應(yīng)激-臨床本科

第九章

應(yīng)激

（Stress）

案例1：一公務(wù)員，跳槽到某公司擔任部門主管。到了新公司不久，他深感壓力之大和競爭之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危險，不得不承受快速的工作和生活節(jié)奏。另外，由于工作環(huán)境的改變，他對自己的期望值也高起來了。但最近他的身體越來越差，經(jīng)常失眠，做惡夢，記憶力開始下降，心情變得煩躁不安，動輒發(fā)火，有時甚至什么事也不想做，似乎已經(jīng)心力交瘁。

案例2：楊經(jīng)理買了一萬股股票，在股票上漲和下跌期間，他出現(xiàn)了失眠、腹痛，并且伴有惡心、頭暈，上廁所時拉出的竟是柏油樣黑便。在股票割肉清倉后喉嚨一陣發(fā)癢，腥氣上頭，“哇”地嘔出一大口鮮血。家人馬上拔打“120”把他送到醫(yī)院。急診胃鏡的報告出來了，楊經(jīng)理被確診為“十二指腸潰瘍”合并上消化道出血。

目錄概述1應(yīng)激的全身性反應(yīng)2細胞應(yīng)激反應(yīng)3應(yīng)激與疾病5應(yīng)激時機體的代謝和功能變化4病理性應(yīng)激防治的病生基礎(chǔ)6熟

悉

了解應(yīng)激性潰瘍發(fā)生機制應(yīng)激的概念神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)、AP概念全身適應(yīng)綜合征的分期HSP的概念

第一節(jié)概述特異性反應(yīng)組織壞死化膿酸中毒非特異性適應(yīng)反應(yīng)焦慮恐懼血液重分布心率增加Stress手術(shù)燒傷感染缺氧強光噪音與刺激因素性質(zhì)無直接關(guān)系一定強度

1.應(yīng)激（Stress）應(yīng)激是指機體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下所出現(xiàn)的全身性的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)。

2.應(yīng)激原(Stressor)應(yīng)激原是指引起應(yīng)激反應(yīng)的各種刺激因素。外環(huán)境因素內(nèi)環(huán)境因素心理，社會因素基本概念

如果應(yīng)激有利于機體在緊急狀態(tài)下的戰(zhàn)斗或逃避（Fightorflight），稱為良性應(yīng)激（Eustress）。如果應(yīng)激原過于強烈，可以引起病理變化，甚至死亡。稱為劣性應(yīng)激（Distress）。3．應(yīng)激意義（Significanceofstress）主要意義：抗損傷。

第二節(jié)應(yīng)激的全身性反應(yīng)一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征二、急性期反應(yīng)

神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)藍斑—交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（LC-NE）興奮兒茶酚胺（CA）分泌↑下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）興奮糖皮質(zhì)激素(GC)分泌↑一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)與全身適應(yīng)綜合征

1.LC-NE基本單元組成（LC-NE）（一）藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸ACTH腦橋藍斑交感神經(jīng)與腎上腺髓質(zhì)

軀體刺激CRHGC大腦皮層邊緣系統(tǒng)社會心理應(yīng)激兒茶酚胺腎上腺皮質(zhì)垂體情緒反應(yīng)下丘腦的室旁核（PVN）

2.LC-NE的基本效應(yīng)（1）中樞效應(yīng)引起興奮、警覺及緊張、焦慮等情緒反應(yīng)。應(yīng)激啟動HPA軸的關(guān)鍵（藍斑上行纖維）。

（2）外周效應(yīng)

血漿兒茶酚胺類物質(zhì)濃度迅速增高。（藍斑的下行纖維）

兒茶酚胺分泌增加積極作用心血管系統(tǒng)：心率↑，心肌收縮力↑，心輸出↑， 血液重新分布。呼吸系統(tǒng)：支氣管擴張，肺泡通氣量↑代謝變化：血糖↑促進其它激素的分泌：如促紅細胞生成素等

腎、胃腸缺血性損傷血粘稠度增加，血栓形成心血管應(yīng)激性損傷：高血壓，心肌缺血交感神經(jīng)興奮過度的損傷性變化

（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)ACTH腦橋藍斑交感神經(jīng)與腎上腺髓質(zhì)

軀體刺激CRHGC大腦皮層邊緣系統(tǒng)社會心理應(yīng)激兒茶酚胺腎上腺皮質(zhì)垂體情緒反應(yīng)下丘腦的室旁核（PVN）

HPA軸基本效應(yīng)（1）中樞效應(yīng)（2）外周效應(yīng)GC分泌量增多，對抗有害刺激，發(fā)揮對機體廣泛的保護作用。GC持續(xù)過量對機體產(chǎn)生不利影響。適量CRH↑促進適應(yīng)興奮或愉快感。過量CRH↑適應(yīng)障礙焦慮、抑郁和食欲不振促進藍斑-NE能神經(jīng)元活性

消極影響

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)積極作用促進蛋白質(zhì)的分解和糖異生、升血糖

允許作用

穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織損傷

抑制炎癥介質(zhì)的生成、減輕炎癥反應(yīng)蛋白質(zhì)分解過多，造成負氮平衡。抑制免疫功能抑制組織再生造成激素抵抗，生長發(fā)育延緩抑制性腺軸

（三）其它激素

醛固酮、抗利尿激素↑β-內(nèi)啡肽↑生長激素（急性↑，慢性↓）

胰高血糖素↑

胰島素↓

（四）全身適應(yīng)綜合征（一）概念

應(yīng)激原持續(xù)作用于機體，應(yīng)激表現(xiàn)為動態(tài)的連續(xù)過程，并最終導致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。被稱為全身適應(yīng)綜合征。

警覺期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage衰竭期

Exhaustionstage反應(yīng)出現(xiàn)迅速，持續(xù)時間短

以交感

腎上腺髓質(zhì)興奮為主機體處于“臨戰(zhàn)狀態(tài)”保護防御機制的快速動員期

交感

腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)逐漸減弱，腎上腺皮質(zhì)激素分泌逐漸增多再度出現(xiàn)警告反應(yīng)期的癥狀；

皮質(zhì)激素分泌持續(xù)增高；

出現(xiàn)明顯的內(nèi)環(huán)境紊亂。機體的防御儲備能力逐漸被消耗機體抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance全身適應(yīng)綜合征

全身適應(yīng)綜合癥分期1警覺期：2抵抗期：3

衰竭期：抵抗\適應(yīng)階段：以腎上腺皮質(zhì)激素分泌為主，炎癥、免疫反應(yīng)減弱，胸腺淋巴結(jié)縮小適應(yīng)機制開始崩潰,GC持續(xù)升高，但受體數(shù)量和親和力↓，應(yīng)激的負效應(yīng)出現(xiàn)快速動員防御階段：以交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮為主,伴有腎上腺皮質(zhì)激素的增多,有利于機體的fightorflight

二、急性期反應(yīng)

【Acutephaseresponse】許多疾病，尤其是傳染性疾病、外傷性疾病、炎癥和免疫性疾病時，于短時間內(nèi)（數(shù)小時至數(shù)天），機體發(fā)生的以防御反應(yīng)為主的非特異性反應(yīng)。急性期蛋白【Acutephaseprotein，APP】

急性期反應(yīng)時血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，稱之?！矩摷毙云诜磻?yīng)蛋白】少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時減少，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白等，稱為負急性期反應(yīng)蛋白。

1.來源肝細胞（主要），單核巨噬細胞，成纖維細胞

2.主要構(gòu)成凝血蛋白：纖維蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ蛋白酶抑制劑：α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗糜蛋白酶運輸?shù)鞍祝航Y(jié)合株蛋白、銅藍蛋白補體：C2、C3、C4、C1S、C5其他：CRP、纖維連接蛋白、α1-酸性糖蛋白

CRPC-反應(yīng)蛋白(CRP)屬于系統(tǒng)發(fā)育上十分古老，結(jié)構(gòu)高度保守的穿透素蛋白家族成員,因最初發(fā)現(xiàn)其能與肺炎球菌細胞壁C-多糖結(jié)合而得名。

。

該蛋白由五個等同亞基非共價，對稱地圍繞成一中心形成孔狀五聚體結(jié)構(gòu)，分子量115KD。每個亞基由206個氨基酸組成，分子量23KD

AP生物學功能（FunctionofAP）

抑制蛋白酶，避免組織的過度損傷清除異物和壞死組織抑制自由基生成其他：結(jié)合運輸、促進細胞修復等

第三節(jié)細胞應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激原細胞氧自由基：抗氧化酶↑低氧：低氧誘導因子-1↑DNA損傷：p53基因↑特異性HSP表達增加非特異性

第三節(jié)細胞應(yīng)激反應(yīng)一、HSP（熱休克蛋白）的概念與分類【HSP定義】細胞在熱應(yīng)激或其他應(yīng)激時新和成或合成增多的一組蛋白質(zhì)。非分泌型蛋白質(zhì)又稱應(yīng)激蛋白

名稱分子量(kd)細胞內(nèi)定位可能的功能HSP110~110胞漿/核熱耐受HSP90家族~

90HSP90胞漿糖皮質(zhì)激素受體，維持蛋白質(zhì)的無活性狀態(tài)，幫助其轉(zhuǎn)運

Grp94內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幫助分泌蛋白質(zhì)的折疊HSP70家族~

70HSC70胞漿幫助新生蛋白質(zhì)的成熟和移位Grp78內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幫助新生蛋白質(zhì)的成熟Grp75線粒體幫助新生蛋白質(zhì)的移位HSP60~

60線粒體幫助新生蛋白質(zhì)的折疊低分子HSP~

20-30胞漿/核細胞骨架機動蛋白的調(diào)節(jié)者HSP10~

10線粒體HSP60的輔因子泛素~8胞漿/核輔助蛋白質(zhì)的非溶酶體降解各類型熱休克蛋白

HSP70的結(jié)構(gòu)示意圖ATP酶結(jié)構(gòu)域（高度保守）

基質(zhì)識別區(qū)域（可變區(qū)）蛋白酶敏感位點N-450氨基酸殘基

200氨基酸殘基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相對可變的基質(zhì)識別序列，與受損蛋白的疏水區(qū)結(jié)合。受損蛋白恢復正確折疊消耗ATP

由各種應(yīng)激原誘導生成，參與受損蛋白質(zhì)的修復或移除，保護細胞免受嚴重損傷，加速修復；提高細胞對應(yīng)激原的耐受性。

為細胞的結(jié)構(gòu)蛋白,正常時即存在于細胞內(nèi)，幫助新生的蛋白質(zhì)進行正確的折疊、移位、降解，稱為“分子伴娘”。結(jié)構(gòu)性HSP誘生性HSP

HSP誘導和調(diào)節(jié)正常HSFHSP應(yīng)激HSFHSFHSFHSE當應(yīng)激原引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷時HSF:熱休克轉(zhuǎn)錄因子;HSE:熱休克元件DNAHSP合成第四節(jié)應(yīng)激時機體的代謝和功能變化一、代謝變化分解增加，合成減少，代謝率明顯升高

應(yīng)激原交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)胰島素↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑糖