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神經(jīng)遞質(zhì)、核群與壓力感受器與高血壓
高血壓是臨床上常見的疾病,但高血壓的病因尚不完全清楚。中樞神經(jīng)系統(tǒng)一方面通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡來影響血壓,另一方面又可通過自主神經(jīng)來調(diào)節(jié)血壓.越來越多的證據(jù)表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)對高血壓的發(fā)生、發(fā)展起重要的作用。本文就與血壓有關(guān)的主要神經(jīng)遞質(zhì)、核群及壓力感受器作一綜述。1壓力傳感器1.1適宜刺激的血管壁動脈壓力感受器是位于頸動脈竇和主動脈弓血管外膜下的感覺神經(jīng)末梢,它們的適宜刺激是血管壁的機械牽張程度。頸動脈竇壓力感受器的傳入神經(jīng)纖維組成頸動脈竇神經(jīng),主動脈弓壓力感受器的傳入神經(jīng)纖維行走于迷走神經(jīng)干,二者均到達延髓的孤束核,孤束核的神經(jīng)元與腦干其他部位的一些核團發(fā)生進一步的聯(lián)系。1.2壓力感受器的選擇壓力感受器對血壓的緩沖在一定的范圍內(nèi),如犬為(92±3)mmHg(1mmHg=0.133kPa)~(145±4)mmHg,在此范圍內(nèi)壓力感受器可保持血壓在正常范圍內(nèi)。血壓在92mmHg以下或145mmHg以上時,壓力感受器則無反應。前者稱為閾值壓,后者稱為飽和壓。1.3壓力感受器閾值壓壓力感受器的重調(diào)定是指在高血壓患者或動物的壓力感受反射功能曲線向右移位的現(xiàn)象,也即指壓力感受器在較正常高的血壓水平上進行工作。重調(diào)定可發(fā)生在感受器水平,也可發(fā)生在反射的中樞部分。Xie等研究證實腎性高血壓家兔的閾值壓高于對照組,隨著竇內(nèi)壓的改變壓力感受器閾值壓也發(fā)生改變。這說明血壓的改變可以改變壓力感受器閾值壓。1.4大鼠高血壓的發(fā)生機制Reis等人研究貓、家兔、大鼠等動物在切斷壓力感受器的傳入神經(jīng)后,均可產(chǎn)生高血壓,而Osborn等證實類人猿、大鼠等切斷竇神經(jīng)則不形成高血壓,自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和Wistar幼鼠切斷竇神經(jīng)組與假手術(shù)組血壓無顯著性改變。因此認為單純竇神經(jīng)功能障礙不是產(chǎn)生高血壓的原因。2腦內(nèi)核集合2.1腦高級部位的生長和神經(jīng)束的配置主要作用于心血管活動藍斑核(LC)是一個結(jié)構(gòu)功能較復雜的腦橋核團,它與中樞眾多的腦區(qū)存在廣泛的纖維聯(lián)系。LC不僅接受孤束核的直接纖維透射,而且與下丘腦、腦干及脊髓內(nèi)與心血管活動有密切關(guān)系,這種廣泛的聯(lián)系是LC即可遺傳的腦高級部位的下行影響,又可以直接對迷走傳入沖動第一級換元站孤束核的的活動進行調(diào)控。已有研究表明刺激迷走神經(jīng)中樞端可以改變LC的電活動,同時也使交感腎上腺的活動增強。新近研究證實:LC的含LC神經(jīng)元參與迷走—加壓反應的調(diào)節(jié)是通過影響下丘腦視上核和室旁核加壓素的分泌來完成的。2.2結(jié)構(gòu)受體--氨基丁酸-5-羥色胺5ht的影響紅核(rednucleus,RN)位于嘴側(cè)丘嘴側(cè)半中腦冠狀切面上,內(nèi)側(cè)丘系與黑質(zhì)的背內(nèi)側(cè)。它在功能上屬于錐體外系。RN有脊髓接受上行本體感覺的傳入,并有小腦、紋狀體和大腦皮質(zhì)接受沖動,紅核的傳出沖動傳導腦脊髓的運動神經(jīng)元并反饋到小腦和丘腦,紅核通過這些聯(lián)系來完成其功能。研究證實紅核內(nèi)存在著γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5HT)受體,紅核內(nèi)微量注射γ-氨基丁酸能使血壓明顯下降,心率減慢,且在一定的劑量范圍內(nèi)對心血管活動的抑制作用呈劑量效應關(guān)系。多巴胺、5-羥色胺亦分別通過多巴胺、5-羥色胺受體抑制紅核對心血管的影響作用。RN可接受多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)的傳入信息,影響其對心血管活動的作用,其傳出沖動由于多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)的活動有協(xié)同作用。紅核與多巴胺胞體集中的黑質(zhì)之間有直接的纖維聯(lián)系提供了解剖學上的證據(jù)。2.3nts和rvl的聯(lián)系小腦在調(diào)節(jié)機體平衡運動中起著重要的作用,而且還具有調(diào)節(jié)心血管功能、擴張腦血管及腦缺血的神經(jīng)性保護作用。有研究者報道孤束核(NTS)有纖維投射到頂核及延髓頭端腹外側(cè)區(qū)網(wǎng)狀核(RVL),而且NTS與RVL之間有交互的功能聯(lián)系。已在多種不同種屬的動物發(fā)現(xiàn)電刺激頂核引起升壓效應(頂核加壓效應,FDR)。NaokoNisimaru等觀察到刺激頂核可引起交感神經(jīng)放電增加及血壓升高,交感神經(jīng)興奮使腎素分泌增加,腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素增加以及刺激頂核引起加壓素釋放等體液因素也可能使血壓升高的原因之一。使用化學刺激毀損頂核內(nèi)神經(jīng)元胞體之后,電刺激頂核仍能誘發(fā)出FDR,因此有人認為FDR是由于興奮了頂核過路纖維所致。電毀損家兔孤束核后FDR及呼吸變化消失,NTS是否是介導FDR的地位腦干核團值得進一步研究。2.4神經(jīng)元自適應測定孤束核位于前庭神經(jīng)內(nèi)側(cè)核的腹外側(cè),孤束核接受頸動脈竇的傳入神經(jīng),在此交換神經(jīng)元后投射到下丘腦以上平面的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在延髓平面損傷孤束核后可發(fā)生高血壓,而在中腦四疊體平面以上橫斷腦干則不發(fā)生高血壓。這說明腦干及以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓的產(chǎn)生有關(guān),孤束核在高血壓的發(fā)展中有重要的作用。2.5丘腦與心血管疾病下丘腦作為較高級的內(nèi)臟活動調(diào)節(jié)中樞,在控制攝食、體溫、水平衡、情緒等方面起重要作用。解剖學證實下丘腦不但發(fā)出纖維到垂體后葉,而且含加壓素的下行纖維還投射到與心血管調(diào)節(jié)有關(guān)的靶區(qū),如:孤束核、迷走神經(jīng)背核等。下丘腦一方面通過釋放抗利尿激素(ADH)來調(diào)節(jié)血壓,另一方面通過下丘腦—垂體—腎上腺來調(diào)節(jié)血壓;此外,情緒亦可影響血壓的變化。下丘腦后部隨年齡增長有抑制壓力感受器敏感性的作用。3腦內(nèi)神經(jīng)的釋放3.1對臟器的作用抗利尿激素(ADH)是在下丘腦視上核、室旁核與視交叉上核的巨大細胞合成的小肽,沿神經(jīng)軸突至垂體后葉的神經(jīng)末稍存貯或分泌至血循環(huán)。ADH受血漿晶體滲透壓、循環(huán)血量和動脈血壓的調(diào)節(jié)。不但作用于腎臟和末稍血管,而且還作用于血管運動中樞。在SHR、鹽敏感高血壓大鼠中均發(fā)現(xiàn)下丘腦ADH水平升高,腦室內(nèi)微量注射ADH可導致血壓升高、腎交感活性增加,而注射到穹窿下器官(SFO)則出現(xiàn)血壓下降,ADH是通過增強中樞系統(tǒng)交感神經(jīng)活性而起作用的。3.2胃泌素的心血管反應腦腸肽是一類由胃腸產(chǎn)生的多肽激素,如胃泌素、蛙皮素(BBS)等。除分布于胃腸外,還廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦脊液、迷走神經(jīng)等。胃泌素在腦內(nèi)以神經(jīng)垂體和腺垂體含量最多,其次為下丘腦,延髓、脊髓等處亦有少量存在。另外腦內(nèi)調(diào)節(jié)心血管活動的重要神經(jīng)系統(tǒng)均存在著較豐富的蛙皮素樣免疫活性物質(zhì)及蛙皮素受體。側(cè)腦室注射胃泌素可引起血壓和心率的增加,該反應可被α受體阻斷劑酚妥拉明部分阻斷,乙酰膽堿、心得安則不能阻斷這一反應。胃泌素的心血管反應可能是刺激中樞腎上腺系統(tǒng)且是通過α受體而實現(xiàn)的。腦室內(nèi)給蛙皮素伴有劑量依賴性的平均動脈壓升高,其機制亦可能是通過腦內(nèi)的腎上腺能α受體完成。3.3shr神經(jīng)元變化情況γ-氨基丁酸(GABA)作為中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)主要存在于下丘腦、孤束核等處,它是谷氨酸經(jīng)由谷氨酸脫羧酶作用產(chǎn)生。在SHR下丘腦谷氨酸脫羧酶陽性神經(jīng)元與WKY大鼠相比減少42%,mRNA減少33%,神經(jīng)電生理技術(shù)顯示SHR下丘腦后核放電增加,這表明某些區(qū)域的神經(jīng)元興奮性增高有助于高血壓的發(fā)生和發(fā)展。向自發(fā)性高血壓大鼠腦室內(nèi)注射GABA受體激動劑可降低血壓,減慢心率,在正常血壓大鼠血壓改變不明顯,而荷包牡丹堿等GABA受體拮抗劑注入大鼠兩側(cè)室旁核,可出現(xiàn)血壓升高、心率加快,腎上腺素增加5~6倍,認為GABA抑制交感—腎上腺軸的作用在室旁核。3.4at-神經(jīng)元用重組DNA技術(shù)、定量放射自顯影術(shù)證實了血管緊張素在腦內(nèi)的存在,而尤以丘腦下部、腦干及邊緣系統(tǒng)含量最高。血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)敏感區(qū)主要在前腦終板、第三腦室視隱窩周圍的視旁結(jié)構(gòu)、第三腦室前腹側(cè)區(qū)(AV3V)和穹隆下器官(SFO)。腦中的AT-Ⅱ主要產(chǎn)生位于室旁核和室上核的合成血管緊張素原的神經(jīng)元。SHR大鼠室旁核血管緊張素含量及其受體數(shù)目較正常血壓大鼠高,正常血壓大鼠腦室注射微量AT-Ⅱ可產(chǎn)生外周血壓升高,血管緊張素原和血管緊張素Ⅰ型受體反義寡核苷酸片段側(cè)腦室注射可顯著降低SHR的血壓。其升壓作用可能通過以下途徑實現(xiàn):興奮交感神經(jīng)中樞而抑制迷走中樞;孤束核是調(diào)節(jié)心血管活動重要中樞整合部分,已發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ能神經(jīng)纖維、AT-Ⅱ及其受體在孤束核中存在;刺激下丘腦及垂體分泌其他激素,如血管加壓素(AVP)、促腎上腺皮質(zhì)激素、催產(chǎn)素、前列腺素、心鈉素)等,其確切機制尚待探討。3.5shr小鼠室旁核及神經(jīng)元/傳導束熒光組織化學技術(shù)顯示去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)能神經(jīng)元位于多數(shù)位于低位腦干和下丘腦的室旁核、室周核及背內(nèi)側(cè)核。微電泳技術(shù)發(fā)現(xiàn)SHR下丘腦室旁核NE含量升高,NE對室旁核血管加壓素分泌神經(jīng)元有抑制作用。大鼠室旁核微量注射NE及下丘腦后區(qū)微量注射苯福林均可引起血壓的升高,而注射白介素可減少下丘腦后區(qū)NE的釋放引起血壓下降。3.6廣泛部位部位電生理微電泳等方法證實乙酰膽堿分布在下丘腦、邊緣系統(tǒng)、紋狀體、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)等廣泛部位。正常血壓大鼠室旁核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等部位微量注射膽堿或新斯的明可升高血壓和腎交感神經(jīng)活性,而SHR腦室或下丘腦后區(qū)微量注射乙酰膽堿合成抑制劑出現(xiàn)血壓下降,目前認為中樞膽堿活性增高引起外周血壓升高可能與中樞兒茶酚胺遞質(zhì)有關(guān)。3.7纖維原料的投復性神經(jīng)肽Y(NPY)是廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的一種單鏈肽。NPY神經(jīng)元主要分布于下丘腦的弓狀核,其纖維主要投射到室旁核和背內(nèi)側(cè)核,弓狀核亦含有豐富的NPY受體。正常血壓大鼠腦室注射NPY出現(xiàn)劑量依賴性的升壓效應,而Vanness等研究發(fā)現(xiàn)室旁核局部注射NPY受體阻斷劑亦出現(xiàn)升壓作用,局部注射Wistar大鼠杏仁內(nèi)側(cè)核或藍斑核均可引起血壓的降低和心率的減慢,其作用均可能是通過影響血漿中的去甲腎上腺素的含量來完成的。3.8腦神經(jīng)遞質(zhì)作用現(xiàn)代生物化學和分子生物學技術(shù)已證實胰島素(insulin,Ins)及胰島素受體在腦內(nèi)廣泛存在,但是分布不均勻,而且具有與外周不同的生物學功能,普遍認為下丘腦、嗅球處胰島素及受體含量最高。新近研究發(fā)現(xiàn)SHR下丘腦Ins含量較Wistar大鼠明顯升高,腦室內(nèi)注射Ins可使血壓下降,心率減慢,把Ins直接注
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