阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用

阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用

神經(jīng)功能的最初發(fā)現(xiàn)是在20世紀(jì)30年代初。神經(jīng)肽既起遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用,又能起激素的作用,使神經(jīng)和內(nèi)分泌兩大系統(tǒng)的功能有機(jī)結(jié)合,共同調(diào)節(jié)機(jī)體各器官的活動(dòng)。神經(jīng)肽的發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)生物學(xué)的一個(gè)重大突破,而其在下丘腦這一既是神經(jīng)中樞,又是內(nèi)分泌器官中的研究已成為當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)研究中最為活躍的領(lǐng)域之一。下丘腦存在很多種神經(jīng)肽,近年來對(duì)內(nèi)阿片肽系統(tǒng)的研究頗多,下面僅對(duì)內(nèi)阿片肽作一介紹:1腦啡肽類內(nèi)啡肽對(duì)既有強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用又能減少成癮和不良副作用的阿片類物質(zhì)的尋找是從人工合成開始的。自從1973年在哺乳動(dòng)物腦內(nèi)找到阿片受體后,就有人推測(cè)體內(nèi)可能有相應(yīng)的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)與阿片受體結(jié)合而行使生理功能。1975年,Hughes等在鼠腦內(nèi)提取到兩個(gè)嗎啡樣活性5肽,稱腦啡肽,即一個(gè)為甲硫—腦啡肽(met-enkephalin,M-ENK),另一個(gè)為亮—腦啡肽(leu-enkephalin,L-ENK)。不久,在垂體嗎啡樣多肽的尋找中又發(fā)現(xiàn)了β-內(nèi)啡肽(β-endorphin,β-EP)和α-內(nèi)啡肽與γ-內(nèi)啡肽等一類內(nèi)啡肽。與此同時(shí),Goldstein又從垂體后葉提取物中發(fā)現(xiàn)了第三類嗎啡樣多肽,1979年闡明了它們的結(jié)構(gòu)并命名為強(qiáng)啡肽(dynorphin,Dyn)。繼μ,δ、κ阿片受體克隆成功后,1994年Mollereau等從人及大鼠腦內(nèi)克隆出一種新的內(nèi)阿片受體—孤兒阿片受體(orphanopioidreceptor-likel,ORL1),1995年又純化出該受體的特異性配體—孤啡肽(orphaninFQ,OFQ)。通過重組DNA技術(shù)已闡明了這些阿片肽前體的結(jié)構(gòu),使人們對(duì)前體和阿片肽來源的認(rèn)識(shí)更加清晰。2內(nèi)酯對(duì)大腦的分布和生理功能2.1弓狀核的免疫作用對(duì)于β-EP免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞在下丘腦中的分布已有大量的報(bào)道,這些報(bào)道一般認(rèn)為,β-EP能神經(jīng)元的胞體僅分布于下丘腦基底部和孤束核中,在下丘腦主要分布于弓狀核及其臨近地區(qū),向吻側(cè)也延伸到視叉后區(qū),向外側(cè)延伸到腹內(nèi)側(cè)腹外側(cè),部分胞體可位于腹內(nèi)側(cè)核中。少量陽性胞體可見于乳頭體上交叉與下丘腦后區(qū)之間。β-EP免疫反應(yīng)性纖維呈串珠狀,主要分布于室周核、背內(nèi)側(cè)核及未定帶腹側(cè)。室旁核的內(nèi)側(cè)、背側(cè)及小細(xì)胞亞核、乳頭體上核、前乳頭體腹側(cè)核、結(jié)節(jié)區(qū)等處也有少量陽性纖維。過去人們已知弓狀核的β-EP纖維可支配室旁核內(nèi)的催產(chǎn)素(oxytiocin,OT)神經(jīng)元,最近又有人研究發(fā)現(xiàn)弓狀核內(nèi)OT免疫反應(yīng)陽性軸突終未與β-EP的陽性胞體形成對(duì)稱性突觸,這說明了室旁核和弓狀核神經(jīng)元之間存在著往返雙向聯(lián)系,提示β-EP與OT之間在功能上相互調(diào)控,另外一些實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。同時(shí),Ibata等在免疫電鏡下發(fā)現(xiàn)弓狀核內(nèi)的β-EP陽性突起伸入到第三腦室室管膜及下丘腦腹側(cè)的軟膜中,因此認(rèn)為β-EP除了可向第三腦室釋放外,也可能直接向腦底的蛛網(wǎng)膜下腔釋放,形成下丘腦—腦脊液—垂體調(diào)節(jié)的完整環(huán)路。許多關(guān)于下丘腦弓狀核中β-EP免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞隨年齡相關(guān)變化的研究中,得出的結(jié)果并不一致。對(duì)于β-EP陽性神經(jīng)元數(shù)量,有的報(bào)道減少,有的認(rèn)為無明顯的改變;而關(guān)于β-EP在下丘腦的含量,有的認(rèn)為下降,即灰度值下降,而有的認(rèn)為其灰度值升高。出現(xiàn)這種差異的原因并不很清楚,有待更深入的研究。β-EP在下丘腦內(nèi)發(fā)揮著很重要的生理功能。關(guān)于其對(duì)腎上腺皮質(zhì)的作用,有學(xué)者觀察到弓狀核中β-EP和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)共存于同一胞體中,并得出ACTH和β-EP有共同的分泌機(jī)制。在低氧條件下,可激活下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸,通過內(nèi)源性β-EP,參與CRF-ACTH分泌的調(diào)節(jié),抑制CRF的分泌。但這種作用存在著一定的種屬差異性。β-EP對(duì)心血管系統(tǒng)也有一定的作用。在大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的過程中,下丘腦弓狀核內(nèi)的β-EP陽性細(xì)胞數(shù)量增加,可推測(cè)β-EP在動(dòng)脈粥樣硬化中可能具有一定的影響,但其作用機(jī)理有待進(jìn)一步的研究。β-EP還是一種具有很強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的內(nèi)源性阿片肽。在大鼠燙傷時(shí)發(fā)現(xiàn)下丘腦神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)β-EP含量有顯著的變化,視上核中先升高,后降低;室旁核中則顯著升高;弓狀核中則明顯低于對(duì)照組。燙傷后弓狀核β-EP含量減少表明弓狀核分泌和輸送β-EP大量增加,超過了合成速度,說明它與燙傷休克有著極為密切的關(guān)系,而燙傷后室旁核β-EP含量增加,提示弓狀核向室旁核轉(zhuǎn)運(yùn)的β-EP的量增加了。同時(shí)指出燙傷后下丘腦中β-EP異常升高,可導(dǎo)致心血管功能的抑制,促進(jìn)休克的發(fā)生發(fā)展,其中室旁核β-EP含量的顯著升高,是造成心血管功能指標(biāo)惡化的重要原因。在急性顱腦傷大鼠中發(fā)現(xiàn)下丘腦β-EP含量先減少后增加,表明初始時(shí)分泌且向外釋放大于了合成,而后的升高表明對(duì)損傷應(yīng)激反應(yīng)時(shí)代償性合成增高。β-EP還參與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)。當(dāng)細(xì)菌感染下丘腦弓狀核時(shí),β-EP免疫反應(yīng)性細(xì)胞的灰度值有顯著的改變,指出β-EP與抗感染密切相關(guān);人工免疫后弓狀核β-EP陽性細(xì)胞灰度值多數(shù)顯著高于正常大鼠,也證實(shí)了β-EP參與了免疫功能的調(diào)節(jié),β-EP對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用報(bào)道較多,但頗有爭(zhēng)議,且離體和在體的結(jié)果也不一致,在體實(shí)驗(yàn)中,β-EP通常促進(jìn)免疫反應(yīng),但在離體實(shí)驗(yàn)中常表現(xiàn)出抑制免疫反應(yīng)及損害腫瘤排斥作用。應(yīng)激時(shí)β-EP對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)更為復(fù)雜,不同機(jī)能狀態(tài),不同條件下可能作用不同,這方面的研究還不夠深入。2.2嘴唇dyn神經(jīng)元對(duì)于強(qiáng)啡肽在下丘腦的分布,柏學(xué)工等在大鼠上進(jìn)行了研究,得出DynA1-13和DynB1-13神經(jīng)元的分布特點(diǎn)及形態(tài)特征基本一致,正常條件下,廣泛分布于視上核、室旁核、環(huán)核、附屬神經(jīng)分泌核和室管膜。正中隆起處有DynB免疫活性陽性纖維分布。側(cè)腦室注射秋水仙素后在下丘腦視前區(qū)、前區(qū)、室周核、前連合核、交叉上核、交叉后核、弓狀核、背側(cè)區(qū)、背內(nèi)側(cè)核、穹隆周核、下丘腦外側(cè)區(qū)、腹內(nèi)側(cè)核、室周大細(xì)胞區(qū)等核區(qū)顯示了Dyn免疫活性陽性神經(jīng)元。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)DynB與精氨酸加壓素在下丘腦共存于室旁核、視上核、附屬神經(jīng)分泌核和下丘腦外側(cè)區(qū),但對(duì)其共存的意義還不十分清楚。同樣,劉波在對(duì)雞的研究中指出,除觀察到的鼠下丘腦Dyn的分布核區(qū)外,還在視前大細(xì)胞核、下丘腦外側(cè)核、丘腦背外側(cè)核等處發(fā)現(xiàn)了Dyn免疫反應(yīng)神經(jīng)元。這表明禽類和哺乳類Dyn免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞的分布存在種屬差異。許多行為學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)資料表明Dyn在應(yīng)激條件下調(diào)節(jié)著損傷感覺、中心體溫、飲食及垂體分泌。在電擊足底后,下丘腦Dyn陽性細(xì)胞數(shù)增多,著色加深,粗纖維增多,伸入腦基底神經(jīng)膠質(zhì)板的陽性纖維明顯增加,正中隆起著色變化不明顯。燙傷時(shí)陽性細(xì)胞無甚變化,但正中隆起著色變化不大。而寒冷刺激時(shí),陽性細(xì)胞總數(shù)下降,但著色變化不明顯。燙傷時(shí)陽性細(xì)胞無甚變化,但正中隆起中陽性細(xì)胞著色加深。這些資料均表明下丘腦Dyn神經(jīng)元積極參與了電擊足底,寒冷和燙傷等應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)。同時(shí),Dyn與其他阿片類物質(zhì)兩兩之間還具有加強(qiáng)或拮抗鎮(zhèn)痛的作用,但對(duì)其鎮(zhèn)痛的作用機(jī)理仍不甚了解,在受體水平的研究較多,相比之下對(duì)受體后機(jī)制的研究較為欠缺。2.3enk陽性神經(jīng)元在新生兒生理和病理生理中的作用腦啡肽在腦內(nèi)分布相當(dāng)廣泛,在下丘腦中含量也較高,用秋水仙素注入腦室后可見ENK免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)細(xì)胞分布于下丘腦前區(qū)、視上核、室旁核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核、弓狀核、下丘腦外側(cè)區(qū)及后區(qū)、乳頭體內(nèi)側(cè)區(qū)、室周核等處,且這些部位均含有陽性神經(jīng)末梢。在胎兒下丘腦ENK的發(fā)育與分布的研究中,得出ENK在胎兒16周時(shí)即已出現(xiàn),并且16～24周發(fā)育最為明顯,但這一現(xiàn)象的意義并不清楚,推測(cè)可能是16周左右ENK能神經(jīng)元在發(fā)育初期,突起未形成,隨著發(fā)育,突起逐漸形成,胞體增大。同時(shí)ENK陽性神經(jīng)元在胎兒下丘腦分布比較廣泛,20～24周后,室旁核區(qū)及腹內(nèi)側(cè)核區(qū)中出現(xiàn)較集中的陽性神經(jīng)元細(xì)胞群。但有研究發(fā)現(xiàn)ENK陽性神經(jīng)元主要分布于下丘腦后部,與上述結(jié)果有所不同。因室旁核區(qū)出現(xiàn)ENK陽性大多極神經(jīng)元,且室旁核的大細(xì)胞群為分泌加壓素和催產(chǎn)素細(xì)胞,故認(rèn)為ENK與垂體后葉素分泌有密切關(guān)系。另外在第三腦室室管膜上皮發(fā)現(xiàn)ENK陽性細(xì)胞,又因室管膜為腦—腦脊液神經(jīng)體液回路的一部分,在神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素及其調(diào)節(jié)物質(zhì)的分泌中起著重要的作用,故認(rèn)為室管膜在ENK的分泌中可能起重要的作用。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)弓狀核內(nèi)ENK免疫反應(yīng)陽性的樹突接受HRP反應(yīng)陽性的觸液神經(jīng)元的軸突形成突觸,而HRP反應(yīng)陽性的胞體接受ENK免疫反應(yīng)陽性軸突的傳入性突觸,提示弓狀核內(nèi)ENK神經(jīng)元受觸液神經(jīng)元的突觸調(diào)控,同時(shí)觸液神經(jīng)元也受ENK神經(jīng)元的突觸調(diào)控這也可能是腦—腦脊液神經(jīng)液回路的一種表現(xiàn)形式。對(duì)于ENK的生理功能方面的研究,有實(shí)驗(yàn)得出ENK可急性刺激大鼠ACTH釋放,而抑制人的ACTH的釋放,以及具有調(diào)節(jié)腺垂體生長(zhǎng)激素釋放等作用。ENK可能參與下丘腦—腺垂體—腎上腺軸的調(diào)控活動(dòng)。同樣已證明ENK對(duì)催乳素、促甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素及促性腺激素均具有調(diào)節(jié)作用,并且腦室內(nèi)注射ENK能增加弓狀核內(nèi)多巴胺的轉(zhuǎn)換率,提示ENK是多巴胺的協(xié)同劑。另外,ENK也具有鎮(zhèn)痛作用。只是相對(duì)較弱,但人工合成ENK有良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。ENK在心血管活動(dòng)及呼吸的調(diào)節(jié)中也具有一定的作用,只是研究得還不深入?？偟恼f來,腦啡肽的生理作用比其它阿片類物質(zhì)要弱得多。2.4其他阿片肽對(duì)大鼠腦內(nèi)肌肉注射的影響OFQ是1995年底才發(fā)現(xiàn)的全新的孤兒受體的內(nèi)源性配體,為17肽,一級(jí)結(jié)構(gòu)與其它內(nèi)阿片肽尤其強(qiáng)啡肽A很相似,但它與已知阿片受體的親和力很低,也不能使它們激活。OFQRmRNA在小鼠及大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有廣泛分布,分布密度較高的區(qū)域?yàn)檫吘壪到y(tǒng)以及與痛覺調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū),在下丘腦主要分布于:小鼠視前區(qū)、內(nèi)側(cè)區(qū)、弓狀核、室旁區(qū)、腹區(qū)側(cè)核等;大鼠視前區(qū)內(nèi)側(cè)、腹內(nèi)側(cè)核、室旁核、丘腦室旁核等處。對(duì)OFQ生理功能方面的研究,自發(fā)現(xiàn)以來,這方面的報(bào)道很多。最初的研究發(fā)現(xiàn)OFQ腦室內(nèi)注射可產(chǎn)生痛覺過敏,因此又稱痛敏肽。后來研究發(fā)現(xiàn)OFQ在下丘腦內(nèi)有對(duì)抗阿片肽的作用,能翻轉(zhuǎn)嗎啡鎮(zhèn)痛,對(duì)μ、δ和κ三種受體特異性激動(dòng)劑均有功能性的拮抗作用。正因?yàn)槿绱?OFQ的發(fā)現(xiàn)形成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片/抗阿片相互關(guān)系的研究領(lǐng)域中一個(gè)新的推動(dòng)力。但因?yàn)閷?duì)OFQ的生物學(xué)作用目前所知甚少,在痛覺調(diào)制中的作用存在不同的觀點(diǎn),OFQ在腦內(nèi)對(duì)抗嗎啡鎮(zhèn)痛,而在脊髓加強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛。同時(shí)在下丘腦視前區(qū)注射微量OFQ可降低血壓、減慢心率,表明中