國外指南的共識與爭議解讀-晚期NSCLC

國外指南的共識與爭議解讀——晚期NSCLC治療ALI-3-20150303-112主要內(nèi)容ESMO、ASCO和NCCN指南概況ESMO、ASCO和NCCN指南異同點診斷一線治療維持治療老年患者治療PS≥2患者治療二/三線治療生物標(biāo)志物檢測EGFR突變患者的治療ALK基因融合患者的治療其他論題ESMO、ASCO和NCCN指南優(yōu)缺點ESMO、ASCO和NCCN指南有待進一步共識的熱點問題主要內(nèi)容ESMO、ASCO和NCCN指南概況ESMO、ASCO和NCCN指南異同點診斷一線治療維持治療老年患者治療PS≥2患者治療二/三線治療生物標(biāo)志物檢測EGFR突變患者的治療ALK基因融合患者的治療其他論題ESMO、ASCO和NCCN指南優(yōu)缺點ESMO、ASCO和NCCN指南有待進一步共識的熱點問題ESMO、ASCO和NCCN指南概況ESMO內(nèi)容強調(diào)主要原則來自主要參與的研究中心歐洲專家組成的多學(xué)科團隊以證據(jù)為基礎(chǔ)但比較務(wù)實ASCO具體內(nèi)容未細化美國多學(xué)科專家團以證據(jù)為基礎(chǔ)NCCN內(nèi)容非常具體“教科書式”來自美國的廣泛的多學(xué)科專家團部分推薦僅代表專家意見主要內(nèi)容ESMO、ASCO和NCCN指南概況ESMO、ASCO和NCCN指南異同點診斷一線治療維持治療老年患者治療PS≥2患者治療二/三線治療生物標(biāo)志物檢測EGFR突變患者的治療ALK基因融合患者的治療其他論題ESMO、ASCO和NCCN指南優(yōu)缺點ESMO、ASCO和NCCN指南有待進一步共識的熱點問題診斷ESMO應(yīng)該進行免疫組織化學(xué)(IHC)檢測，將NSCLC-NOS的診斷率降至10%以下獲得足夠的組織材料進行組織學(xué)診斷及分子檢測是非常重要的，以制定個體化治療ASCO沒有提及，集中在治療方面的推薦NCCN分化差的小活檢標(biāo)本進行IHC檢測，診斷可寫為“NSCLC傾向腺癌或NSCLC傾向鱗癌”；p63或p40作為NSCLC鱗癌特異性診斷的分子標(biāo)志物；TTF-1和napsinA可作為NSCLC腺癌特異性診斷的分子標(biāo)志物ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.一線治療IESMOPS0-2分患者應(yīng)進行全身治療[I，A]ASCO證據(jù)支持PS0、1和部分2分患者進行化療NCCNPS0-2分患者進行化療ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.證據(jù)支持匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77，p≤0.0001

；MST增加1.5個月；1年生存率提高了9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS一線治療IIESMO非鱗癌患者和應(yīng)用三代方案治療時，應(yīng)該選用順鉑治療[I，B]對于非鱗癌患者，力比泰的效果優(yōu)于健擇或多西他賽[II，A]ASCO順鉑或卡鉑均可。可與鉑類聯(lián)合的第三代藥物包括健擇、力比泰、多西他賽、伊立替康、紫杉醇和長春瑞濱NCCN順鉑或卡鉑與下列藥物聯(lián)合時有效：健擇、力比泰、紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、長春瑞濱、長春堿、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和白蛋白結(jié)合型紫杉醇對于非鱗癌患者，力比泰/順鉑優(yōu)于健擇/順鉑對于鱗癌患者，健擇/順鉑優(yōu)于力比泰/順鉑ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.證據(jù)支持第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效匯總研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑健擇+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)長春瑞濱+順鉑健擇+順鉑紫杉醇+卡鉑2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑20620225288.08.03836TAX-326長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑39440640425322410.111.39.4414638《腫瘤學(xué)》同濟大學(xué)出版社2010年1月第一版:P276.證據(jù)支持JMDB研究：力比泰/順鉑對非鱗癌患者的療效更優(yōu)OS(非鱗癌)OS(鱗癌)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51證據(jù)支持薈萃分析顯示力比泰有更好的生存獲益LiM,etal.PLoSOne.2012;7(5):e37229.一線治療IIIESMO鉑類有禁忌癥的患者，才考慮使用不含鉑類的三代藥物聯(lián)合化療方案[I，A]ASCO有鉑類禁忌癥的患者可考慮非鉑類聯(lián)合治療NCCN若有資料證實療效及可耐受的毒性，新藥/非鉑類聯(lián)合治療是可選擇的替代方案ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.一線治療IVESMOPS0-1分的非鱗癌患者排除禁忌癥后，可使用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑[I，A]符合條件的非鱗癌患者可考慮使用貝伐珠單抗加其他鉑類的聯(lián)合治療方案[I，A]ASCO在選擇性患者中可使用卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗(15mg/kg每3周一周期)；禁忌癥包括鱗癌、腦轉(zhuǎn)移、臨床顯著的咯血、器官功能不全、PS>1分、抗凝治療、有臨床癥狀的心血管疾病或藥物未控制的高血壓NCCNPS0-1分患者可接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療或單純化療ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.一線治療VESMO未推薦西妥昔單抗ASCOEGFR陽性(IHC)患者可考慮西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱NCCN未推薦西妥昔單抗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.維持治療IESMO維持治療需考慮組織學(xué)類型、對鉑類化療的敏感程度、一線治療后殘留的毒性作用、PS評分及患者的意愿[I，B]ASCO完成一定周期化療后休息，PD時開始二線治療也是可接受的NCCNDCR的患者可進行維持治療ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol.2011;29(28):3825-31.NCCNGuideline2015V5.維持治療IIESMO對非鱗癌、PS0-1分、經(jīng)過4周期含鉑方案化療后，與安慰劑相比，力比泰維持治療可延長PFS和OS[I，B]與安慰劑相比，厄洛替尼換藥維持治療延長所有組織學(xué)類型患者的PFS和OS。其中，一線化療后SD患者獲益最大ASCO一線治療4周期后疾病穩(wěn)定或緩解的患者，對于非鱗癌患者可立即給予單藥化療如力比泰，對于未經(jīng)選擇患者可立即給予多西他賽或厄洛替尼NCCN繼續(xù)維持治療非鱗癌患者力比泰/順鉑化療4-6周期后繼續(xù)力比泰化療(1)貝伐珠單抗可持續(xù)應(yīng)用至PD或不可耐受的毒性(1)非鱗癌患者4-6周期貝伐珠單抗/力比泰/卡鉑或順鉑化療后繼續(xù)力比泰/貝伐珠單抗含鉑雙藥方案化療4-6周期后繼續(xù)健擇單藥維持治療(2B)換藥維持治療一線化療4-6周期后，非鱗癌患者開始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)，鱗癌患者開始多西他賽(2B)治療ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol.2011;29(28):3825-31.NCCNGuideline2015V5.證據(jù)支持PARAMOUNT：力比泰繼續(xù)維持治療組中位OS可達16.9個月1.00.80.60.40.2061218243036降低死亡風(fēng)險22%14.016.9力比泰+BSC維持治療(n=359)安慰劑+BSC維持治療(n=180)HR0.78(95%CI0.64-0.96)p=0.0191Paz-AresLG,etal.JClinOncol.2013;31(23):2895-902.證據(jù)支持CECOG研究：健擇繼續(xù)維持治療顯著延長KPS>80患者患者OSKPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)OS(始于誘導(dǎo))OS(始于維持)BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.老年患者ESMO對于符合條件、年齡70-89歲、PS0-2分、器官功能良好的患者而言，卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案會延長生存期[I，B]對于其他臨床上未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，單藥化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[I，B]ASCO目前沒有證據(jù)支持僅根據(jù)年齡來選擇某特定一線單藥或聯(lián)合化療NCCN沒有提及ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.證據(jù)支持健擇單藥是老年患者不錯的治療選擇SourceDrugAge,yrPatients,No.ORR,%MST,moAltavillaetalGemcitabine≥7021337.4RiccietalGemcitabine≥7044226.8GridellietalGemcitabine≥704918NRMartonietalGemcitabine≥7046229.0BiancoetalGemcitabine≥7052387.9GridelliCandShepherdFA,Chest2005;128:947-957.LilenbaumRetal,JThoracOncol,2007,2(4):306-311.證據(jù)支持JMDB回顧性分析顯示：老年亞組力比泰/順鉑一線治療同樣獲益CharacteristicnCis/Gem

mOSMonths(n)Cis/Pem

mOSMonths(n)Cis/Pemvs.Cis/GemHR(95%CI)Nonsquamous125210.4(634)11.8(618)0.81(0.70-0.94)Age,years≥654119.79(193)11.27(218)0.75(0.59-0.94)PS≥2患者ESMO與最佳支持治療(BSC)相比，化療可延長PS2患者的生存期，并可能提高生活質(zhì)量[I，B]?？梢赃x擇健擇、長春瑞濱和紫杉類藥物的單藥化療[I，B]無活化(敏感)的EGFR基因突變的PS3-4的患者應(yīng)給予BSC[II，B]ASCO現(xiàn)有證據(jù)支持PS2的患者應(yīng)接受單藥治療尚無充分證據(jù)推薦PS2的患者應(yīng)/不應(yīng)接受兩藥聯(lián)合化療NCCNPS2單藥或含鉑雙藥均可PS3-4的患者BSCReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.二線治療ESMO一線治療后臨床或影像學(xué)進展、PS0-2的患者應(yīng)給予二線化療可選擇的二線治療方案包括力比泰(僅限非鱗癌)或多西他賽[I，B]。對于EGFR基因突變狀態(tài)不明或野生型、PS0-2的患者，厄洛替尼是一種可選方案[II，B]ASCO一線接受以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者進展后，如PS良好，可接受力比泰、多西他賽、厄洛替尼、吉非替尼的二線治療NCCN一線治療中或結(jié)束后PD患者，單藥力比泰、多西他賽或厄洛替尼等是可選的二線治療方案ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.

NCCNGuideline2015V5.證據(jù)支持主要的晚期NSCLC二線治療研究結(jié)果概覽臨床研究N研究分組mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西他賽75mg/m2vs.多西他賽100mg/m2vs.長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(周)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰vs.多西他賽2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他賽2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJM