抗腫瘤藥研究新進(jìn)展

抗腫瘤藥藥理學(xué)研究新進(jìn)展一、概況二、主要抗腫瘤藥三、抗腫瘤藥研究新策略四、抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究進(jìn)展五、抗腫瘤藥物的應(yīng)用進(jìn)展六、展望一、概況

惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的重要疾病之一,據(jù)WHO統(tǒng)計,在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬人,新發(fā)病例為870萬例,且數(shù)字還在逐年增加。外科療法與放射療法在惡性腫瘤治療中具有重要作用,但由于腫瘤往往出現(xiàn)擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,對于惡性腫瘤迫切需要全身性的有效治療方法,因此藥物治療成為不可缺少的治療方法。

目前應(yīng)用于臨床腫瘤治療的藥物約60多種,按其來源抗腫瘤藥物大致可分為化學(xué)合成藥物、植物來源藥物、微生物來源藥物(抗腫瘤抗生素)、生物技術(shù)藥物等。二、主要抗腫瘤藥物

進(jìn)入21世紀(jì)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機(jī)制研究的逐步深入，全球抗腫瘤藥研發(fā)碩果累累?，F(xiàn)將目前用于臨床上的抗腫瘤藥物做以下概括：1.細(xì)胞毒藥物：（1）烷化劑，如曲貝替（Trabectedin，強(qiáng)生制藥公司）和鹽酸苯達(dá)莫司汀（2）抗代謝藥，如奈拉濱（Nelarabine，葛蘭素史克公司）（3）鉑類抗腫瘤藥，如賽特鉑（Satraplatin，百時美施貴寶公司）（4）蒽環(huán)類抗腫瘤藥，如匹杉瓊（Pixantrone，CellTherapeutics公司）和氨柔比星（5）微管穩(wěn)定劑，如紫杉烷類和長春堿類化合物2.內(nèi)分泌治療藥：

進(jìn)入21世紀(jì)，有多個腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市，除了已進(jìn)入我國市場的醋酸亮丙瑞林（2000年）、曲普瑞林（2001年）外，已在國外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas，維勒拉制藥公司）等。3.免疫治療藥：

近年來，隨著免疫學(xué)理論不斷豐富，免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新，腫瘤抗原尤其是T細(xì)胞識別的腫瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)，以抗體療法、T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進(jìn)展。如：Zanolimumab（HuMax-CD4，Humax公司）是人源化抗CD4單克隆抗體。最新上市的藥物Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年），用于對氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。4.基因治療藥物：（1）載突變細(xì)胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術(shù)公司）是全球首個獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥。（2）G3139（Oblimersen，Genta公司）是針對Bcl-2的反義寡脫氧核苷酸（ASODN）藥。（3）OGX-011（Oncogenex公司）是一種靶向抗細(xì)胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點(diǎn)的21bp的ASODN，可抑制聚集素表達(dá)水平，加速凋亡，延遲復(fù)發(fā)。5.靶向抗腫瘤藥：（1）酪氨酸激酶抑制劑，如尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、帕尼單抗（Panitumumab）以及達(dá)沙替尼（Dasatinib，百時美施貴寶公司）等（2）哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，如依維莫司（Everolimus，諾華公司）（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑，如恩度（Endostatin，煙臺麥得津公司）及考布他汀及其衍生物（4）其它靶向抗腫瘤藥，如默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1個組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）三、抗腫瘤藥研究的新策略當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下特點(diǎn)：①以占惡性腫瘤90%以上的實體瘤為主攻對象②從天然產(chǎn)物中尋找活性成分③針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尋找新的分子作用靶點(diǎn)（酶、受體、基因）④大規(guī)模快速篩選⑤新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機(jī)輔助設(shè)計、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)等?？鼓[瘤新藥的發(fā)展趨勢：1.以細(xì)胞周期分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：腫瘤生長的基本特征是細(xì)胞失控增殖,其細(xì)胞周期及關(guān)卡調(diào)控失常,因此細(xì)胞周期依賴性激酶(Cyclindependentk-inase,CDK)以及關(guān)卡激酶(checkpointkinase)可能作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十幾種小分子細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK)抑制劑,研究較多的細(xì)胞周期調(diào)控劑有flavopiridol和UCN-01。2.以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：（1）BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶抑制劑（2）表皮生長因子受體酪氨酸激酶(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinase,EGFR-TK)抑制劑（3）生長因子受體2(growthfactorreceptors2,HER2)抑制劑（4）針對分化簇CD20和CD52的單克隆抗體（5）同位素標(biāo)記的分子靶向治療藥3.以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥：

腫瘤持續(xù)生長依賴于腫瘤血管生成,VEGFR2、bFGFR、PDGFRb等均為重要的血管生成相關(guān)的受體絡(luò)氨酸激酶,通過阻斷血管生成達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長成為研究腫瘤藥物治療的一條重要途徑。目前已有20余種腫瘤新生血管生成抑制劑分別進(jìn)入一至三期臨床試驗。4.抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的藥物：

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑((matrixmetallo-proteinaseinhibitor,TNMPS)可抑制腫瘤血管生長,阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑,其代表藥物馬立馬司他(marimastat)和AG3340(prinomastat),Marimastat、AG3340均進(jìn)入臨床試驗ó期。5.端粒酶抑制劑：

端粒酶(telomerease)在細(xì)胞DNA的復(fù)制中起到一個促進(jìn)重復(fù)復(fù)制的作用,其在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常人體細(xì)胞,提示腫瘤無限增殖的特性可能與它有關(guān),因此,端粒酶抑制劑很可能成為一個理想的抗腫瘤藥物靶標(biāo)。GRN163是美國正在開發(fā)的一種端粒酶抑制劑,它是一種寡核苷酸,能特異性地與端粒酶的活性部位結(jié)合,從而抑制癌細(xì)胞的活性,目前準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗。四、抗腫瘤藥物