化學生物學第一章 緒論

劉巨濤教學生物學第一次課ChemicalBiology第一章緒論第二章細胞與生物膜第三章生物催化第四章生物轉化第五章生物氧化第六章化學物質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用第七章化學物質(zhì)與核酸相互作用第八章化學物質(zhì)與酶相互作用具體章節(jié)第一章緒論Chapter1.Introduction

一、再談化學二、化學物質(zhì)對生命的影響三、化學與生物學的融合四、化學生物學

基本內(nèi)容第一節(jié)再談化學近百年來化學家已經(jīng)設計和合成了數(shù)千萬個化合物，幾乎又創(chuàng)造了一個新的自然界；同時還發(fā)現(xiàn)了大量的新反應、新試劑、新方法和新理論。

20世紀前半葉，由于基礎化學中高分子化學的興起和發(fā)展，逐步形成了塑料、纖維、橡膠三大合成材料工業(yè)。醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展與化學緊密相關?；瘜W合成藥在醫(yī)學工業(yè)中占主導地位。目前世界藥物市場年銷售量約為3000億美元，在世界經(jīng)濟發(fā)展中作用重大?；瘜W工業(yè)已成為某些國家的支柱產(chǎn)業(yè)。例如，美國90年代化學工業(yè)產(chǎn)值約占30%，化學品出口占總出口的30%，位居世界第二位。“化學是中心科學”

在自然科學的基礎學科中，化學一直有著獨特的位置。當然這個中心是指化學面向物質(zhì)變化的這一科學，從這一意義上講，它能聯(lián)系到自然科學的方方面面。漢語“化學”一詞也較好地概括了這門包容萬物、集天地之造化的學問。這是化學科學的第一個特征。可以說化學是我們這個社會無處不在的現(xiàn)實?；瘜W取得的成就并未獲得社會認同

在20世紀的100年中，化學與化工取得了空前輝煌的成就?；瘜W合成和分離了2285萬種新化合物、新藥物、新材料、新分子來滿足人類生活和高新技術發(fā)展的需要，化學是以指數(shù)函數(shù)的形式向前發(fā)展的。沒有一門其他科學能像化學那樣在過去的100年中創(chuàng)造出如此眾多的新化合物。這個成就用“空前輝煌”來描述并不過分。但“化學家太謙虛”(這句話是Nature雜志在2001年的評論中說的)，沒有向社會宣傳化學與化工對社會的重要貢獻。因此20世紀化學取得的輝煌成就，并未獲得社會應有的認可。

100年前，“化學可以賦予你更好的生活”的承諾把成千上萬的人造化合物引進了人們的生活。隨著工業(yè)化社會的發(fā)展，人類在生活和生產(chǎn)過程中可能接觸到的外源化學物日益增多。現(xiàn)今估計外源化學物已達到十多萬種，其中已進入社會的約有6-8萬種。這些外源化學物包括工業(yè)品及工業(yè)使用的原材料、食品色素與添加劑、農(nóng)藥、化妝品以及醫(yī)用藥品等。為我們的生活及生命提供了豐富多彩的物質(zhì)。

正如杜邦公司廣告用語所講的那樣“化學開創(chuàng)美好生活”?；瘜W家非常謙虛，在交叉學科中放棄冠名權，如分子晶體管、分子馬達、分子計算機等都是化學家開始研究的，但開創(chuàng)這方面研究的化學家卻不提出“化學器件學”這一新名詞，而微電子學專家馬上看出這些研究的發(fā)展遠景，并稱之為“分子電子學”。又如化學家合成了C60，于1996年被授予諾貝爾化學獎,后來化學家又做了大量研究工作，合成了碳納米管。但是許多由這一發(fā)明所帶來的研究被人們當作應用物理學或納米科學的貢獻。內(nèi)行人知道分子生物學正是生物化學的發(fā)展。在這個交叉領域里化學家與生物學家共同奮斗，把科學推向前進。但是在“分子生物學”中“化學”一詞已經(jīng)消失了。這樣，化學這門重要的中心科學反而被社會看作是伴娘科學而不受重視。世界著名的Nature雜志也為化學家鳴不平，在2001年發(fā)表了社論說:“化學的形象被其交叉學科的成功所埋沒”。但化學家仍然很謙虛，居然不喊不叫也不抱怨。化學沒有樹立品牌，化學與化工被認為是污染源。化學為人類生活現(xiàn)代化作出了極大的貢獻。但是當今社會上化學不再那末受人歡迎：化學工作又苦又累，又毒又臟。從80年代以來，人們也許可以觀察到化學在社會公眾中的形象有一些微妙的變化。本文前面提到的杜邦公司廣告用語中“化學”被刪去，盡管還是要用化學來生產(chǎn)它的產(chǎn)品，但只剩下“開創(chuàng)美好生活”一句了。我們國內(nèi)一些食品、化妝品廣告或包裝上常加一句“本品不含任何化學添加劑”。好像“化學”成了“有害”的同義詞。化學何去何從?今日化學何去何從?

北京大學徐光憲教授的文章認為：對于這個問題有兩種回答:1.化學已有200余年的歷史，是一門成熟的老科學，現(xiàn)在發(fā)展的前途不大了；21世紀的化學沒有什么可搞了，將在物理學與生物學的夾縫中逐漸消微。2.化學取得了輝煌的成就，21世紀的化學將在與物理學、生命科學、材料科學、信息科學、能源、環(huán)境、海洋、空間科學的相互交叉，相互滲透，相互促進中共同大發(fā)展。第二節(jié)化學物質(zhì)對生命的影響主要是指某些人工合成或天然存在的化學物質(zhì)對生物體內(nèi)發(fā)生的生物化學過程的調(diào)控作用。這些化學物質(zhì)通常被稱為生理活性物質(zhì)。例如食物、藥物、農(nóng)藥和有毒物質(zhì)等。經(jīng)過生活和實踐的檢驗，人們發(fā)現(xiàn)，自己所服用的藥物、所吃的食物和使用的用品以及家居環(huán)境中無處不存在化合物所造成的危害。藥物與毒物在一定條件下，較小劑量即能對機體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的外源化學物稱為毒物。毒物與藥物之間并無絕對界限，某種外源化學物在某些特定的條件下可能是有毒的，而在另一些條件下又可能是無毒的。第三節(jié)化學與生物學的融合一、化學與生物學的第一次融合

在19世紀初，人工尿素的合成揭示了生物體的反應同樣遵循物理和化學規(guī)律，化學理論和方法才開始被全面引進生物學研究之中，從而誕生了用化學研究生命現(xiàn)象的邊緣科學-被稱為生命的化學的生物化學。生物化學一誕生，便與同一時期誕生的用物理學研究生命的生物物理學一道，相互促進，共同發(fā)展，以其自身的迅速發(fā)展大大推進了生命科學的發(fā)展，使人類對生命活動的研究深入到了分子水平，從靜止的觀察與描述發(fā)展到動態(tài)的定量分析，從生命現(xiàn)象的探索上升到生命本質(zhì)的闡述。第二次課同時，從事蛋白質(zhì)、多肽和核酸研究的化學家們組建了生物化學學科，隨后生物化學、細胞生物學和遺傳學相互交織，并成為一個不可分割的整體，從而誕生了一個新的學科領域—分子生物學。分子生物學的出現(xiàn)，反映出當時對生命現(xiàn)象以及疾病發(fā)生和發(fā)展過程的研究達到新的、更高的境地。漸漸地生物化學多多少少脫離了化學系或化學社會主流，在中國則更明顯。二、化學與生物學的第二次融合進入20世紀70年代，那些沒有脫離化學社會的化學家應用有機化學、分析化學的理論和方法在分子水平上研究生命現(xiàn)象的化學本質(zhì)，形成了生物化學的分支-生物有機化學、生物分析化學。隨后開始有意識地深入探討生命體的無機化學組成（除碳、氮、氧、氫之外的各種無機元素）與活動狀況，又促成了生物化學與無機化學的結合，從而出現(xiàn)了新的邊緣學科--生物無機化學。目前，理論化學、化學合成的現(xiàn)代技術、化合物分離手段和化學分子結構解析技術日趨完善，特別是選擇性合成、手性合成技術和組合化學的實現(xiàn)，人們已經(jīng)能夠合成自然界發(fā)現(xiàn)的任何復雜的天然化合物，并在此基礎上能夠設計和合成具有特定性能的新穎化合物，化學已具備了研究復雜分子和分子體系的能力?；瘜W家開始嘗試用外源性活性小分子-天然化合物，或以天然化合物為模板設計合成的天然化合物類新穎分子為探針，去探討生物體系中分子間的相互作用和細胞發(fā)育與分化的調(diào)控作用以及所包括的分子機制。傳統(tǒng)的生物學研究生命過程的途徑往往采用基因突變的方法，利用天然存在的變種或無序引入突變或定點突變干擾正常的生命過程，再用對照比較的方法弄清楚這些過程的內(nèi)在聯(lián)系和相互關系?；瘜W與生物學的融合就產(chǎn)生了用化學小分子來干擾生命過程，從而來分析這些變化的新的研究途徑。化學與生物學有機結合，同時用化學和生物學的技術、工具、理論來系統(tǒng)研究生命體系，即開創(chuàng)了化學生物學研究的新領域。其實以化學小分子為探針直接研究生命體系，在20世紀50年代就開始了，不過當時的目的只是為了研究藥物的藥理作用，而不是系統(tǒng)地去揭示生命過程的調(diào)控體系，所用的工具也僅局限于已知的藥物。當時化學家的工作也只是發(fā)現(xiàn)和合成新物質(zhì)，而藥理學家則利用這些化合物研究它的生理活性?；瘜W家的研究和生物學家的研究是分離的。即便如此，仍然還是發(fā)現(xiàn)了很多有效的藥物，也揭示了生命過程中的很多調(diào)控機制。隨著研究的深人，發(fā)展了“受體”的概念，也奠定了生物體系調(diào)控作用中分子識別的物質(zhì)基礎。三、化學與生物學的第三次融合化學生物學作為一個新的前沿交叉學科領域，它實現(xiàn)了傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物化學、生物有機化學、生物無機化學、生物化學、藥物化學、晶體化學、波譜學和計算機化學等學科的部分研究方法的有效融合，大大拓寬了研究領域。化學家充分發(fā)揮化學物質(zhì)的結構和反應性，并將反應性創(chuàng)造(合成)新物質(zhì)的能力發(fā)揮到了極致。同時，化學家逐漸掌握了更多的生物學知識，熟悉并能夠應用基因表達和蛋白質(zhì)工程等重要生物技術，使研究復雜的超分子體系成為可能，也促進了化學學科本身的發(fā)展。生物化學家更關心化學學科向生物學的滲透。R.Lemer提出“我的指導思想是化學是中心學科，在生物學和醫(yī)學中發(fā)生的每件事都有它的化學基礎……，如果你沒有化學的思維，就無法設計許多試驗；如果你不能合成分子，那么整個試驗層次的研究就會被排除在你的思維之外。”人們認為應用化學生物學研究視野，可能有利于開發(fā)出療效好而副作用小的新藥；在研究生物催化和生物轉化時可以開發(fā)出新型高效的生物催化劑和生物催化體系。所以，醫(yī)學和制藥工業(yè)等領域的技術進步也正期待著從其發(fā)展中得到新的機會。第四節(jié)化學生物學化學生物學已變成一個非常流行的名詞，有機化學家、生物化學家、分子生物學家和細胞生物學家都給予了極大的關注。但化學生物學仍然是一個新的、定義不太明確的領域，化學生物學這個名詞對于不同的人也有不同的理解。多年來，化學、生物及藥物學學科，尤其是一些非相關學科的教師、學生對化學生物學的內(nèi)涵有很多誤解，常常認為化學生物學就是化學學科建立的生物化學學科，是生物化學學科的另一種說法，導致人們對化學生物學學科的建立很不理解。即使是化學學科的教師和學生也是如此，常常認為化學學科原有的生物無機化學、生物有機化學、生物分析化學、天然產(chǎn)物化學等內(nèi)容的加合就是化學生物學。Schreiber等人指出：“化學生物學是對分子生物學的有力補充，分子生物學采用定點突變的方法來改變生物分子如蛋白質(zhì)和核酸的功能；而化學生物學則是采用化學的手段，如運用小分子或人工設計合成的分子作為配體來直接改變生物分子的功能”?；瘜W生物學可以看作是一個特定的學科領域，與分子生物學，生物化學之間存在著差別。因此，準確地對化學生物學進行定義是非常重要的。我國許多高校的網(wǎng)站，特別是化學生物學本科生、研究生的招生簡介中都認為化學生物學是利用化學的理論、研究方法和手段來探索生物、醫(yī)學中的科學問題。這種解釋的確是化學生物學研究的主要目的，但作為化學生物學的定義會給化學、生物學學科的學生、教師許多錯覺，好象生物化學已經(jīng)被包含在化學生物學之中了，因為生物化學主要是應用化學的理論和方法來研究生命現(xiàn)象，闡明生命現(xiàn)象化學本質(zhì)的科學。一些化學學科的學生和教師也不理解，因為除了高等院校、研究所需要少數(shù)從事生命科學研究的化學研究人員外，大多數(shù)化學學科的學生不可能，也沒有機會深入去研究生物、醫(yī)學中的科學問題。因此，我們需要一個簡單、明確，可以被不同學科人員理解的化學生物學的定義。一、化學生物學的研究范疇大體可以分為兩個方面：一是通過對生物機制，特別是對人類疾病發(fā)病機制的理解和操控，為醫(yī)學研究提供嚴格的證據(jù)并使之發(fā)展成為有前景的診斷和治療方法；二是通過分離和微型化的模擬手段，理解和探索生物醫(yī)學科學中的一些特殊現(xiàn)象。前者比較注重應用前景，而后者對基礎研究的貢獻極為重要。二、化學生物學的中心任務化學生物學研究一般是從對生物體的生理或病理過程具有調(diào)控作用的小分子生物活性物質(zhì)開始的，研究其結構，發(fā)現(xiàn)其在生物體中的靶分子，研究這些物質(zhì)與生物體靶分子的相互作用；進一步采用化學方法改造其結構，創(chuàng)制具有某種特異性質(zhì)的新穎生物活性物質(zhì)，探討其結構與活性關系和作用機制；闡明生理或病理過程的發(fā)生、發(fā)展與調(diào)控機制，揭示生命過程的秘密，并進一步從中發(fā)現(xiàn)新的診斷與治療方法或藥物。按照這個目標來定義的話，化學生物學是利用化學的理論、研究方法和手段來探索生物、醫(yī)學問題的科學?？梢钥闯錾厦娴亩x是以生物、醫(yī)學問題為最終目標，涉及到分子藥理學、分子毒理學、生物化學、分子生物學、細胞生物學和微生物學等學科，與藥物的研制、分子藥理學研究過程基本上沒有明顯的區(qū)別，強調(diào)的是化學如何為生物學、醫(yī)學服務，這