腦科學(xué)導(dǎo)論-受體與疾病

受體與疾病熊偉中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中國(guó)科學(xué)院腦功能與腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室受體與配體配體受體藥物受體結(jié)合部位刺激放大系統(tǒng)反應(yīng)系統(tǒng)生物效應(yīng)信號(hào)輸入信號(hào)（轉(zhuǎn)換、放大、調(diào)制）生物輸出藥效學(xué)過(guò)程示意圖：136****6996136****6996136****6996138****3590138****3590138****3590受體的研究歷史受體的概念起源于20世紀(jì)初。Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對(duì)貓唾液腺，以及箭毒對(duì)骨骼肌的作用中發(fā)現(xiàn)，這些藥物不是通過(guò)作用于神經(jīng)、腺體或肌肉，而是通過(guò)作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為作用點(diǎn)”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用。煙堿箭毒接受物質(zhì)（receptivesubstance）Langley受體的概念受體（receptor）

特指生物細(xì)胞的一種組分，可特異地識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞環(huán)境中的某種化學(xué)物質(zhì)，然后引起細(xì)胞發(fā)生一系列的生理、生化等方面的反應(yīng)，最后導(dǎo)致細(xì)胞的功能狀態(tài)發(fā)生變化。配基或配體(ligand):

能被受體識(shí)別并且特異結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)，稱為配基。這些配基包括內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、生長(zhǎng)因子或激素以及外源性的某些化學(xué)物質(zhì)如藥物、毒素等。生物活性物質(zhì)與機(jī)體中特定部位結(jié)合才能導(dǎo)致生物效應(yīng)，這一特定部位叫結(jié)合位點(diǎn)（bindingsite）；配體與受體結(jié)合后進(jìn)而引發(fā)機(jī)體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物效應(yīng)，這一特定結(jié)構(gòu)叫效應(yīng)器（effector）；配體與受體結(jié)合后可產(chǎn)生生物效應(yīng)的叫激動(dòng)劑（agonist）；雖能與受體結(jié)合但并不產(chǎn)生生物效應(yīng)，卻能與激動(dòng)劑在受體結(jié)合上相互競(jìng)爭(zhēng)的配體，稱為阻斷劑（blocker）或拮抗劑（antagonist）；既有激動(dòng)作用，又有拮抗作用的配體叫做部分激動(dòng)劑（partial

agonist）。受體的特性高特異性（Specificity）高親和力

(Affinity)：1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng)飽和性

(Saturable):受體數(shù)量有限可逆性

(Reversible)：可解離；可置換可調(diào)節(jié)性（Regulability):受體的特性1、立體特異性（Stereospecificity）現(xiàn)在已知的受體都是蛋白質(zhì)，其結(jié)合部的氨基酸殘基形成一個(gè)特定的三級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)特異的結(jié)構(gòu)不但決定了受體能夠與哪種配基相結(jié)合，而且決定了它們結(jié)合的牢固程度。因此，每種受體與配基結(jié)合時(shí)，都有嚴(yán)格的構(gòu)型或構(gòu)象要求。選擇性（Selectivity）與相對(duì)選擇性（Relativeselectivity）受體的立體特異性是相對(duì)的，一種受體的結(jié)合部位可能與一類結(jié)構(gòu)相似的配基相結(jié)合，而與每一種配基結(jié)合的強(qiáng)弱，則決定于受體與配基之間的親和力。

配體受體細(xì)胞阿片受體的配基立體特異性受體？P物質(zhì)胰島素左旋阿片類物質(zhì)玻璃滑石粉玻璃纖維2、飽和性（Saturability）在每一組織或細(xì)胞中所含受體的數(shù)目是相對(duì)固定的，因此其受體具有限的結(jié)合能力。例如，當(dāng)胰島素濃度很低時(shí)（對(duì)受體數(shù)目而言），肝細(xì)胞膜上的少數(shù)胰島素受體與胰島素結(jié)合，隨著胰島素濃度的提高，結(jié)合了配基的胰島素受體數(shù)目增多，當(dāng)胰島素達(dá)到一定濃度時(shí)，全部受體與配基結(jié)合，胰島素再增加，也無(wú)多余的受體可結(jié)合，這就是受體與配基的飽的和性。競(jìng)爭(zhēng)性抑制:由于受體具有飽和性，所以當(dāng)幾種結(jié)構(gòu)類似的化合物（例如A和B）與同種受體結(jié)合時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)性抑制的現(xiàn)象。這是由于受體的數(shù)目有限，受體能結(jié)合的配基數(shù)目有限，因而當(dāng)增加一種化合物如A的濃度時(shí)，會(huì)增加與這種化合物結(jié)合的受體數(shù)，同時(shí)降低化合物B與受體結(jié)合的數(shù)目；反之增加B的濃度，會(huì)減少受體與A的結(jié)合量。這種現(xiàn)象稱為競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

A與B:

競(jìng)爭(zhēng)性抑制BCA

A,B與D:

非競(jìng)爭(zhēng)性抑制D3、受體和配基之間具有一定的親和力（Affinity）親和力是指受體和配基之間的結(jié)合的能力，親和力越大，受體和配基之間的結(jié)合越強(qiáng)，則配基占據(jù)受體所需的濃度越低，反之，親和力越小，則所需配基的濃度越高。親和力的大小通常以配基與受體結(jié)合的解離常數(shù)Kd表示，指占據(jù)半數(shù)受體所需的配基濃度。例如對(duì)血管平滑肌的a1受體來(lái)說(shuō)，去甲腎上腺素(Nor-epinephrine,NE),腎上腺素(Epinephrine,E）異丙腎上腺素(Isoprenaline,ISO)與a1受體的親和力由高到低，其升壓效果也是由高到低。各種阿片受體對(duì)各種阿片類多肽的選擇性內(nèi)在活性：當(dāng)配基與受體結(jié)合后表現(xiàn)出功能反應(yīng)時(shí)，這類配基稱為具有內(nèi)在活性。內(nèi)在活性規(guī)定從0到1，內(nèi)在活性為0的配基是完全拮抗劑，內(nèi)有活性為1的配基是完全受體激動(dòng)劑，內(nèi)在活性介于0和1之間的為部分拮抗劑或部分激動(dòng)劑。激動(dòng)劑（agonist）：親和力大、內(nèi)在活性也大的配基通常稱為該種受體的激動(dòng)劑;拮抗劑（antagonist）：親和力大、內(nèi)在活性低的配基稱為拮抗劑,也叫受體阻斷劑（receptorblocker）.阿片受體的激動(dòng)劑和拮抗劑4、與配基結(jié)合的可逆性（Reversibility)受體與配基之間的結(jié)合多是由氫鍵、離子鍵等非共價(jià)鍵維系的，所以受體與配基的結(jié)合一般說(shuō)來(lái)是可逆的。（1）酶與底物反應(yīng)：E（酶）+S（底物）=[ES]=[ES]過(guò)渡態(tài)→E+產(chǎn)物（2）配體與受體的反應(yīng)：R（受體）+L（配體）=[RL]→R+L+生化和藥理反應(yīng)內(nèi)源性配基與受體的結(jié)合是短暫的，結(jié)合后迅速解離。在眾多的外源性配基（如藥物、毒品等）中，有一些配基與受體之間的結(jié)合非常牢固，結(jié)合后很難使之與受體解離。例如a-銀環(huán)蛇毒具有這種特性，在分析、檢測(cè)和分離純化乙酰膽堿N型受體中具有非常重要的作用。

5、內(nèi)源性配基（endogenousligand)

受體種類繁多，又分為若干亞型，但是從理論上講每種受體或受體亞型都應(yīng)有其相對(duì)內(nèi)源性配基。前已知的各種受體，許多已明確其內(nèi)源性配基，但有些尚需進(jìn)一步確定其內(nèi)源性配基，而且受體的亞型不斷確定，這方面的知識(shí)也在不斷地更新。受體的分類根據(jù)配體來(lái)分：NMDA受體GABA受體乙酰膽堿受體5-羥色胺受體多巴胺受體阿片受體腎上腺素受體…...受體的分類按照受體的所在位置來(lái)分表面受體（surfacereceptor）位于細(xì)胞質(zhì)膜上的稱為表面受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體。細(xì)胞表面受體主要是同大的信號(hào)分子或小的親水性的信號(hào)分子作用，傳遞信息。而細(xì)胞內(nèi)受體主要是同脂溶性的小信號(hào)分子作用。細(xì)胞內(nèi)受體通常有兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)是與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，另一個(gè)是激活基因轉(zhuǎn)錄的N端結(jié)構(gòu)域。此外有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)是與配體結(jié)合的位點(diǎn)，位于C末端，另一個(gè)是與抑制蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，在沒(méi)有與配體結(jié)合時(shí)，則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合，若是有相應(yīng)的配體，則釋放出抑制蛋白。糖皮質(zhì)激素受體類固醇激素通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜；激素分子與胞質(zhì)溶膠中的受體結(jié)合；抑制蛋白與受體脫離，露出與DNA結(jié)合和激活基因轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)；被激活的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞；與DNA增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合；促進(jìn)受激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體配體門控型離子通道受體G蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶受體離子通道離子通道是細(xì)胞膜上的一種特殊蛋白，在脂質(zhì)雙層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，允許適當(dāng)大小和電荷的離子以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過(guò)。離子通道的特征1、離子選擇性（離子大小、電荷）指一種通道優(yōu)先讓某種離子通過(guò)，而另一些離子則不容易通過(guò)該種通道的特性。例如鈉通道開(kāi)放時(shí)，鈉離子可通過(guò)，而鉀離子則不能通過(guò)。鈉通道鉀通道鈣通道氯通道2、門控特性（gating）離子通道存在兩種狀態(tài)，即開(kāi)放和關(guān)閉狀態(tài)。多數(shù)情況時(shí)，離子通道是關(guān)閉的，只在一定的條件下開(kāi)放。通道由關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)為開(kāi)放的過(guò)程稱為激活，由開(kāi)放轉(zhuǎn)為關(guān)閉狀態(tài)的過(guò)程稱為失活。通道的開(kāi)放與激活過(guò)程有一定的速率，通常很快，以毫秒（ms)計(jì)算。離子通道的特征離子通道的類型1、電壓門控離子通道

因膜電位變化而開(kāi)啟和關(guān)閉，以最容易通過(guò)的離子命名,如鉀、鈉、鈣、氯通道四種主要類型。2、配體門控離子通道

由遞質(zhì)與通道蛋白質(zhì)受體分子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而開(kāi)啟，以遞質(zhì)命名，如乙酰膽堿受體通道、谷氨酸受體通道、門冬氨酸受體通道等。3、機(jī)械門控離子通道

感受細(xì)胞膜表面應(yīng)力變化，實(shí)現(xiàn)胞外機(jī)械信號(hào)向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通道配體門控型離子通道受體煙堿型乙酰膽堿受體（nAchR）是此類受體研究的比較清楚的一種。nAchR是由由5個(gè)同源性很高的亞基構(gòu)組成的5聚體蛋白質(zhì)，包括2個(gè)α亞基，1個(gè)β亞基，1個(gè)γ亞基的和1個(gè)δ亞基，中間為離子通道。每一個(gè)亞基都是一個(gè)四次跨膜蛋白，約由500個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。推測(cè)跨膜部分為四條α螺旋結(jié)構(gòu)，其中一條α螺旋含較多的極性氨基酸，就是由于這個(gè)親水區(qū)的存在，使五個(gè)亞基共同在膜中形成一個(gè)親水性的通道。乙酰膽堿的結(jié)合部位是在兩個(gè)α亞基上，此亞基位于膜外側(cè)且具有糖基化部位。配體門控型離子通道受體-OH-NH2離子通道受體與信號(hào)傳導(dǎo)①動(dòng)作電位到達(dá)突觸末端，引起暫時(shí)性的去極化；②去極化作用打開(kāi)了電位門控鈣離子通道，導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球；③Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌，釋放神經(jīng)遞質(zhì)；④Ca2+引起儲(chǔ)存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì)；⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體；⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合，改變受體的性質(zhì)；⑦離子通道開(kāi)放，離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞；⑧突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動(dòng)作電位。電生理學(xué)—研究離子通道受體的功能膜片鉗技術(shù)（patch-clamptechnique)1991年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1991ErwinNeher

and

BertSakmann"fortheirdiscoveriesconcerningthefunctionofsingleionchannelsincells"德國(guó)電生理學(xué)家尼爾德國(guó)電生理學(xué)家薩克曼幾種重要的配體門控型離子通道受體谷氨酸受體（NMDA受體、AMPA受體）γ-氨基丁酸受體（GABAAR）甘氨酸受體（GlyRα1,α2,α3,β）N型乙酰膽堿受體（nAChR）5-羥色胺受體（5-HT3A）細(xì)胞表面受體配體門控型離子通道受體G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)酪氨酸激酶受體G-蛋白相偶聯(lián)受體:多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的受體具有7個(gè)跨膜片段,（M1-M7），三個(gè)胞內(nèi)環(huán)和三個(gè)胞外環(huán),其N端位于細(xì)胞外,C端位于細(xì)胞內(nèi);GPCR的分子在膜內(nèi)側(cè)與G-蛋白（GTP結(jié)合蛋白）相偶聯(lián);受體大小類似性：目前已克隆的G蛋白耦聯(lián)的受體和受體亞型有上百種,大多數(shù)受體的分子量在50kD左右，由350-500氨基酸組成;序列同源性：受體超家族間享有一定程度的序列同源性;GPCR的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)域一致性：超家族成員的多肽鏈都具有7個(gè)疏水性的α-螺旋區(qū)（每一螺旋區(qū)由約20個(gè)氨基酸殘基組成）反復(fù)