗味能力數(shù)量性狀多基因(多對(duì)主基因)連續(xù)、正態(tài)不顯著正常人的身高、體重、血壓、智力、膚色多基因遺傳的特點(diǎn)：

1、兩個(gè)極端變異的個(gè)體雜交后，子1代都是中間類型，由于受環(huán)境因素的影響，子1代也有一定的變異范圍。2、兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2代大部分也是中間類型，多對(duì)基因的分離和自由組合及環(huán)境因素的影響，變異范圍更廣泛。3、在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個(gè)體接近于中間類型，極端變異的個(gè)體很少。變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的影響?；貧w現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過(guò)程中，子代將向人群的平均值靠攏。第二節(jié)多基因遺傳病多基因遺傳病對(duì)人類的危害資料：1、我國(guó)大約有20%-25%的人患有各種遺傳病。每年出生的兒童中，1.3%有先天性缺陷，其中70~80%是由于遺傳因素所致，2、15歲以下死亡的兒童中，40%為各種遺傳病所致3、自然流產(chǎn)兒中大約50%是染色體異常引起的。危害———患者、后代、家庭、社會(huì)……巨大的物質(zhì)和精神負(fù)擔(dān)1、易患性(liability)：在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱易患性。即個(gè)體患多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)，其變異在群體中呈正態(tài)分布。一、易患性與發(fā)病閾值2、易感性(susceptibility)：由遺傳因素決定的患病風(fēng)險(xiǎn)，僅代表個(gè)體所含有的遺傳因素。在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。健康者患病者3、發(fā)病閾值(threshold)：個(gè)體患病所需易患性的限度，在一定環(huán)境條件下，為患病所需的最低的致病基因數(shù)量。多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系正態(tài)分布曲線中

與

關(guān)系

由患病率可估計(jì)群體的閾值與易患性平均值之間的距離，用標(biāo)準(zhǔn)差做為衡量單位指遺傳因素即致病基因?qū)膊∫谆夹宰儺惖呢暙I(xiàn)大小,用于衡量多基因遺傳病中遺傳因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。二、遺傳度(heritability)一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達(dá)70%-80%，其環(huán)境因素作用??；而遺傳度越低（30-40%），則環(huán)境因素的作用越大。遺傳度的估算Falconer公式

Xg－一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xc－對(duì)照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xr－先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ag－一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)r－－親屬系數(shù)ar－先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)qg－一般群體發(fā)病率qc－對(duì)照親屬發(fā)病率，Pc－1-qcqr－先證者親屬發(fā)病率XgagXrTGR先證者一級(jí)親屬的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。

例題

先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1％，在100個(gè)先證者的家系中調(diào)查，先證者的一級(jí)親屬共有669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744

Holzinger公式

CMZ－一卵雙生子的同病率CDZ－二卵雙生子的同病率發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。例題

對(duì)躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對(duì)單卵雙生子中，共同患病的有10對(duì)；在40對(duì)雙卵雙生子中，共同患病的有2對(duì)。依此來(lái)計(jì)算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

病名群體發(fā)病率(%)患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)男：女遺傳率（％）唇裂±腭裂0.1741．676腭裂0.0420．776先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.1-0.240．270先天性幽門(mén)狹窄0.3男性先證者2女性先證者105．0

75先天性畸形足0.132．068先天性巨結(jié)腸

0.02男性先證者2女性先證者84．0

80脊柱裂0.340．860無(wú)腦兒0.540．560先天性心臟病(各型)0.52．8－35精神分裂癥0.1-0.54－8180糖尿病(青少年型)0.22－5175原發(fā)性高血壓4-815－30162冠心病2.571．565支氣管哮喘4200．880胃潰瘍48137強(qiáng)直性脊柱炎0.2男性先證者7女性先證者20．270某些常見(jiàn)多基因病的遺傳率環(huán)境因素作用較明顯，又稱多因子遺傳病三、多基因病的遺傳特點(diǎn)發(fā)病率較高，多為常見(jiàn)病。發(fā)病率大多超過(guò)1/1000有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率常遠(yuǎn)低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著。這可能與多基因的累加作用有關(guān)有些多基因病的發(fā)病率有種族差異患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)(一)多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率密切相關(guān)群體發(fā)病率0.1%-1%遺傳率70%-80%一級(jí)親屬發(fā)病率(f)=√群體發(fā)病率(P)如：精神分裂癥的群體發(fā)病率1%，遺傳率80%，則患者一級(jí)親屬發(fā)病率=√1%=10%Edward公式不適合的情況：遺傳率>80%or<70%群體發(fā)病率>1%or<0.1%例如，原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳度為62％，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率從圖中可看出為16%，如果按公式f＝√p，√0.06＝24.5％，這時(shí)該公式就不再適用。

（二）多基因病有家族聚集傾向如：唇裂的群體發(fā)病率0.17%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為4%，二級(jí)親屬的發(fā)病率為0.7%，三級(jí)親屬的發(fā)病率為0.3%。隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降（三）家屬中多基因病患者成員越多，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。如：生育了一個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%；如生育了兩個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10%。雙親患病數(shù)012一般群體發(fā)病率（%）遺傳率（%）患者同胞數(shù)患者同胞數(shù)患者同胞數(shù)0120120121.01001714112434636567801614818284147525014849151521260.11000.141151626626364800.131041423606162500.11313971115（四）患者病情越重，親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。

基因的累加效應(yīng)-因?yàn)椴∏閲?yán)重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會(huì)帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時(shí)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地增高。單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.46%單側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.6%（五）發(fā)病率有性別差異時(shí)，發(fā)病率低的性別患者的親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高

。

先天性幽門(mén)狹窄，♂發(fā)病率0.5%，♀發(fā)病率0.1%?！峄颊叩膬鹤影l(fā)病率5.5%，女兒發(fā)病率2.4%；♀患者的兒子發(fā)病率19.4%，女兒發(fā)病率7.3%。常見(jiàn)的慢性疾?。涸l(fā)性高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、精神分裂癥、哮喘、癲癇；常見(jiàn)先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無(wú)腦兒、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門(mén)狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。常見(jiàn)多基因病舉例：先天畸形的病因既有遺傳因素(單基因、染色體異常)，也有環(huán)境因素，還有兩者共同的作用，故后者屬于多基因遺傳。常見(jiàn)多基因病舉例：某些先天畸形：大約1-2%的新生兒存在嚴(yán)重的畸形，但多數(shù)尚能存活。常見(jiàn)的慢性疾?。?）冠狀動(dòng)脈病（coronaryarterydisease,CAD）：遺傳因素如男性、家