腸道菌群與肥胖及相關(guān)的代謝性疾病

腸道菌群與肥胖及相關(guān)的代謝性疾病

根據(jù)2006年世界衛(wèi)生組織（wsb）發(fā)布的數(shù)據(jù)，世界上10億人口超過10億（bmi為25.0-29.9kg/m2），其中3億人（bmi超過30kg/m2）。發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家肥胖人口的比例都在不斷上升,肥胖已經(jīng)成為威脅全人類的疾病,并且與肥胖相關(guān)的代謝失調(diào)疾病如Ⅱ型糖尿病、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化及非酒精性脂肪肝等的發(fā)生率也不斷增加。如何遏制和治療肥胖及相關(guān)代謝性疾病,成為亟待解決的公共健康問題。肥胖的發(fā)生是宿主的遺傳特性與高脂飲食和缺乏體力活動(dòng)的生活方式共同作用的結(jié)果。通過影響基因來治療肥胖目前難以實(shí)現(xiàn),而大多數(shù)肥胖患者也難以長期堅(jiān)持嚴(yán)格的膳食治療。因此,尋找新的治療“靶點(diǎn)”非常必要,近年來,越來越多的科學(xué)家把目光對準(zhǔn)了與人體能量代謝、儲存密切相關(guān)的腸道菌群。與人類共生的微生物數(shù)量龐大,主要分布在人類的皮膚、口腔、胃腸道中,其中腸道是這個(gè)復(fù)雜生物區(qū)系的“大本營”。正常成年人的腸道內(nèi)的微生物總重量有1~2公斤,包含約500~1000不同的種類,其細(xì)胞總量幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍,其編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍。如此數(shù)量龐大的微生物群體,通過長期的協(xié)同進(jìn)化,已經(jīng)成為人體密不可分的一個(gè)共存的“環(huán)境”因素,其地位與作用相當(dāng)于后天獲得的一個(gè)重要“器官”。腸道菌群的基因組信息的總和被稱為“腸道元基因組”(gutmetagenome),是控制人體健康的“人類第二基因組”。與人體的基因組一起,通過與環(huán)境條件的相互作用,影響著人體的生理代謝。因此,人體是一個(gè)由大量真核細(xì)胞與原核細(xì)胞共同構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng),正如諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Lederberg形容的“超級生物體(superorganism)”。在人體內(nèi),腸道菌群主要由9個(gè)門的細(xì)菌(Firmicutes,Bacteroidetes,Actinobacteria,Fusobacteria,Proteobacteria,Verrucomicrobia,Cyanobacteria,Spirochaeates,VadinBE97)和一種古菌(Methanobrevibactersmithii)組成,其中Firmicutes和Bacteroidetes占絕對優(yōu)勢(>98%)。小鼠的腸道菌群也有類似的分布和數(shù)目,僅Fusobacteria未檢測到,而TM7為其特有。與其他生態(tài)系統(tǒng)的菌群比較,如土壤(至少有20個(gè)門的細(xì)菌),腸道菌群的多樣性大為減少,顯示出對特定環(huán)境的適應(yīng)。腸道菌群的16SrDNA序列數(shù)據(jù)顯示出高階分類單元數(shù)目相對較少,但種及以下高多樣性的特點(diǎn),在系統(tǒng)進(jìn)化樹上表現(xiàn)出稀疏的進(jìn)化直線和豐富的末端分叉。這樣的扇形結(jié)構(gòu)代表了典型的腸道菌群結(jié)構(gòu)。與人體共生、共進(jìn)化的腸道菌群在人體的生理代謝活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用。很早人們就認(rèn)識到腸道微生物區(qū)系的一個(gè)主要的代謝功能就是發(fā)酵那些不能被小腸吸收的食物殘?jiān)蜕掀ぜ?xì)胞分泌的內(nèi)生黏液。腸道內(nèi)微生物群落的基因多樣性為這個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)提供了很多宿主不具備的酶和生化代謝通路,使其可以通過發(fā)酵降解多糖和沒有被吸收的寡糖來產(chǎn)生能量,而代謝的終極產(chǎn)物是短鏈脂肪酸。這些復(fù)雜代謝活動(dòng)的結(jié)果是產(chǎn)生能被宿主吸收和利用的能量和底物,并且為微生物自身的生長和增殖提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)。另外,腸道細(xì)菌還參與了維生素的合成及各種離子如鈣、鎂、鐵的吸收。腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的一個(gè)主要作用就是可以營養(yǎng)腸上皮細(xì)胞,很多相關(guān)的研究也認(rèn)為腸道內(nèi)的細(xì)菌與宿主之間的相互作用在很大程度上影響了腸上皮的分化。除了在營養(yǎng)和消化方面的作用,腸道菌群對于宿主所起到的免疫和防病功能也被很多研究所證實(shí)。宿主與腸道內(nèi)的細(xì)菌在粘膜表面進(jìn)行的交流對于免疫系統(tǒng)的建立和發(fā)展起到十分重要的“教育”作用,人們在建立動(dòng)物模型研究免疫細(xì)胞記憶機(jī)制的時(shí)候發(fā)現(xiàn)腸道菌與上皮細(xì)胞、腸淋巴組織之間的復(fù)雜關(guān)系與免疫記憶有很密切的關(guān)聯(lián)。在成年人體中,免疫系統(tǒng)也會受到腸道細(xì)菌與宿主之間的相互作用的影響。人腸道共生的微生物在不停地對外界環(huán)境做出調(diào)整來避開宿主的免疫反應(yīng)。另一方面,宿主體內(nèi)定植的正常微生物是抵抗外源微生物定植的重要防線,對于機(jī)體組織免受外來病原菌的侵襲具有很重要的保護(hù)作用。腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系失調(diào)是包括肥胖和各類代謝性疾病在內(nèi)的很多復(fù)雜疾病的重要特征。近年來,腸道菌群對人體健康的影響日益引起國際上的重視,越來越多的研究顯示,正常菌群不僅在消化、免疫和抗病方面有諸多不可替代的作用,而腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與失衡更是與多種非感染性疾病,特別是慢性代謝性病的發(fā)生密切相關(guān)。英國帝國理工大學(xué)的科學(xué)家、代謝組學(xué)的倡導(dǎo)者Nicholson的研究小組2007年發(fā)表的研究論文指出,腸道菌群與宿主的代謝活動(dòng)密切相關(guān)。他們以小鼠為模型,用自上而下的系統(tǒng)生物學(xué)(atop-downsystemsbiology)的方法揭示了宿主代謝譜與其腸道菌群結(jié)構(gòu)有著顯著的相關(guān)性。以研究腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化作為切入點(diǎn)來探討營養(yǎng)與肥胖和相關(guān)的代謝性疾病發(fā)生的關(guān)系已經(jīng)成為最近國際上的一個(gè)研究熱點(diǎn)。腸道菌群不僅能夠如上文所述幫助消化利用宿主自己不能利用的營養(yǎng)物質(zhì),使宿主獲得更多能量,更令人興奮的是,研究發(fā)現(xiàn)菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲組織的基因表達(dá)活性,使宿主增加脂肪的積累。美國的JefferyI.Gordon領(lǐng)導(dǎo)的小組通過對無菌小鼠(GF)和腸道內(nèi)定植正常菌群的普通小鼠(COVN-R)的比較,研究腸道菌群對宿主的代謝,特別是對脂肪存儲的影響。在給予相同的多糖豐富的食物(57%碳水化合物,5%脂肪)的情況下,CONV-R小鼠與GF小鼠相比,身體脂肪總量增加42%,而每天食物消耗卻減少29%。這組數(shù)據(jù)似乎只是證實(shí)了腸道菌群能夠幫助宿主消化多糖而獲得更多的能量。但接下來的分析卻證實(shí)了腸道菌群與宿主脂肪代謝的關(guān)系決不僅限于此。CONV-R小鼠相對GF小鼠身體脂肪總量增加反映的是脂肪細(xì)胞顯著的過度肥大,而非其數(shù)量的增加。菌群的定植增加了宿主腸道內(nèi)葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖和胰島素含量,從而影響了兩種基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子-ChREBP和SREBP-1,進(jìn)而誘導(dǎo)了肝臟的脂肪合成。微生物發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可以刺激肝臟中脂肪代謝相關(guān)的酶。甘油三酯通過低密度脂蛋白(LPL)的中介作用,從肝臟進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),進(jìn)而被脂肪細(xì)胞吸收。腸上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生一種LPL的抑制因子———禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(Faif),而腸道菌群能夠調(diào)控Faif的表達(dá)。通過比較GF及COVN-R的野生型和Fiaf-/-小鼠,證實(shí)了Faif是體內(nèi)具有重要生理作用的LPL調(diào)控因子,而且是菌群誘導(dǎo)的脂肪存儲(肥胖)增加的重要中介因子。這個(gè)小組在2007年最新的研究中解釋了GF小鼠能夠抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖的機(jī)理,涉及到兩個(gè)獨(dú)立的調(diào)控脂肪酸代謝的途徑:(1)Faif的水平升高,誘導(dǎo)了過氧化物酶體增殖物激活受體輔助激活因子Pgc-1α———與棕色脂肪細(xì)胞的分化及其生理功能關(guān)系密切的輔助轉(zhuǎn)錄激活因子;(2)提高了AMP活化蛋白激酶(AMPK)———控制細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵酶———的活性。這個(gè)發(fā)現(xiàn)有力的支持了腸道菌群能夠調(diào)控宿主能量平衡的觀點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了其在人類這樣的“超級生物體”的生理代謝中的地位。而肥胖對宿主腸道微生態(tài)產(chǎn)生很大影響,腸道菌群的數(shù)量與組成會發(fā)生很大改變。一方面,肥胖個(gè)體的腸內(nèi)細(xì)菌過度生長可能性較高,主要可能與肥胖改變了腸的運(yùn)動(dòng)性有關(guān),比如肥胖病人易患腸易激綜合癥和假性結(jié)腸梗阻。還有證據(jù)表明,由于肥胖改變了機(jī)體對某些神經(jīng)肽如縮膽囊肽、鈴蟾肽等的敏感性,從而影響了腸的運(yùn)動(dòng)性。腸道菌群可以產(chǎn)生和代謝乙醇,對宿主乙醇代謝的研究可以證明肥胖個(gè)體腸內(nèi)細(xì)菌的過度生長。遺傳型肥胖的ob/ob型小鼠與瘦型小鼠相比,其呼出的氣體中乙醇含量較高,而對肥胖患者的臨床研究中也得出相一致的結(jié)論。另一方面,肥胖會改變腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成。Gordon和他的同事分析了5088個(gè)來自于相同飲食結(jié)構(gòu)的遺傳性肥胖小鼠(ob/ob)和瘦型小鼠(ob/+,+/+)腸道末端微生物的16SrRNA基因序列,發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道中擬桿菌門細(xì)菌的豐度下降50%,而厚壁菌門細(xì)菌的比例升高。若將肥胖小鼠的腸道菌群移植至野生型無菌小鼠體內(nèi),會增加后者從食物中攝取的能量而引起肥胖。因此肥胖表型可以隨菌群在不同個(gè)體間發(fā)生轉(zhuǎn)移,菌群元基因組對肥胖表型的貢獻(xiàn)可見十分重要。對人體的研究獲得與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致的結(jié)果,12名肥胖患者在堅(jiān)持減肥食譜1年,體重明顯下降后,他們腸道中的擬桿菌門微生物的豐度逐漸升高,而厚壁菌門微生物的比例下降。多種代謝性疾病如冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、非酒精性脂肪肝等都與肥胖密切相關(guān),肥胖患者中這些代謝性疾病的發(fā)病率高于體重正常的人。這些代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展是否也與腸道菌群有關(guān)呢?近來,很多研究者在研究代謝性疾病時(shí),都注意到了腸道菌群在這些疾病中的作用。糖尿病是由于血糖自平衡失調(diào)而表現(xiàn)高血糖癥狀的慢性綜合疾病,在發(fā)病過程中碳水化合物和脂肪代謝紊亂,影響全身各器官組織的正常生理活動(dòng)。Ⅱ型糖尿病的發(fā)病過程較為復(fù)雜,形成時(shí)間較長,是一種常見的與肥胖、衰老、久坐不動(dòng)的生活習(xí)慣和遺傳傾向性相關(guān)的疾病。腸道菌群作為一種“內(nèi)化的”環(huán)境因素,參與這種后天發(fā)生的代謝疾病是容易理解的。前文提到的Gordon小組報(bào)道的腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主脂肪吸收存儲的研究中,葡萄糖耐受試驗(yàn)提示了相比無菌小鼠,正常飼養(yǎng)的小鼠更容易發(fā)生胰島素抵抗。NatureImmunology在2004年刊登的論文指出,腸道細(xì)菌B.thetaiotaomicron可以調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)PPAR-γ受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和活性,因而可能與胰島素抵抗的發(fā)生和Ⅱ型糖尿病的發(fā)展有關(guān)。非酒精性脂肪肝(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是一種肝組織病理學(xué)改變但無過量飲酒史的臨床綜合征,與失代償期肝硬化、肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。而肥胖導(dǎo)致亞臨床炎癥是非酒精脂肪肝的高風(fēng)險(xiǎn)因子之一。英國科學(xué)家的研究數(shù)據(jù)顯示,腸道菌群可能在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中扮演了相當(dāng)重要的角色。Dumas等人對一種飲食誘導(dǎo)易發(fā)葡萄糖代謝異常和脂肪肝的小鼠(129S6)進(jìn)行血液和尿液代謝組學(xué)研究時(shí),發(fā)現(xiàn)這個(gè)品系的小鼠易發(fā)葡萄糖代謝異常和脂肪肝與其膽堿代謝紊亂有關(guān),而膽堿的代謝是由腸道菌群和宿主的酶協(xié)同作用完成的。在高脂食物誘導(dǎo)下,這種小鼠的腸道菌群將膽堿轉(zhuǎn)化為甲胺,因而降低了膽堿的生物活性,如同缺乏膽堿的膳食結(jié)構(gòu)