治療中樞神經系統退行性疾病藥

治療中樞神經系統退行性疾病藥指一組因中樞神經元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經系統疾病。主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷頓舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎縮側索硬化癥

(amyotrophiclateralsclerosis中樞退行性疾病病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經元退行變性、丟失。

-4-中樞神經系統周圍神經系統腦脊髓31對脊神經12對腦神經內臟神經預備知識-5-突觸(Synapse):神經元之間或神經元與非神經元之間形成的傳遞信息的特化結構。預備知識突觸和神經沖動的傳遞

突觸：神經末梢與下級神經元或神經末梢與效應器細胞之間的銜結處，包括突觸前膜、突觸后膜和它們之間的突觸間隙。

運動終板：運動神經末梢與骨骼肌細胞間的突觸。

突觸后膜突觸間隙受體突觸前膜

囊泡遞質預備知識突觸和神經沖動的傳遞

神經沖動→到達神經末梢→突觸前膜去極化→Ca2+內流↑→囊泡膜與突觸前膜融合→遞質釋放入突觸間隙

突觸后膜突觸間隙受體與突觸后膜受體結合→生物效應與突觸前膜受體結合→調節(jié)遞質釋放→神經沖動突觸前膜

囊泡遞質Ca2+預備知識遞質的類型突觸后膜突觸間隙受體神經沖動突觸前膜

囊泡遞質Ca2+預備知識中樞神經系統乙酰膽堿γ-氨基丁酸（GABA）興奮性氨基酸去甲腎上腺素（NA）多巴胺（DA）5-羥色胺（5-HT）組胺神經肽周圍神經系統乙酰膽堿去甲腎上腺素（NA）項目三帕金森病用什么藥治療1、帕金森氏病（Parinson’sdisease，PD），又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經系統退行性疾病。2、根據病因不同,可以分為：原發(fā)性帕金森病繼發(fā)性帕金森綜合癥帕金森疊加綜合癥

一、帕金森病的病因及癥狀3、主要癥狀震顫肌強直運動徐緩識別、知覺、記憶障礙明顯癡呆一、帕金森病的病因及癥狀臨床體征4、病因多巴胺缺失學說

興奮性神經毒性學說氧化自由基學說線粒體功能障礙學說一、帕金森病的病因及癥狀多巴胺缺失學說現認為PD是因紋狀體內缺乏DA所致，主要病變在黑質-紋狀體多巴胺能神經通路。前腦紋狀體黒質一、帕金森病的病因及癥狀紋狀體黑質脊髓前角運動神經元調節(jié)運動機能DADA（－）Ach（＋）DADAAchAch正常人帕金森病人一、帕金森病的病因及癥狀根據以上發(fā)病機制,應怎樣治療帕金森病？一、帕金森病的病因及癥狀擬多巴胺類藥（增強DA功能）：

左旋多巴卡比多巴

溴隱亭

金剛烷胺

司來吉蘭

拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等二、抗帕金森病藥的種類重新調整兩類遞質的平衡，主要是補充多巴胺或增強多巴胺受體功能，其次是降低乙酰膽堿的作用。按作用機制分為1、中樞擬DA藥物——左旋多巴3、中樞DA受體激動藥——溴隱亭2、左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭（一）

擬多巴胺類藥4、影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺

L-dopa在體內是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產物，為DA前體物，現已人工合成。

1、左旋多巴（levodopa，L-dopa）（一）擬多巴胺類藥物（一）擬多巴胺類藥物1、左旋多巴

（1）體內過程

口服L-DOPA小腸主動轉運其他aa(高蛋白飲食)90%MAO破壞10%L-DOPA分布外周(血液)9%外周AADCDA(外周)不良反應1%L-DOPA進入中樞中樞AADCDA補充紋狀體內不足的DA卡比多巴(-)（2）特點奏效慢，用藥2~3周后才出現體征的改善，1~6個月后獲得最大療效。對輕癥及年輕者療效好，對重癥及年老者療效差。改善肌僵直和運動困難的療效較肌肉震顫療效好。（一）擬多巴胺類藥物1、左旋多巴（3）臨床應用帕金森病治療:廣泛用于各種類型PD病人，對抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效。病人長期用藥效果有較大個體差異。服藥6年后，約半數病人失效。肝昏迷輔助治療:肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經細胞內經β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質）防礙正常神經功能。用左旋多巴后，轉化為NA恢復正常神經功能，病人逐漸轉為清醒。（一）擬多巴胺類藥物1、左旋多巴[不良反應]①胃腸道反應治療初期，約80％患者出現惡心、嘔吐、食欲減退，偶致胃潰瘍出血、穿孔由于DA刺激延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)的DA受體所致消化性潰瘍患者慎用②心血管反應輕度體位性低血壓心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）。③神經精神反應a不自主異?；顒?張口、咬牙、伸舌或肢體不自主運動b精神障礙:失眠、惡夢、躁狂、擴瞳、幻覺、妄想、抑郁及癲癇等精神病患者、青光眼及癲癇患者慎用不自主異常運動：如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發(fā)生率約40~80%，多在長期用藥后出現，主要是由于DA補充過度有關，須減量。少數病人在長期用藥后，可出現“開關現象”，表現為突然多動不安（開），轉為全身產生強直不動（關），二者交替出現，機制尚無完滿解釋。（5）藥物相互作用①維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。②非選擇性單胺氧化酶抑制劑，可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻礙DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。③抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，能對抗左旋多巴的作用?！窨ū榷喟团c芐絲肼2、左旋多巴增效劑（一）擬多巴胺類藥物不透過血腦屏障[藥理作用]單用無效與L-DOPA合用抑制外周組織的多巴脫羧酶的活性減少多巴胺在外周的形成有利于提高腦內多巴胺的濃度使左旋多巴的療效提高，副作用減少[配方]

卡比多巴：左旋多巴（1：10）

心寧美芐絲肼：左旋多巴（1：4）

美多巴半合成的麥角生物堿3、多巴胺受體激動藥●溴隱亭（1）

激動紋狀體中DA受體,抗帕金森病療效與左旋多巴相似（2）激動下丘腦短軸系(結節(jié)－漏斗通路)DA受體

(-)催乳素分泌用于產后回乳、泌乳過多

(-)生長素分泌治療巨人癥與肢端肥大癥（一）擬多巴胺類藥物4、促多巴胺釋放藥●金剛烷胺（一）擬多巴胺類藥物1.促進DA釋放，并抑制多巴胺的再攝取。2.抗帕金森病的療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。3.見效快而持效短，用藥數天即可獲得最大療效，但連用6-8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協同作用。[特點]●苯海索(安坦）

●苯扎托品(芐托品)（二）中樞膽堿受體阻斷藥二、抗帕金森病藥的種類(－)中樞Ach作用(－)黑質－紋狀體通路中Ach功能抗帕金森病[藥理作用][適應證]1.輕癥患者2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者3.與左旋多巴合用4.治療抗精神病藥引起的錐體外系反應（帕金森綜合征）三、抗帕金森病藥的選用1、左旋多巴為最常用且有效的抗帕金森病治療藥，很少單獨應用。目前應用左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑芐絲肼或卡比多巴組成的復方劑，減少左旋多巴用量或減少其外周副反應。與金剛烷胺、溴隱亭合用亦有協同作用。2、抗帕金森病藥物效價從大到小依次為：左旋多巴、溴隱亭、金剛烷胺、抗膽堿能藥，臨床用藥傾向于在早期應用低效價藥物（司來吉蘭、金剛烷胺、抗膽堿能藥），后期應用左旋多巴與卡比多巴復方，多巴胺能激動劑。3、抗膽堿能藥物如苯海索適用于早期輕癥無認知障礙者或由藥物誘發(fā)等的帕金森綜合癥。4、左旋多巴不宜與VB6、單胺氧化酶抑制劑合用，因后者可降低外周多巴胺的代謝，不宜與吩噻嗪類合用。

思考題1.試述目前臨床治療帕金森病的藥物分類及分類依據。2.試述臨床左旋多巴為什么要與卡比多巴合用治療帕金森病，有何優(yōu)點？pharmacology項目四治療老年癡呆用什么藥老年性癡呆癥是一種中樞神經系統退行性疾病，主要臨床表現為癡呆綜合征,出現記憶喪失，進行性智能減退,最終產生嚴重癡呆。老年性癡呆癥簡介老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆（Alzheimerdisease，AD）、血管性癡呆（vasculardementia，VD）和混合性癡呆，其中AD最為常見，約占70%。大腦萎縮腦組織內出現老年斑腦血管淀粉樣蛋白沉積海馬的組織結構萎縮中樞的膽堿能功能不足AD特征進行性認知障礙和記憶力損害病理特征ACh能神經興奮傳遞障礙中樞神經系統內Ach-R變性神經元數目減少等一、AD的病因及癥狀◆神經纖維纏結則是細胞內異常磷酸化的Tau蛋白相互聚集成為雙股螺旋絲所致。◆斑塊的形成是細胞外

-淀粉樣蛋白異常沉積的結果◆由于神經元的死亡，大腦重量減少，體積縮?。ㄎs）膽堿能增強藥腦代謝激活藥神經保護藥（維持正常的信號轉導）治療藥物膽堿酯酶抑制藥M膽堿受體激動藥二、治療AD藥的種類（一）膽堿酯酶抑制藥第一代：毒扁豆堿選擇性低口服F低個體差異大作用時間短不良反應多化學不穩(wěn)定等第二代：加蘭他敏、美曲磷脂具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點第三代：他克林、多奈哌齊目前治療AD較常用藥物他克林

tacrine/多奈哌齊

donepezil【藥理作用】①抑制腦內AChE，增加腦內ACh含量②促進腦內ACh的釋放③增加大腦皮質和海馬的N型受體密度④促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學習、記憶能力的降低【臨床應用】【不良反應】治療AD肝毒性消化道反應

石杉堿甲【臨床應用】強效膽堿酯酶抑制藥易化神經肌肉接頭遞質傳遞對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用各型癡呆癥的治療【藥理作用】對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力（二）膽堿受體激動藥M1受體激動藥占諾美林易透過血腦屏障明顯改善AD患者的認知和動作行為胃腸道反應心血管反應（三）NMDA受體非競爭性拮抗藥美金剛谷氨酸NMDA受體非競爭性拮抗藥，與受體上的環(huán)苯己哌啶結合位點結合。是第一個對AD有顯著療效的NMDA受體拮抗藥，能保護神經元，改善認知功能障礙，提高記憶力?？娠@著改善中、重度患者的動作能力、認知能力和社會行為。與AchE抑