MiR-375 外科學 基金申請 答辯 ppt

MiR-375調(diào)控PDHK1影響肝癌細胞能量代謝新機制答辯人:許鑫森導師:劉昌7年制學生臨床創(chuàng)新科研基金答辯目錄54321前期基礎研究內(nèi)容技術路線創(chuàng)新之處立項依據(jù)6年度研究計劃1立項依據(jù)-Warburgeffect肝癌細胞作為生長增殖失控的細胞，其重要的生物學標志是能量代謝異常。以糖酵解水平增強為主要表現(xiàn)（即“Warburgeffect”）的糖代謝通路異常是其中的核心環(huán)節(jié)。正常細胞在有氧時通過糖的有氧氧化分解獲取能量，只有在缺氧時才進行無氧糖酵解；而腫瘤細胞無論在常氧還是在缺氧環(huán)境下，都表現(xiàn)為糖酵解水平顯著增強，而線粒體內(nèi)丙酮酸氧化效率受到抑制。Warburg效應的發(fā)現(xiàn)，將腫瘤特有代謝異常問題提到了重要地位。該現(xiàn)象目前被認為是腫瘤細胞惡性轉化中的基礎代謝改變，并被應用于肝癌的臨床診斷和靶向治療。丙酮酸脫氫酶（pyruvatedehydrogenase，PDH）能夠特異性抑制PDH活性，從而限制丙酮酸向乙酰輔酶A的代謝目前鑒定出4種PDHK同工酶：PDHK1、PDHK2、PDHK3以及PDHK4PDHK1能催化PDH全部三個磷酸化位點，因而對PDH的抑制作用更為關鍵調(diào)節(jié)糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉化成乙酰輔酶A進入線粒體代謝丙酮酸脫氫酶激酶（PyruvateDehydrogenaseKinase，PDHK）PDHK1在正常組織中被檢測到微量表達，而在頭頸部癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸癌等多種腫瘤細胞中表達增強。1立項依據(jù)-丙酮酸脫氫酶激酶異常表達1立項依據(jù)-腫瘤細胞中丙酮酸脫氫酶激酶的調(diào)控方式《MolecularCell》最近發(fā)表評論文章指出，PDHK1在腫瘤細胞代謝重編程中發(fā)揮關鍵作用，具有重要的研究價值。microRNA作為影響基因轉錄后翻譯的重要因子，被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)控腫瘤細胞代謝的重要功能。1立項依據(jù)-miRNA與丙酮酸脫氫酶激酶miRNAPDHK1靶向抑制然而microRNA是否具有靶向PDHK1的作用尚未受到關注。2前期研究-基于芯片數(shù)據(jù)的線粒體相關miRNAs預測及篩選通過96對肝癌組織標本芯片篩選出5個與線粒體代謝功能相關且在肝癌中差異表達的候選miRNAsmiRNA名稱基因定位肝癌中表達情況（肝癌/正常）MNEGs中被證實靶基因數(shù)目amiRNA與MNEGs的相關性NCI-60肝癌標本miR-3752q350.186<0.00010.0032miR-200b1p36.330.2020.0007<0.0001miR-188xp11.232.341<0.00010.0156miR-18a13q31.32.6110.0168<0.0001miR-967q32.23.8920.00030.0382miRNA-375最早由PoyMN等于2004年在Nature雜志報道。隨后的研究表明，miRNA-375與2