如何合理使用高血壓藥

ShanghaiInstituteofHypertension如何合理使用高血壓藥目前全國(guó)高血壓病人數(shù)已超過(guò)2億。根據(jù)2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查，我國(guó)高血壓控制率僅為6%。如何正確有效控制血壓已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。高血壓防治指南及一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)為高血壓治療提供了合理的治療方案?？垢哐獕核幬锊缓侠響?yīng)用是高血壓控制率低下原因之一。 前言何謂降壓藥物的不合理應(yīng)用？不符合指南用藥的基本原則藥物治療策略掌握不夠

降壓治療目標(biāo)降壓達(dá)標(biāo)方式降壓治療時(shí)機(jī)常見(jiàn)不合理應(yīng)用范疇五大類(lèi)抗高血壓藥物：

鈣拮抗劑（CCB）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體拮抗劑（ARB）利尿劑β受體阻滯劑

充分了解各類(lèi)藥物的適應(yīng)癥和相對(duì)優(yōu)勢(shì)（相對(duì)個(gè)體化治療）降壓藥物的適應(yīng)癥與禁忌癥了解不夠

充分考慮治療對(duì)象的個(gè)體情況老年人冠心病心力衰竭糖尿病慢性腎病痛風(fēng)妊娠兒童常用降壓藥種類(lèi)的臨床選擇特殊人群降壓治療中華心血管病雜志2011;39:579-616患者，男性，70歲，高血壓、冠心病、慢性心功能不全。處方：尼群地平10mg，po.，tid，福辛普利10mg，po.，qd，吲噠帕胺2.5mg，po.，qd。三周后隨訪，血壓140/76mmHg,HR82次/分；活動(dòng)后感氣急。分析：1）2009ACC/AHA《成人心力衰竭診療指南更新》再次建議β受體阻滯劑（比索洛爾、緩釋美托洛爾、卡維地洛）用于所有癥狀穩(wěn)定的心衰。除非有禁忌癥，該患者應(yīng)該加用β受體阻滯劑。2）CCB對(duì)心衰患者無(wú)益，如作為降壓治療必須繼續(xù)使用二氫吡啶類(lèi)CCB，可選用長(zhǎng)效制劑。案例1患者，女性，72歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高10年，有吸煙史，高脂血癥，曾查發(fā)現(xiàn)餐后2小時(shí)血糖9.2mmol/L。長(zhǎng)期服用倍他樂(lè)克25mgbid+氫氯噻嗪25mgbid，血壓150-170/80-90mmHg波動(dòng)。頸動(dòng)脈超聲提示右側(cè)頸總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。24小時(shí)尿蛋白定量186mg。分析：1、該患者有糖脂代謝異常，長(zhǎng)期大劑量的β阻滯劑與利尿劑合用對(duì)糖脂代謝有一定的不良影響，該患者不適合采用這種聯(lián)合用藥。而且β阻滯劑對(duì)老年高血壓患者降壓療效較差。2、CCB+ACEI是適合該患者的聯(lián)合用藥，CCB對(duì)于老年單純收縮期高血壓療效好，且有證據(jù)表明，CCB能減緩無(wú)癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展；ACEI雖然對(duì)于老年低腎素性高血壓降壓效果較差，但有助于改善糖代謝、減少尿蛋白、保護(hù)腎臟，研究表明，ACEI同樣適用于老年高血壓患者。如果CCB+ACEI不能使該患者血壓達(dá)標(biāo)，可加用小劑量利尿劑（如：氫氯噻嗪6.25-12.5mg/d）。案例2許多臨床試驗(yàn)證實(shí),單藥只能使有限的患者血壓達(dá)標(biāo)。為使降壓效果增大而不增加不良反應(yīng)，大部分患者需要聯(lián)合用藥。

初始血壓為2～3級(jí)高血壓或心血管危險(xiǎn)高的患者（亞臨床器官損傷、糖尿病、腎病或相關(guān)心血管疾病者）,初始治療即應(yīng)采用聯(lián)合用藥。小劑量聯(lián)合用藥可以從不同作用機(jī)制協(xié)同降壓，同時(shí)也使劑量依賴(lài)性的不良反應(yīng)最小化。

藥物聯(lián)合選用不當(dāng)

中國(guó)高血壓指南2010：聯(lián)合降壓方案中華心血管病雜志2011;39:579-616.明確優(yōu)化的聯(lián)合治療方案的推薦提出固定配比復(fù)方是治療的新趨勢(shì)三藥聯(lián)合推薦：A+C+D

同類(lèi)降壓藥物的不同藥品不宜聯(lián)合應(yīng)用，這樣配伍療效不互補(bǔ)，副作用反而增加。

如兩種CCB聯(lián)合應(yīng)用。使用復(fù)方制劑的同時(shí)，不合理地加用其中的組分藥物，造成重復(fù)用藥。比如在使用含噻嗪類(lèi)利尿劑的復(fù)方制劑基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用噻嗪類(lèi)利尿劑，有可能因使用較大劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

避免同類(lèi)降壓藥物聯(lián)合

許多降壓藥物的國(guó)產(chǎn)仿制品劑量偏低

ARB對(duì)心血管的保護(hù)作用只有在足夠劑量才能展現(xiàn)優(yōu)勢(shì) 藥物劑量不足降壓作用與劑量相關(guān)

劑量-效應(yīng)關(guān)系坎地沙坦每天4mg，舒張壓下降4mmHg，每天8mg，舒張壓下降6mmHg，每天16mg，舒張壓下降8mmHg。厄貝沙坦每天75mg，舒張壓下降4mmHg，每天150mg，舒張壓下降5.2mmHg，每天300mg，舒張壓下降6.2mmHg；

替米沙坦40mg有效率46.3%，80mg有效率79.3%

IRMA2:初級(jí)終點(diǎn)14.99.75.20246810121416臨床蛋白尿百分比ControlIrbesartan

150mgIrbesartan300mgn=201n=195n=1943個(gè)月內(nèi)開(kāi)始獲益并在整個(gè)研究過(guò)程中持續(xù)獲益Parving:OralPresentation,ASH,May19,2001RRR=Relativeriskreduction39%RRRP=0.08570%RRRP=0.0004抗高血壓藥依貝沙坦（irbesartan）可顯著延緩2型糖尿病患者糖尿病腎病的進(jìn)程。VALUE:DesignElectivetitrationtotargetBP(<140/90mmHg)Month 0.5 0 1 2 3 46* 72A10mg+

HCTZ25mgA5mgA10mg+

HCTZ12.5mgA10mgV80

mgV160mgV160mg+

HCTZ12.5mgV160mg+

HCTZ25mgAmlodipine-

basedregimenV160mg+

HCTZ25mg+"Free"add-onA10mg+

HCTZ25mg+"Free"add-onValsartan-

basedregimenScreeningRandomisationEndoftreatmentadjustmentperiodRollover

from

previoustherapy

(92%)*Patientvisitsevery6monthsformonths6–72.JuliusSetal.Lancet.June2004;363.纈沙坦降壓治療對(duì)高血壓患者心血管事件的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)試驗(yàn)

纈沙坦劑量為160mg

CHARMAddedPatientswithLVEF<40%andtreatedwithanACE-inhibitorCHARMAlternativePatientswithLVEF<40%andACE-inhibitorintolerantEndpoints(follow-upminimum2years):Primary–Componenttrials:cardiovascularmortalityorCHFhospitalizationPrimary–Overalltrialresults:All-causemortalityCHARMTrialEuropeanSocietyofCardiology20037,601patientswithheartfailure3IndividualcomponentrandomizedtrialswiththeARBcandesartan(4or8mg/day,titratedtotargetdoseof32mg)orplaceboCHARMPreservedPatientswithLVEF>40%withorwithoutACE-inhibitor平均24mg/d對(duì)ACEI不能耐受的心力衰竭患者，采用坎地沙坦治療，受試者心血管死亡率或心力衰竭的住院率相對(duì)安慰劑組病人降低了23％。SECURE研究證實(shí):應(yīng)用ACEI的靶劑量可進(jìn)一步降低頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)ProgressionMeanMaxIMTSlope(mm/y)0.0220.018Placebo(n=227)Ramipril2.5mg/d(n=232)0.014Ramipril

10mg/d(n=234)37%RelativeReductionP=.028vsPlacEffectofRamiprilWasSignificantAfterAdjustmentforBPandHxHypertensionLonnetal.Circulation.2001;103:919-925.血壓≥160/100mmHg；或高于目標(biāo)血壓20/10mmHg的高?；颊撸瑥?qiáng)調(diào)起始聯(lián)合

藥物劑量與聯(lián)合治療患者，女性，42歲，發(fā)現(xiàn)血壓升高5年，波動(dòng)于140-160/80-110mmHg。近2年服用：珍菊降壓片1粒，po.，tid，吲噠帕胺2.5mg，po.，qd。反復(fù)雙下肢乏力半年，查血鉀最低3.0mmol/l。分析：復(fù)方降壓藥中，新型的固定低劑量復(fù)方制劑多是以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，我國(guó)傳統(tǒng)的復(fù)方降壓制劑中，也大多含有利尿劑的成分，如：珍菊降壓片每片含氫氯噻嗪5mg。在使用這些復(fù)方制劑的同時(shí)，再加用利尿劑，則會(huì)加重低血鉀等藥物不良反應(yīng)。診治經(jīng)過(guò)：排除繼高。停用珍菊降壓片，在服用吲噠帕胺2.5mg，po.qd基礎(chǔ)上，加用厄貝沙坦150mgpo.qd，二周后血壓降至140/85mmHg，血鉀3.8mmol/l。

病例3噻嗪類(lèi)利尿劑：血脂代謝：對(duì)血脂的影響主要是升高總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇的水平，應(yīng)用第一年中會(huì)升高5%～7%；血糖代謝：噻嗪類(lèi)利尿劑在長(zhǎng)期治療中可使新發(fā)糖尿病增加3%～4%。ACCOMPLISH研究也對(duì)利尿劑提出了尖銳的挑戰(zhàn)。對(duì)利尿劑及β阻滯劑認(rèn)識(shí)不足（1）

ChlorthalidonevsAmlodipinePrimaryEndpointRR=0.98p=0.65ALLHAT:PrimaryEndpoint*ChlorthalidoneJAMA2002;288:2981-2997Amlodipine*

*PrimaryEndpoint=FatalCHDornonfatalMIChlorthalidonevsLisinoprilPrimaryEndpointRR=0.99p=0.81ChlorthalidoneLisinoprilALLHAT研究在31000多例高危高血壓患者中，比較了使用鈣拮抗劑（氨氯地平）、ACEI（賴(lài)諾普利）、α阻滯劑（多沙唑嗪）及利尿劑（氯噻酮）降低主要心血管事件（致命性冠心病及非致命性心肌梗死）及次要心血管事件中的作用。氯噻酮在降壓及降低主要心血管終點(diǎn)事件、腎臟疾病方面與氨氯地平、ACEI同樣有效，在預(yù)防心衰方面優(yōu)于其它3種藥物，在預(yù)防中風(fēng)及次要心血管事件優(yōu)于ACEI及α阻滯劑，但卻顯示可增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于2型糖尿病患者，以培哚普利和吲噠帕胺的復(fù)方制劑為基礎(chǔ)的強(qiáng)化血壓控制方案，可以使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)減少18%，腎病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)減少21%。ADVANCE

研究

HYVET研究30%21%23%39%對(duì)80歲以上老年高血壓患者，與安慰劑組相比，吲達(dá)帕胺緩釋片（1.5mg/天）組可使各種致死性、非致死性心血管事件及死亡率均顯著降低，兩組間的血鉀、血糖、血肌酐和血尿酸均無(wú)顯著差異

低劑量利尿劑的作用和安全性

DHCT劑量血鉀下降低血鉀（<3.5mmol/L發(fā)生率）

50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L

12.5mg/d0.3mmol/L5%FranseLVJHypertens,2000,18:1149不良反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性抗高血壓和用于利尿治療的劑量不同，12.5mg/天HCTZ即可使50%高血壓患者血壓下降2005年《中國(guó)高血壓防治指南》推薦噻嗪類(lèi)利尿劑尤適用于充血性心力衰竭、老年高血壓、單純收縮期高血壓；襻利尿劑適應(yīng)癥為腎功能不全及充血性心力衰竭等，保鉀利尿劑用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。2009年歐洲高血壓協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦，噻嗪類(lèi)的強(qiáng)適應(yīng)癥僅限于單純收縮期高血壓、心力衰竭及黑人高血壓；襻利尿劑僅限于終末期腎病、心力衰竭。2010年中國(guó)指南修訂版指出，我國(guó)常用的噻嗪類(lèi)利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達(dá)帕胺。此類(lèi)藥物尤其適用于老年和高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓或伴心力衰竭患者，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)用藥之一。其不良反應(yīng)與劑量密切相關(guān)，故通常采用小劑量。利尿劑共識(shí)患者，男性，70歲，診斷為原發(fā)性高血壓10年、2-糖尿病6年，尿蛋白（-），否認(rèn)痛風(fēng)史。既往服用多聯(lián)降壓藥血壓控制欠佳，目前服用藥物：貝那普利10mg，po.，qd，硝苯地平緩釋片20mg，po.，bid，替米沙坦40mg，po.，qd，可樂(lè)定75ug，po.，tid，血壓仍在160-170/70-80mmHg波動(dòng)，且伴有雙踝部水腫。分析：1、ONTARGET研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高危心血管患者，ACEI+ARB的心血管益處并不優(yōu)于單用ACEI或ARB，但不良反應(yīng)的危險(xiǎn)增加255%。基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅重度心力衰竭與蛋白尿性腎病患者可以考慮接受ACEI／ARB聯(lián)合治療，該患者沒(méi)有必要同時(shí)應(yīng)用這兩類(lèi)藥物。2、糖尿病患者兩聯(lián)用藥血壓仍不能達(dá)標(biāo)的情況下，除非有禁忌癥，都應(yīng)該加用利尿劑治療。為使該患者血壓達(dá)標(biāo)，需加用小劑量的利尿劑。診治經(jīng)過(guò)：調(diào)整治療方案，加用小劑量利尿劑（鈉催離）后，血壓穩(wěn)定在140-145/65-70mmHg。案例4β受體阻滯劑：2006年6月英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（BHS）發(fā)布《成人高血壓治療指南》的更新版（以下簡(jiǎn)稱(chēng)英國(guó)指南），提出了"β阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物"，并將β阻滯劑作為第四線的降壓藥物，由此在學(xué)術(shù)界引起了不同的反響。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果不統(tǒng)一阿替洛爾療效不佳的結(jié)論不能簡(jiǎn)單類(lèi)推至其他β受體阻滯劑對(duì)利尿劑及β阻滯劑認(rèn)識(shí)不足（2）快速性心律失常（竇性心動(dòng)過(guò)速、房顫）冠心?。ㄐ慕g痛、心梗后）慢性心衰；交感神經(jīng)活性增高，如伴焦慮、緊張交感神經(jīng)活性增高：圍手術(shù)期高血壓；高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)，如甲亢。應(yīng)選用無(wú)內(nèi)在擬交感活性、β1受體選擇性較高或兼有α受體阻滯的β受體阻滯劑。

β阻滯劑適應(yīng)人群

對(duì)合并以下情況的高血壓患者具有不可替代的地位2009年-阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)注意盡量選用無(wú)內(nèi)在擬交感活性、β1受體選擇性較高、或兼有α受體阻斷作用的β阻滯劑。后者不同于傳統(tǒng)非選擇性β阻滯劑，對(duì)糖、脂代謝、以及外周血管影響相對(duì)較小，可以較安全、有效地應(yīng)用于糖尿病合并高血壓患者。β阻滯劑與其它藥物的合用在降血壓治療中具有重要意義。在無(wú)心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應(yīng)避免大劑量β阻滯劑與噻嗪類(lèi)利尿劑的單獨(dú)聯(lián)合，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性。對(duì)代謝綜合征和易患糖尿病、且無(wú)心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如竇性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)）的高血壓患者，以及60歲以上的老年患者，不