如何清潔驗證2016年培訓(xùn)

清潔驗證培訓(xùn)2014年10月培訓(xùn)內(nèi)容1、法規(guī)要求?2、什么是清潔驗證？3、如何選擇目標(biāo)化合物？4、如何取樣？5、如何檢測?6、如何做定期監(jiān)測？1、法規(guī)要求中國2010版GMP，第一百四十三條

清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

1、法規(guī)要求ICHQ7：

第12.7CleaningValidationWHOGMP:

第12.7CleaningValidation(同ICHQ7是一致的)

1、法規(guī)要求《制藥工藝驗證實施手冊》（何國強主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版）《藥品GMP指南》原料藥分冊（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫，中國醫(yī)藥科技出版社出版）

可參考的書籍：1、法規(guī)要求FDA的清潔驗證指南APIC的清潔驗證指南

注APIC：

歐盟化學(xué)工業(yè)委員會(CEFIC)的原料藥委員會(APIC）

可參考的指南：2、什么是清潔驗證？清潔檢查：每次清潔后，進行取樣檢測，直至檢測結(jié)果符合要求。這種方式是否適用于我們做新產(chǎn)品的清潔效果評價？如何評價清潔效果是否達(dá)到要求？清潔驗證：對某一個清潔的方法進行一次驗證，如果驗證能夠符合要求，那么之后每次采用該方法進行清潔都能夠符合要求。2、什么是清潔驗證？探討一個問題：是先有清潔程序還是先有清潔驗證？2、什么是清潔驗證？我們目前的方式是：先有程序；再根據(jù)程序制定清潔驗證方案再根據(jù)方案開展驗證驗證結(jié)束后證明該清潔程序可用2、什么是清潔驗證？更為合理的方式是：先有驗證方案，方案中已經(jīng)包括了如何進行清潔（即清潔的程序）；根據(jù)方案中的清潔描述起草清潔記錄（供車間工人使用）；根據(jù)方案開展驗證；起草驗證報告，結(jié)束驗證；將方案中關(guān)于清潔的描述內(nèi)容剝離，形成清潔程序。即在進行清潔驗證的過程中是沒有清潔程序的，按照方案進行清潔，但是方案中對清潔的描述是詳盡的。2、什么是清潔驗證？一個完整的清潔驗證包括以下6個方面的內(nèi)容：建立清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)；建立清潔程序，包括：鑒別設(shè)備的最難清潔處、鑒別被清洗物質(zhì)的特性（活性、批量、清洗物、溶解能力等），確定清潔溶劑或試劑、設(shè)計清潔方法；取樣程序及驗證；分析方法及驗證；驗證報告。

3、如何選擇目標(biāo)化合物需要考慮兩個層次的問題：3.1、選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？3.2、目標(biāo)化合物選擇了之后，我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？

3、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：3.1選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？有以下三種情況：BCA專用的生產(chǎn)線共用生產(chǎn)線：品種一次性增加共用生產(chǎn)線：品種逐個增加

3、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：3.1選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？第一種情況：A專用的生產(chǎn)線這是最簡單的情況，通常我們選擇專用產(chǎn)品作為目標(biāo)化合物。如果要做得更加全面還需要考慮以下因素：是否在過程中有使用了毒性大、溶解性差的物質(zhì)，且該物質(zhì)沒有反應(yīng)完

全，殘留比較多？是否在過程中有副反應(yīng)，生成了毒性大、溶解性差的物質(zhì)？是否使用了成分比較復(fù)雜的清洗劑？（一般用水）

3、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：3.1選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？第二種情況：B共用生產(chǎn)線：品種一次性增加比如一次性增加A、B、C、D四個品種，見下表格：

3、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：3.1選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？第三種情況：C共用生產(chǎn)線：品種逐個增加這種情況是我們目前最多的情況，比如已有A、B、C三個品種，現(xiàn)在需要增加D品種，見下表格A、B、C為原先已有的產(chǎn)品，其清潔后的殘留數(shù)據(jù)從已有的清潔驗證中收集，需要考慮A、B、C在D中的殘留數(shù)據(jù)是否是可接受的；本次驗證應(yīng)該做的是D的殘留在A、B、C中是否可接受

3、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：3.2我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？目前通用的計算方式有兩種（目視清潔不描述）殘留物濃度限度：10mg/kg，即10ppm；基于日治療劑量的限度：也稱生物學(xué)活性的限度，即最低日治

療劑量的1/1000；上述兩種計算方式，哪種計算得到的數(shù)據(jù)更加嚴(yán)格，就選擇哪個。

3、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：3.2我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？按第一種方式來計算殘留物濃度限度：10mg/kg，即10ppm；計算公式：先生產(chǎn)品種可接受殘留量=10mg/kg×下一品種生產(chǎn)批量舉例：比如先生產(chǎn)產(chǎn)品A，再生產(chǎn)產(chǎn)品B，產(chǎn)品B的批量為M(kg)，則產(chǎn)品A在產(chǎn)品B中的可接受總殘留量=10×M（mg）

3、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：1、我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？按第二種方式來計算基于日治療劑量的限度：生物學(xué)活性的限度，即最低日治療劑量的1/1000計算公式：

3、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：3.2我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？按第二種方式來計算基于日治療劑量的限度：生物學(xué)活性的限度，即最低日治療劑量的1/1000；舉例：先生產(chǎn)產(chǎn)品A，后生產(chǎn)產(chǎn)品B，產(chǎn)品A的最小劑量為2mg，最大日劑量為10mg，批量為100kg，產(chǎn)品B的最小劑量為5mg，批量為150mg，按照日劑量限度的計算方式，A產(chǎn)品清潔后的可接受殘留總量為？

3、如何選擇目標(biāo)化合物舉例：先生產(chǎn)產(chǎn)品A，后生產(chǎn)產(chǎn)品B，產(chǎn)品A的最小劑量為2mg，最大日劑量為10mg，批量為100kg，產(chǎn)品B的最小劑量為5mg，最大劑量為20mg，批量為150kg，按照日劑量限度的計算方式，A產(chǎn)品清潔后的可接受殘留總量為？可接受殘留總量=2×1500000/20/1000=150mg

3、如何選擇目標(biāo)化合物基于前面的內(nèi)容，我們來考慮實例，以共線生產(chǎn)A、B、C四個品種為例，A、B、C產(chǎn)品信息如下：

注：如A產(chǎn)品每日使用1~5片，每片2mg，則最低日劑量為2mg，最大日劑量為10mg

3、如何選擇目標(biāo)化合物先列出前后生產(chǎn)的矩陣組合1、采用第一種方式計算：10ppm濃度計算方式完成表格空白部分內(nèi)容

3、如何選擇目標(biāo)化合物先列出前后生產(chǎn)的矩陣組合2、采用第二種方式計算：日劑量千分之一完成表格空白部分內(nèi)容

3、如何選擇目標(biāo)化合物討論以下這種情況：A產(chǎn)品共3個生產(chǎn)崗位涉及的設(shè)備分3段，分別為a1、a2、a3，B產(chǎn)品共4個生產(chǎn)崗位，涉及的設(shè)備分4段，分別為b1、a2、a3、b4。即其中a2、a3設(shè)備是兩個產(chǎn)品共用的。則計算A在B中的殘留或者是B在A中的殘留可以僅僅計算a2和a3設(shè)備殘留的總和。注：需要在清潔驗證中說明設(shè)備列表及與其他產(chǎn)品的共用情況，方便清楚的計算。4、如何取樣？通常有以下幾種取樣方式：淋洗法擦拭法浸泡法CompanyLogo4、如何取樣？淋洗法：優(yōu)點：取樣面積大，對于不便拆卸的設(shè)備能夠取到，對擦拭不能擦到的也能夠取到；缺點：只能基于殘留物易于溶解，并且保證設(shè)備內(nèi)表面需要被浸潤。淋洗法得到的樣品如在外觀上有顏色，有異物，可以直接判定為不合格，無需檢測，所以淋洗法通常先進行目視檢查。淋洗法的回收率：我們目前的回收率標(biāo)準(zhǔn)：不銹鋼是多少？搪玻璃是多少？襯四氟是多少？4、如何取樣？擦拭法：優(yōu)點：能夠直接對最難清潔部位取樣，能夠有效彌補淋洗取樣不能取到的殘留物；缺點：對大的復(fù)雜和難以接觸區(qū)域取樣困難。擦拭法的回收率（推薦為不小于50%，推薦做3個濃度，每個濃度做3份計算RSD）：我們目前的做法：1個濃度做5份，計算RSD；回收率標(biāo)準(zhǔn)分別為：不銹鋼是多少？

搪玻璃是多少？

襯四氟是多少？CompanyLogo4、如何取樣？浸泡法：主要是適用于如離心機袋、真空袋、收粉袋的清潔后取樣。浸泡法的的回收率：我們目前的回收率標(biāo)準(zhǔn)是多少？不同材質(zhì)的袋子，其回收

率都不相同，都需要做。5、如何檢測檢測的方法一般有：HPLCTLCTOCUVpH（通常作為輔助）電導(dǎo)率目視（通常作為輔助）5、如何檢測

清潔驗證所采用的分析方法，在清潔驗證開始之前應(yīng)完成方法學(xué)驗證。

分析方法驗證，代表性的驗證原則：ICHQ2