第四章 支氣管哮喘

第四章平順縣中醫(yī)院段紅偉支氣管哮喘

支氣管哮喘要點哮喘是一種有多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病參與細胞：嗜酸粒細胞、中性粒細胞、T細胞、肥大細胞（炎細胞）、平滑肌細胞、氣道上皮細胞（結構細胞）等主要致病因素包括遺傳和和環(huán)境發(fā)作性咳嗽、胸悶、喘息、可逆性氣流受限平喘藥包括控制氣道炎癥藥及緩解癥狀藥達到并維持哮喘控制為本病治療目標支氣管哮喘概述最常見慢性病之一，全球約3億患者全球患病率1-30%不等，我國約0.5-5%；發(fā)達國家＞發(fā)展中國家，城市＞農(nóng)村病死率1.6-36.7%，我國哮喘病死率已為最高國家之一病死多于長期控制不佳、最后一次發(fā)作治療不及時有關該病特征：氣道慢性炎癥、氣道對多種刺激因素的高反應性、廣泛多變的可逆性氣流受限、病程延長氣道重構；癥狀為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，夜間、晨起發(fā)作或加重，多自行或治療后緩解80%以上患者可達到臨床控制支氣管哮喘病因及發(fā)病機制病因具有復雜的多基因遺傳現(xiàn)象，親緣越近，患病率越高全基因組關聯(lián)研究（GWAS）：多個哮喘易感基因位點，5q12，22，2317q12-17，9q24有無易感基因，受環(huán)境影響較大環(huán)境因素包括變應原因素：室內(nèi)（塵螨、寵物）室外（花草粉）、職業(yè)性（油漆、飼料）、食物（水產(chǎn)、蛋奶）、藥物（抗生素、阿司匹林）非變應原：大氣污染、吸煙、肥胖、運動等

支氣管哮喘發(fā)病機制：氣道免疫-炎癥機制氣道慢性炎癥形成機制發(fā)揮變態(tài)反應的細胞主要是肥大細胞、嗜酸和嗜堿細胞等變應原進入，輔助性Th2產(chǎn)生細胞因子IL4，5，13等，刺激B細胞產(chǎn)生IgE，吸附于上述細胞，變應原再次進入與其結合，肥大細胞脫顆粒；IL直接刺激上述細胞，使之聚集在氣道，更多分泌炎性介質(zhì)，導致氣道慢性炎癥肥大細胞脫顆粒——組胺、白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF）、嗜酸性細胞陽離子蛋白（ECP）、主要堿性蛋白（MBP）等炎性介質(zhì)介質(zhì)使支氣管平滑肌痙攣、微血管滲漏、粘膜水腫分泌增加、氣道慢性炎癥、管腔狹窄——速發(fā)相哮喘反應（IAR）過敏發(fā)生機制支氣管哮喘發(fā)病機制氣道高反應（AHR）指氣道對各種刺激因子呈現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，出現(xiàn)過強、過早收縮反應基本特征：可通過支氣管激發(fā)試驗量化和評估；有癥狀的患者幾乎存在AHR；無癥狀的AHR發(fā)生典型哮喘風險增加AHR有家族傾向性，受遺傳因素的影響氣道慢性炎癥是導致AHR重要機制之一：慢性炎癥使得氣道上皮損害、上皮下神經(jīng)末梢裸露等AHR高者非全都哮喘，吸煙、病毒性上感、接觸臭氧、慢阻肺等亦可出現(xiàn)AHR，但程度相對輕支氣管哮喘發(fā)病機制氣道重構是哮喘的重要病理特征表現(xiàn)：反復發(fā)作、控制差氣道上皮黏液化生、平滑肌肥大/增生，血管增生、上皮下膠原沉積和纖維化重構與持續(xù)存在的氣道炎癥、氣道上皮受損與修復有關血管內(nèi)皮生長因子、轉化生長因子（TGF）、白三烯等亦參與氣道重構支氣管哮喘發(fā)病機制神經(jīng)調(diào)節(jié)（神經(jīng)-受體失衡）機制支配支氣管神經(jīng)3類：腎上腺素能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)、非腎上腺非膽堿能神經(jīng)（NANC），均可調(diào)節(jié)支氣管口徑大小腎上腺素能α受體、膽堿能M1、M3受體、NANC能P物質(zhì)（SP）受體及神經(jīng)激肽等興奮，支氣管收縮、口徑變??；腎上腺能?受體、膽堿能M2受體、NANC能釋放的血管活性肽（VIP）一氧化氮（NO）作用正相反支氣管哮喘患者舒縮氣管口徑的神經(jīng)-受體功能紊亂；αM1、M3受體功能↑，SP、神經(jīng)激肽A(NKA)、降鈣素基因相關肽(CGRP)釋放↑（亦可由感覺神經(jīng)末梢釋放，導致神經(jīng)源性炎癥），?、M2受體↓，VIP神經(jīng)纖維↓、VIP降解加速——導致AHR支氣管哮喘發(fā)病機制其它機制：感染：病毒感染相關，部分患者發(fā)病與鼻竇炎有關藥物：解熱鎮(zhèn)痛藥和含碘造影劑。阿司匹林致喘者（AIA）部分并有鼻息肉，稱為阿司匹林過敏-哮喘-鼻息肉三聯(lián)癥（Samter’ssyndrome），與花生四烯酸代謝異常有關運動：即運動性哮喘（EIA），多見于青少年。似因過度換氣，氣道水分與熱量大量散失，冷天戶外跑步易發(fā)生遺傳：2/3有家族史，此遺傳傾向稱特應性（atopy）胃食管返流（GER）：部分GER發(fā)生先于哮喘；部分哮喘并發(fā)GER，可能與使用平喘藥有關心理因素：發(fā)作與情緒有關，但僅為誘因支氣管哮喘發(fā)病機制歸納圖遺傳因素環(huán)境因素氣道炎細胞細胞因子、介質(zhì)作用氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡、平滑肌結構功能異常氣道炎癥氣道重構氣道AHR支氣管哮喘支氣管哮喘病理氣道以嗜酸性細胞浸潤為主，及肥大、巨噬、中粒、淋巴細胞等慢性（或變態(tài)反應）炎癥為特征早期，氣道粘膜下組織水腫、微血管通透性增加、杯狀細胞增生分泌物增多、纖毛破壞、支氣管平滑肌痙攣等，緩解后基本正常病程進展，粘膜層大量炎細胞浸潤、粘液腺及平滑肌增生、基底膜增厚，管腔變窄、氣流受限晚期，支氣管重塑、阻塞性肺氣腫、肺心病支氣管哮喘臨床表現(xiàn)癥狀典型表現(xiàn)為伴有哮鳴音的呼氣性為主的呼吸困難；不典型的僅表現(xiàn)為發(fā)作性胸悶、咳嗽或其它癥狀癥狀可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，持續(xù)數(shù)小時或天，藥物治療或自行緩解夜間和晨間發(fā)作或加重是其重要臨床特征，多有季節(jié)性發(fā)生在青少年運動時出現(xiàn)的哮喘稱為運動性哮喘以咳嗽為唯一組織的不典型哮喘為咳嗽變異性哮喘（CVA）以胸悶為唯一癥狀的稱為胸悶變異性哮喘（CTVA）支氣管哮喘體征胸部飽滿，語顫減低，叩診過清音，典型聽診為雙肺布滿哮鳴音，呼氣延長“沉默肺”：非常嚴重時，哮鳴音反而減弱，甚至消失，表示病情危重（小支氣管嚴重阻塞或有自發(fā)性氣胸）非發(fā)作期無明顯異常，未聞及哮鳴音，不能排除哮喘可見唇指發(fā)紺、頸靜脈怒張、煩躁不安等哮喘發(fā)作超過24小時，稱為哮喘持續(xù)狀態(tài)持續(xù)狀態(tài)的原因：①感染未得到控制；②過敏原持續(xù)存在③體液消耗過多，痰稠不易咳出；④缺氧、酸中毒實驗室檢查：痰涂見較多嗜酸粒細胞，感染時白細胞、中性粒細胞增多夏科-雷登氏結晶（14種氨基酸含鋅多肽）、呼氣成分NO支氣管哮喘輔助檢查通氣功能檢測:用力肺活量（FVC,男104L，女82L）正?；蛳陆担?秒用力呼氣量（FEV1）、1秒率（FEV1/FVC0.83、0.96、0.99）最高呼氣流量均下降其中，1秒率＜0.7，或FEV1＜正常預計值0.8為氣流受限恢復期可逐漸正常，反復發(fā)作，則氣流受限不完全可逆支氣管激發(fā)試驗（BPT）；殘氣量（RV，1.5L）增多適于非哮喘發(fā)作期、FEV1在70%以上常以FEV1下降0.2所需吸入組胺等劑量或濃度表示FEV1下降≥0.2為陽性，證明存在氣道高反應性支氣管哮喘輔助檢查支氣管舒張試驗（BDT）以測定氣道的可逆性改變。吸入支氣管擴張劑（沙丁胺醇等），20’后復查肺功能結果：FEV1叫用藥前≥12%，絕對值增加≥200ml，（+）提示存在氣道阻塞PEF（呼氣流量峰值）及其測定發(fā)作時PET下降，緩解期可恢復；FEV1可靠，PET常用哮喘者通氣功能有時間節(jié)律變化的特點，PET日間、周間變異率監(jiān)測，有助于哮喘的診斷和病情評估其晝夜變異率≥20%，示有可逆性的氣道改變支氣管哮喘胸部X線/CT檢查發(fā)作期可見肋間隙增寬，雙肺含氣量增加可見支氣管壁增厚，黏液阻塞氣道支氣管哮喘輔助檢查特異性變應原的測定外周血變應原特異性IgE升高，結合病史有助于病因診斷血清總IgE增高程度，可作為重癥哮喘使用IgE抗體治療和調(diào)整劑量的依據(jù)體內(nèi)變應原試驗：皮膚變應原試驗（皮膚點刺）及吸入變應原試驗；確定變應原種類動脈血氣分析嚴重發(fā)作可有缺氧；過度換氣，PaCO2↓，pH↑,呼堿；即使PaCO2正常，亦須警惕氣道嚴重阻塞加重，缺氧、CO2潴留并存，呼酸支氣管哮喘診斷診斷標準：反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多因上述致病因素發(fā)作時雙肺可聞及散在或彌漫的、呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；癥狀經(jīng)藥物治療或自行緩解除外其它疾病引起的發(fā)作癥狀無明顯喘息或體征的不典型者：①支氣管激發(fā)或運動試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③晝夜PET變異率≥20%“咳嗽變異性哮喘”僅有咳嗽，易誤診“支氣管炎”；應注意（1）病史：季節(jié)性、甚至定時性（2）既往可有過敏性疾病或家族史（3）肺功能檢查：高反應性、氣道激發(fā)或舒張試驗（4）試驗性（平喘、抗過敏）治療可緩解支氣管哮喘哮喘分期、分型、分級根據(jù)病程分急性發(fā)作期、非急性發(fā)作期根據(jù)病因分運動性、藥物性、心因性、職業(yè)性、過敏性急性發(fā)作期：哮喘癥狀突然發(fā)生或加重，伴呼氣流量降低常因過敏原刺激或治療不當所致；病情輕重不一，有的可在數(shù)分鐘內(nèi)危及生命非急性發(fā)作期：即慢性持續(xù)期?；颊呦喈旈L時間內(nèi)，存在不同頻率、不同程度的哮喘病癥狀，伴通氣功能下降；其分級目前主要臨床研究；其哮喘控制水平評估分級，臨床應用廣泛支氣管哮喘急性發(fā)作期分級（8版）輕度：不幸或上樓時氣道，或焦慮，呼吸頻率可增加，散在哮鳴音，肺通氣血氣分析正常中度：稍事活動即氣短，講話常中斷，或焦慮，呼吸頻率增加，“三凹征”哮鳴音彌漫、響亮，心率快奇脈、使用支擴劑PET：0.6-0.8，

SaO2:0.9-0.95支氣管哮喘急性發(fā)作期分級重度：端坐呼吸、單字表達、焦躁、大汗淋漓，呼吸＞30次/分、奇脈，支擴劑后PET:＜0.6，絕對值＜100L/分鐘，或作用時間＜2h，PaCO2＜45、SaO2＜0.9，pH可降低危重：患者不能講話，嗜睡或意識模糊，出現(xiàn)胸腹矛盾運動，哮鳴音減弱，甚至消失，脈率減慢，可出現(xiàn)心律失常；嚴重低氧血癥及高碳酸血癥，pH降低支氣管哮喘附：研究生教材哮喘急性發(fā)作分級（15項）臨床特征輕度中度重度危重氣短步行時稍事活動休息時體位可平臥喜坐位端坐呼吸談話方式成句字段單字不能講話精神狀態(tài)尚安靜稍煩躁焦躁嗜睡意識模糊出汗無有大汗淋漓呼吸頻率稍增加增加＞30次/分輔助肌活動及三凹征常無有常有胸腹矛盾運動哮鳴音呼氣末較響亮響亮減低或無注：有符合某一嚴重程度的指標，即為該級別的急性發(fā)作支氣管哮喘附：研究生教材急性發(fā)作分級（15項）臨床特征輕度中度重度危重脈率（次）/分＜100100-120＞120變慢、不規(guī)則肺性奇脈mmHg無有10-25常有＞25無為呼吸機疲勞初用支擴劑PET占預計值＞0.80.6-0.8＜0.6或100L/分或作用時間＜2hPaO2(吸空氣)正?！?0mmHg＜60＜

60PCO2＜45≤45＞45＞45SaO2＞0.950.91-0.95≤0.9≤0.9pH可降低降低注：有符合某一嚴重程度指標，即為該級別的急性發(fā)作支氣管哮喘非急性發(fā)作期分級：該期分級主要用于臨床研究嚴重度分級治療前臨床表現(xiàn)肺功能第4級重度持續(xù)常持續(xù)發(fā)作，夜間頻繁，近期有危及生命大發(fā)作，活動受限FEV1或PET＜06，或FEV1變異率＞0.3，治療仍低正常第3級中度持續(xù)每天發(fā)作，每周多于1次夜間發(fā)作每天使用?劑，發(fā)作時活動受限FEV1、PET＜06-0.79，或其變異率＞0.3，治療后近正常第2級輕度持續(xù)每周發(fā)作2-6次，每月＞2次，＜每周1次FEV1、PET＞0.8或變異率0.2-0.3間第1級間歇發(fā)作每周發(fā)作＜1次，間歇期無癥狀PET正常，夜間癥狀每月≤2次FEV1、PET≥0.8或變異率＜0.2，使用?劑后正常支氣管哮喘PET變異率%=（最大PET值-最小值）÷1/2（最大值+最小值）根據(jù)最嚴重的指標決定分級哮喘控制水平分級（依最新GINA分控制、部分控制、未控制）完全控制（符合所有條件）部分控制（任何1周出現(xiàn)1-2項）未控制（任何1周內(nèi)）白天癥狀活動受限夜間/憋醒需用緩解藥次數(shù)肺功能（PET）無或＜2次/周無無無或≤2次/周正常急性發(fā)作＞2次/周有有＞2次/周＜正常或本人最佳0.8無≥每年1次有≥3項部分控制特征任何1周出現(xiàn)1次未來風險評估風險增加相關因素：臨床控制不佳；過去1年頻繁急性發(fā)作；病情不穩(wěn)，并經(jīng)住院治療；肺功能下降；煙草暴露；高劑量藥物及其不良反應支氣管哮喘GINA:《哮喘防治的全球創(chuàng)議》—1995年WHO和美國國立衛(wèi)生院心、肺、血液研究所組織多國專家制定注：有急性發(fā)作，須回顧原維持方案，以保治療正確性任何1周出現(xiàn)1次哮喘發(fā)作，提示本周哮喘未得到控制5歲以下肺功能結果可靠性差GINA分期：（急性發(fā)作、慢性持續(xù)）急性發(fā)作期：癥狀明顯，持續(xù)時間和程度不一，常需治療慢性持續(xù)期：每周均有不同的頻率或程度出現(xiàn)癥狀臨床緩解期：中國哮喘防治指南中所加。治療或未治療，癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發(fā)作前水平，并維持3個月以上支氣管哮喘病因?qū)W診斷明確病因，有助于更好地治療支氣管哮喘，下列方法有助于病因診斷詳細詢問病史：發(fā)作與周圍環(huán)境的關系（工作、生活、飲食習慣等）變應原檢測試驗：包括體內(nèi)、體外體內(nèi)試驗：利用劃痕、點刺、皮內(nèi)注射變應原，查看局部有無變態(tài)反應性(丘疹、紅暈)發(fā)生；以可疑變應原稀釋液作支氣管激發(fā)試驗（BPT）——兩種對高敏者均存危險性體外實驗：放射性變應原吸附試驗（RAST）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、嗜酸粒細胞組胺釋放試驗（BHRT）、肥大細胞脫顆粒試驗等——安全，但繁瑣、費時支氣管哮喘鑒別診斷其它可以引起哮喘的疾病常見病少見病急性細支氣管炎（感染、化學因素）腫塊阻塞異物吸入支氣管狹窄慢性支氣管炎心力衰竭嗜酸性粒細胞肺浸潤癥外壓：霍納氏綜合癥、胸腺瘤氣道內(nèi)：原發(fā)性肺癌、轉移性乳腺癌類癌綜合癥支氣管內(nèi)結節(jié)肺栓塞、囊性纖維化（CF）全身性血管炎（結節(jié)性多動脈炎）支氣管哮喘左心衰竭引起的呼吸困難昔稱“心源性哮喘”，癥狀相似，機制不同而廢此稱謂。多有高血壓、冠心病、風心病史和體征；突發(fā)氣急，端坐呼吸，陣發(fā)性咳嗽，粉紅色泡沫痰，雙肺廣泛濕羅音和哮鳴音；左心界擴大，心率快、心尖部可聞及奔馬律；x線：心臟增大，肺淤血征；可先使用?2激動劑或氨茶堿再細查忌用腎上腺素和嗎啡COPD多見于中老年，長期吸煙或有害氣體刺激，慢性咳嗽史，喘息長年存在，有加重期，肺氣腫體征，雙肺呼吸音降低可出現(xiàn)哮喘征象；鑒別困難，可吸入支擴劑、激素作治療性試驗；可診斷為慢阻肺合并哮喘（兩者征象均存）肺淤血征象（1）紋理增多、增粗（靜脈擴張）模糊、網(wǎng)狀、中下野明顯（2）肺血再分布（鹿角征）（3）肺動脈高壓時：肺門影增大、邊緣模糊（4）肺野透明度降低；或見葉間水腫（Kerley線）支氣管哮喘上氣道阻塞中心型肺癌、氣管支氣管結核、復發(fā)性多軟骨炎、異物吸入，可引起類似癥狀，可聞及哮鳴音；但呼吸困難為吸氣性，且肺癌癥狀逐漸加重，有血痰等?？赏ㄟ^影像學、脫落細胞學、支氣管鏡鑒別變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病（ABPA）為嗜酸性粒細胞肺浸潤癥原發(fā)病之一，其余尚包括：熱帶性嗜酸性粒細胞增多癥、肺嗜酸性粒細胞增多性浸潤、外源性變態(tài)反應性肺泡炎等多有花粉、寄生蟲、職業(yè)粉塵、真菌等接觸史，哮喘反復發(fā)作為特征，發(fā)熱、x線呈多發(fā)性、游走或固定性淡薄斑片浸潤，CT可見近端支氣管擴張；曲菌抗原皮試呈雙相反應，曲菌抗原特異性沉淀抗體（IgG）陽性，血清總IgE↑支氣管哮喘并發(fā)癥嚴重發(fā)作，可發(fā)生氣胸、縱膈氣腫、肺不張長期反復發(fā)作或感染，慢性并發(fā)癥：COPD、支擴、肺心病治療：不能根治，目的在于經(jīng)長期規(guī)范治療，控制癥狀、預防未來風險確定并減少危險因素接觸，為最有效防治方法藥物治療藥物分類與作用特點控制性藥物：主用于治療氣道慢性炎癥，需長期使用，亦稱抗炎藥緩解性藥物：亦稱解痙平喘藥，按需使用，迅速緩解癥狀支氣管哮喘哮喘治療藥物分類表緩解性藥物控制性藥物短效?2受體激動劑（SABA）短效吸入型抗膽堿能藥（SAMA）短效茶堿全身糖皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS，治療之首選）白三烯調(diào)節(jié)劑長效?2受體激動劑（LABA，不單用）緩釋茶堿色甘酸鈉抗IgE抗體聯(lián)合用藥（如ICS/LABA）支氣管哮喘糖皮質(zhì)激素：控制炎癥最有效，作用于氣道炎癥形成中的諸多環(huán)節(jié)（抑制嗜酸粒細胞聚集、抑制介質(zhì)生成釋放、增強平滑肌?2受體的反應性）給藥途徑——吸入、口服透皮貼劑、靜脈吸入：局部抗炎作用強，全身副作用小，哮喘長期治療之首選；根據(jù)病情選用劑量，常需歸零吸入1-2W方可見效；少數(shù)可出現(xiàn)口腔潰瘍、念珠菌感染、聲音嘶啞等，用藥后漱口可減少；長期大劑量（＞1000ug/d）注意腎上腺功能抑制、皮膚瘀斑等全身反應；常規(guī)推薦：低、中劑量ICS加?2受體激動劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、緩釋茶堿聯(lián)用；常用