特發(fā)性黃斑裂孔的研究進(jìn)展

特發(fā)性黃斑裂孔的研究進(jìn)展

0黃斑裂孔的臨床病理黃褐斑豆（mh）是指產(chǎn)生于視網(wǎng)膜紅斑區(qū)域的神經(jīng)退行性缺損。根據(jù)病因,分為特發(fā)性黃斑裂孔(idiopathicmacularhole,IMH)、高度近視黃斑裂孔、外傷性黃斑裂孔等。特發(fā)性黃斑裂孔是指眼部無明顯相關(guān)的原發(fā)疾病如外傷、玻璃體視網(wǎng)膜病變及其他疾病而發(fā)生的黃斑裂孔。其起病隱匿,病程進(jìn)展緩慢,早期無明顯癥狀,隨著病情的發(fā)展,患者常出現(xiàn)中心視力下降、視物變形等臨床表現(xiàn)。常見于50~70歲的老年女性,在人群中的發(fā)病率約為3‰左右［1］。1imh的發(fā)病機(jī)制Gass［2－4］經(jīng)過對大量臨床病例的研究后提出假說:黃斑中央凹前玻璃體切線方向的牽拉是裂孔形成的主要病因。他認(rèn)為Müller細(xì)胞移行過內(nèi)界膜后在黃斑中心凹的表面形成了切線方向的牽拉力進(jìn)而導(dǎo)致中心凹的劈裂或脫離。這一觀點(diǎn)為通過玻璃體手術(shù)治療黃斑裂孔提供了理論基礎(chǔ)。Kwok等［5］在對IMH患者剝除的內(nèi)界膜做了組織學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)了Müller細(xì)胞、星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及肌成纖維細(xì)胞等細(xì)胞成分,并認(rèn)為這些細(xì)胞成分在內(nèi)界膜上增殖收縮,是裂孔繼續(xù)擴(kuò)大的原因之一。隨著眼科影像學(xué)檢查的發(fā)展,特別是超高分辨率光學(xué)相干斷層掃描儀(opticalcoherencetomography,OCT)的應(yīng)用,人們對IMH的發(fā)病機(jī)制有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。宋志杰等［6］觀察了大量IMH患者OCT圖像后總結(jié)其發(fā)病機(jī)制:IMHⅠ期及Ⅱ期的主要發(fā)病機(jī)制是隨著年齡增長,發(fā)生玻璃體后脫離(PVD),而PVD最初主要發(fā)生在黃斑區(qū),中心凹粘連緊密的玻璃體前后方向的牽拉導(dǎo)致出現(xiàn)中心凹的劈裂和假性囊腫的形成,即IMHⅠa期。若牽拉力持續(xù)存在,導(dǎo)致神經(jīng)上皮層的破裂,裂孔即進(jìn)入Ⅰb期或者Ⅱ期。而Ⅲ期及Ⅳ期的主要原因是Müller細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞成分移行至內(nèi)界膜表面后轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,甚至形成黃斑前膜。它們對黃斑裂孔產(chǎn)生切線方向的牽拉,從而導(dǎo)致了裂孔的繼續(xù)擴(kuò)大。2剝除內(nèi)界膜的必要性2.1玻璃體切割術(shù)及其適應(yīng)證玻璃體切割術(shù)是特發(fā)性黃斑裂孔患者的首選治療手段已經(jīng)得到大家的公認(rèn)。目前最常用的手術(shù)方式是經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切割術(shù)(parsplanavitrectomy,PPV)聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除。1991年Kelly等［7］報(bào)道了首例使用玻璃體切割術(shù)成功治愈特發(fā)性黃斑裂孔的病例。玻璃體切割技術(shù)已從早期的20G到目前的23G、25G甚至27G的微創(chuàng)無縫合玻璃體切割術(shù)。術(shù)中選擇性的使用玻璃體腔填充物如硅油、惰性氣體或者消毒空氣等,術(shù)后一段時間內(nèi)保持俯臥位。手術(shù)方式的改進(jìn)使黃斑裂孔閉合率達(dá)到94%以上,術(shù)后裂孔復(fù)發(fā)率為0.39%~6%［8－10］。并不是每個IMH患者都必須行手術(shù)治療,對IMH患者應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征。研究發(fā)現(xiàn)［11］對Ⅰ期的IMH患者作玻璃體手術(shù),效果欠佳甚至在術(shù)后發(fā)展為全層裂孔?？紤]部分Ⅰ期IMH可以自愈,因此以保守治療為主,Ⅲ期及Ⅳ期需要盡早行手術(shù)治療,避免裂孔的擴(kuò)大及視功能的進(jìn)一步喪失,對于Ⅱ期的IMH則應(yīng)根據(jù)實(shí)際病情制定合理的治療方案。有報(bào)道［12，13］部分特發(fā)性黃斑裂孔有自愈的可能性。分析其原因可能為:黃斑裂孔較小,在玻璃體發(fā)生完全后脫離后,玻璃體前后方向及部分切線方向的牽拉得以解除后自行閉合。2.2內(nèi)界膜剝除通常認(rèn)為,內(nèi)界膜(internallimitingmembrane,ILM)作為各種細(xì)胞成分如視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等增殖的支架,產(chǎn)生了視網(wǎng)膜切線方向的牽拉力。術(shù)中剝除內(nèi)界膜有利于徹底去除其上附著的收縮性組織,解除裂孔周圍切線方向上的牽拉,去除了成纖維細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增生的支架,防止視網(wǎng)膜前膜的產(chǎn)生,預(yù)防復(fù)發(fā)。在內(nèi)界膜剝離過程中產(chǎn)生的輕微損傷可刺激Müller細(xì)胞分泌,促進(jìn)裂孔的愈合［14］。近年來經(jīng)過大量的臨床研究,盡管在某些方面還存在爭議,但大部分學(xué)者贊同內(nèi)界膜剝除是治療特發(fā)性黃斑裂孔的有效手段之一。1994年,Morris等首先提出了剝除視網(wǎng)膜內(nèi)界膜有助于治療牽拉性視網(wǎng)膜病變。Mester等［8］對1992/1999年之間報(bào)道的1654例IMH患者做了Meta分析發(fā)現(xiàn)行內(nèi)界膜剝除的黃斑裂孔閉合率為96%,而未行內(nèi)界膜剝除的裂孔閉合率為77%。視力提高率從55%提高到81%。Kumagai等［9］對877例MH行對照研究后發(fā)現(xiàn)內(nèi)界膜剝除組的黃斑裂孔復(fù)發(fā)率為0.39%,非內(nèi)界膜剝除組復(fù)發(fā)率為7.2%。最近SpiteriCornish等［15］對4個醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果做了綜合分析,發(fā)現(xiàn)內(nèi)界膜剝除組裂孔閉合率高于對照組。他們還發(fā)現(xiàn)是否剝除內(nèi)界膜對6,12mo時的視力影響無差別。但在3mo時內(nèi)界膜剝除組最佳矯正視力改善更為明顯,這說明剝除內(nèi)界膜可減少IMH患者術(shù)后恢復(fù)時間。對于巨大的黃斑裂孔、時間較長的黃斑裂孔及術(shù)后不能長時間保持俯臥位的黃斑裂孔患者來說,剝除內(nèi)界膜有利于術(shù)后的恢復(fù)。VandeMoere等［16］及Hasler等［17］報(bào)道內(nèi)界膜剝除后僅需行短時間的俯臥位(1~2d),黃斑裂孔閉合率分別為92%,93%。一般認(rèn)為,對于Ⅰ、Ⅱ期的IMH患者,如果需要手術(shù)治療,可以只做PVD,不需要做內(nèi)界膜剝除;對于Ⅲ、Ⅳ期的患者,則必需行內(nèi)界膜剝除。也有人主張［6］裂孔直徑>400μm考慮剝除內(nèi)界膜,直徑<400μm可以不用剝除內(nèi)界膜。Christensen［18］則主張所有全層黃斑裂孔的手術(shù)治療均應(yīng)該常規(guī)剝除內(nèi)界膜。2.3染色劑的應(yīng)用內(nèi)界膜位于視網(wǎng)膜的最內(nèi)層,厚度僅有1~2μm,在玻璃體切割術(shù)中剝除較為困難,需要使用染色物質(zhì)輔助剝除。目前常用的輔助劑有曲安奈德(TA)、臺盼藍(lán)(TB)、吲哚青綠(ICG)和亮藍(lán)(BBG)。TA為乳白色混懸液,可附著于殘存玻璃體后皮質(zhì)上,使其呈乳白色,輔助進(jìn)行玻璃體切割,但它并不能使內(nèi)界膜著色,因此使用效果欠理想,目前多用于玻璃體及視網(wǎng)膜前膜的染色對比。ICG具有超強(qiáng)的內(nèi)界膜染色特性,目前廣泛應(yīng)用于玻璃體手術(shù)中內(nèi)界膜染色剝離。但大量研究［19－22］表明,ICG對視網(wǎng)膜的損害是成劑量和時間依賴的,高濃度ICG可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的毒性損害,造成手術(shù)后視野缺損和視神經(jīng)萎縮等不良反應(yīng),目前一般應(yīng)用較低濃度ICG在較短時間(0.05%~0.1%,小于10s)進(jìn)行染色。BBG與內(nèi)界膜有良好的親和性,可以進(jìn)行選擇性的染色,利用BBG染色輔助黃斑前膜及內(nèi)界膜的剝離,術(shù)中可形成較為鮮明的對比,且未發(fā)現(xiàn)角膜水腫、前房炎癥反應(yīng)、視野缺損及視神經(jīng)萎縮等不良反應(yīng)［19］,也有學(xué)者報(bào)道BBG有潛在的視網(wǎng)膜毒性［23］。BBG輔助染色的缺點(diǎn)是清晰度不如ICG,且價(jià)格較貴。還有學(xué)者應(yīng)用自體肝素化全血輔助撕除內(nèi)界膜進(jìn)行研究,其研究結(jié)果表明全血并非是對內(nèi)界膜進(jìn)行特定的染色,而是覆蓋于內(nèi)界膜的表面,撕除的時候覆蓋區(qū)和無覆蓋區(qū)可以形成鮮明對比,并且自體肝素化全血對視網(wǎng)膜無毒性作用［24，25］。其優(yōu)點(diǎn)為取材方便,價(jià)格低廉,且可以隨時更換為ICG等染色劑輔助剝除內(nèi)界膜。2.4術(shù)前患者預(yù)后評估現(xiàn)在OCT不僅成為診斷IMH的金標(biāo)準(zhǔn),而且對IMH患者的預(yù)后評估也起到了重要的作用。學(xué)者們不僅用裂孔直徑、裂孔深度、裂孔形態(tài)等單獨(dú)因素來判斷預(yù)后,還根據(jù)OCT的測量結(jié)果制定了以下幾種預(yù)后評估的常用指標(biāo)。2.4.1黃斑裂孔指數(shù)［1，26，27］利用OCT測量黃斑裂孔基底直徑及裂孔邊緣高度。黃斑裂孔指數(shù)(macularholeindex,MHI)為裂孔邊緣高度與基底直徑比。Kusuhara等提出了MHI的概念,用于評價(jià)矢狀牽引力對IMH產(chǎn)生的作用及術(shù)后視力預(yù)后評估。他們的研究表明MHI和術(shù)后的最佳矯正視力有顯著的相關(guān)性,MHI≥0.5組中術(shù)后最佳矯正視力明顯優(yōu)于MHI<0.5組,因此可作為評價(jià)指標(biāo)對視力進(jìn)行預(yù)后評估。Ruiz-Moreno的研究也證明MHI與術(shù)后的最佳矯正視力有著顯著的相關(guān)性。張一等的研究指出MHI值反應(yīng)了黃斑裂孔的水平程度,MHI值越大的黃斑裂孔表明其術(shù)前裂孔變形越小,術(shù)后視力恢復(fù)越好。2.4.2裂孔形成因子［28，29］Puliafito首先提出了裂孔形成因子(holeformfactor,HFF)的概念,黃斑裂孔基底直徑a,裂孔孔徑兩端與底徑兩端之間的距離b,c,HFF=(b+c)/a。HFF作為評估全層黃斑裂孔患者病情及手術(shù)預(yù)后的一個參考標(biāo)準(zhǔn)。Ullrich對HFF值,裂孔直徑,裂孔底徑與最佳矯正視力之間的相關(guān)性做了研究。研究表明在HFF值>0.9的黃斑裂孔患者術(shù)后裂孔全部閉合,而HFF值<0.6的裂孔共15例,閉合10例,閉合率為67%,并且HFF值越高,患者術(shù)后獲得良好視力的可能性越高。2.4.3裂孔牽拉指數(shù)和裂孔直徑指數(shù)［1］裂孔牽拉指數(shù)(tractionalholeindex,THI)為裂孔深度與裂孔最小直徑的比值。裂孔直徑指數(shù)(diameterholeindex,DHI)為裂孔最小直徑和裂孔基底直徑的比值。Ruiz-Moreno的研究發(fā)現(xiàn)THI與術(shù)后的最佳矯正視力有著顯著的相關(guān)性,THI>1.41在黃斑裂孔術(shù)后可以獲得良好的最佳矯正視力,DHI與術(shù)后最佳矯正視力無顯著相關(guān)性,但它能顯示在裂孔切線方向的牽拉力的大小,若神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及膠原纖維等作用在切線方向的力越大,裂孔最小直徑越接近于裂孔基底直徑,即兩者相等時,IMH切線牽拉力達(dá)到最大。2.4.4IS/OS即光感受器的內(nèi)外節(jié)連接。學(xué)者們提出用IS/OS的連續(xù)性來判斷手術(shù)的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)［18，30，31］術(shù)后最佳矯正視力與感光細(xì)胞層中斷的程度有密切關(guān)系,術(shù)前IS/OS連續(xù)越趨于完整,手術(shù)后視功能恢復(fù)越好;手術(shù)后IS/OS缺損越大,術(shù)后的最佳矯正視力越差。Chen等［32］認(rèn)為IS/OS缺損的程度是預(yù)測術(shù)后黃斑靈敏度的較好的預(yù)測指標(biāo)之一,該研究應(yīng)用OCT及微視野計(jì)研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后黃斑中心敏感度及平均敏感度與IS/OS的缺損直徑及缺損面積呈典型的負(fù)相關(guān)性,但是影響術(shù)后最佳矯正視力的因素是多方面的,不能單純依據(jù)OCT上簡單的解剖參數(shù)做出評估。3黃斑裂孔的解剖和修復(fù)一般認(rèn)為IMH術(shù)后裂孔閉合與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生密切相關(guān),內(nèi)界膜上的膠質(zhì)細(xì)胞增生有助于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的修復(fù)愈合。學(xué)者們對黃斑裂孔術(shù)后愈合過程進(jìn)行組織病理學(xué)觀察,在裂孔的封閉過程中發(fā)現(xiàn)了Müller細(xì)胞等膠質(zhì)細(xì)胞的增生,從而認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生是促進(jìn)裂孔愈合的重要因素,利用OCT圖像可以觀察活體中黃斑裂孔解剖愈合的全過程［14，33，34］。最近有研究表明［35］,黃斑裂孔是以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞橋樣增殖的形式進(jìn)行裂孔的愈合,從而修復(fù)光感受器細(xì)胞層的損傷,并恢復(fù)黃斑中心凹的形態(tài)。推測其可能的機(jī)制是未受到損傷的光感受器細(xì)胞體促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞外節(jié)的恢復(fù),或者光感受器細(xì)胞被膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)使到新的位置。一般認(rèn)為光感受器細(xì)胞損傷后不能再生,目前認(rèn)為手術(shù)后裂孔周圍光感受器細(xì)胞向裂孔處的遷移可能是其修復(fù)的原因之一,并且在裂孔閉合的過程中,應(yīng)該伴有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖并推擠光感受器細(xì)胞,致細(xì)胞間距逐漸增大,從而表現(xiàn)為OCT所觀察到的光感受器細(xì)胞層的修復(fù)重建現(xiàn)象。也有文獻(xiàn)報(bào)道［36］,黃斑裂孔的閉合的原因是光感受器細(xì)胞的復(fù)位而非遷移。裂孔切線方向的牽拉力使光感受器細(xì)胞沿離心方向移位,這比光感受器本身的損傷更為嚴(yán)重,因此在手術(shù)解除牽拉后,部分光感受器細(xì)胞復(fù)位,在裂孔閉合后OCT觀察到被破壞的光感受器細(xì)胞層直徑縮小。4界膜的移植與價(jià)值手術(shù)方式為玻璃體切割術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除,剝除的內(nèi)界膜留一小蒂與視網(wǎng)膜相連,并將其填塞到裂孔中,玻璃體腔填充C3F8等膨脹氣體,術(shù)后保持一定時間的俯臥位。目前應(yīng)用電鏡觀察內(nèi)界膜是由Müller細(xì)胞的基底膜、少量膠質(zhì)細(xì)胞及玻璃體纖維組成。考慮將術(shù)中剝除的內(nèi)界膜移植到裂孔中,使其作為支架,利用膠質(zhì)細(xì)胞的增生使移位的光感受器細(xì)胞復(fù)位,促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的修復(fù),促進(jìn)裂孔的愈合。在生理發(fā)育過程中視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮與色素上皮之間存在一潛在間隙,但在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮完整的情況下兩層之間保持著黏附的狀態(tài)。維持兩層黏附的力有2種,即被動黏附力(玻璃體、穿過視網(wǎng)膜液體梯度、脈絡(luò)膜滲透壓、感光細(xì)胞之間黏附分子等)與主動黏附力(視網(wǎng)膜色素上皮層對潛在腔隙內(nèi)水和離子的主動轉(zhuǎn)運(yùn),即“泵”的作用-負(fù)壓)。將內(nèi)界膜移植到黃斑裂孔中,使其與色素上皮層貼附后封閉裂孔,重新形成潛在腔隙并發(fā)揮視網(wǎng)膜色素