臨床試驗設計與論文寫作

概述廣義：以人為觀察對象的試驗狹義：臨床療效評價臨床研究目的：一是尋找有發(fā)展前景的新療法（如新藥），二是確定新療法是否給人帶來好處，如延長壽命，提高生存質量。

與一般實驗設計方法的區(qū)別：倫理問題，依從性問題，失訪問題。基本特征：以人為觀察對象、前瞻性、有干預、有對照。

研究對象特征的復雜性：臨床醫(yī)學的研究對象是人，其研究結果又用于人，人具有：

生物屬性（形態(tài)學、生理學等）

社會屬性（語言、思維、社會生活等）人體的現(xiàn)象、規(guī)律不能只用生物學規(guī)律來解釋，增加了科研工作的復雜性。

新藥上市前為什么要進行臨床試驗?

1938年，美國的一家公司考慮到有多年臨床經驗且療效很好的磺胺藥片不易讓兒童服用，就在磺胺中加入了一種溶劑（現(xiàn)在我們常用于汽車防凍液中的一種工業(yè)用原料），將磺胺藥的劑型從片劑改為口服滴劑，但是在改劑型后沒有做過人體試驗就直接用在臨床上了，結果發(fā)生了100多個孩子中毒死亡的嚴重事件。在這一事件發(fā)生后，美國政府認識到了藥品上市前需確定其安全性的必要。1938年美國國會通過了食品、藥品及化妝品的有關法案，由FDA強制實施這一法律，履行保護公眾健康的職責。這一法案規(guī)定，新藥上市前必須進行安全性臨床試驗，并通過"新藥審批"程序提交安全性臨床試驗的結果證據。

上世紀60年代，發(fā)生了一起震驚世界的“反應停”事件。“反應?！笔且环N鎮(zhèn)靜藥物，被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐，但實際上“反應?！笔且环N100%導致胎兒畸形的藥物，這種藥物嚴重阻礙胎兒四肢的生長，導致嬰兒出生時的嚴重形體缺陷，這種畸形被稱為海豹肢畸形。

由于當時歐洲各國對藥品臨床試驗沒有嚴格的要求和管理，所以該藥未經臨床試驗就在歐洲和一些國家上市并被廣泛使用。數千名服用這種藥品的懷孕婦女生出相同的畸形胎兒時仍未能引起注意，致使20多個國家上萬個這樣的畸形胎兒出生。

當在歐洲和一些國家已獲得證據表明該藥品使用與胎兒先天畸形有關時，在美國，該藥品還在FDA監(jiān)督管理下進行著臨床試驗（未批準上市），因此美國僅有9名這樣的胎兒出生，而沒有使更多的人受害。

這一震驚世界的慘案，使世界各國政府充分認識到研究新藥僅有動物藥理學試驗是遠遠不夠的，必須通過立法來要求新藥在上市進行臨床試驗從而評價新藥的療效和安全性，并且賦予藥監(jiān)部門審批新藥的權力和行使強制性監(jiān)督管理職能。

所以，臨床試驗是新藥研究過程中一個不可缺少的環(huán)節(jié)，而且是非常重要的一個環(huán)節(jié)。開始臨床試驗前須回答的問題一項大規(guī)模的臨床試驗需要投入巨大的精力和費用。試驗前仔細認真的計劃增加成功的把握。在構建一項臨床試驗的早期應考慮下述幾個重要問題：

（1）此問題、此疾病或此干預在人群大眾健康方面是否有足夠的重要意義。

（2）對此種疾病的病理生理和治療機制的了解是否足以開展大規(guī)模的臨床試驗？

（3）是否有足夠的臨床－前科研資料和臨床預試驗研究資料，清楚明示所開展的臨床試驗要驗證的是什么假說？并已提供安全性及療效的初步根據？

新制劑的劑量亦是個關鍵性而困難的問題。文獻中已反映一些早期的臨床試驗結果無效或副作用太大，是由于沒有掌握有關劑量的足夠信息。此問題可以通過較小的預試驗和一些病理生理的研究來回答診斷標準、納入和排除標準

選擇研究對象要有確切具體的診斷標準、納入和排除標準，避免因選擇的受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產生的選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病的靜脈溶栓治療的臨床設計中，選擇病人入組條件之一是發(fā)病到治療時間限于3小時以內。另一種情況，患者清晨醒來發(fā)現(xiàn)偏癱。如果把發(fā)現(xiàn)時間當做發(fā)病時間來計算治療時間窗，有可能因實際的時間窗超過3小時而出現(xiàn)降低療效，增加出血的危險。因此，必須制定排除標準，把不能肯定確切發(fā)病時間者除外。臨床試驗中通常把具有下列情況的患者，作為排除對象：(1)同時患有另一種影響本次科研效果的疾病；(2)同時患其他嚴重疾病者；(3)已知對藥物有不良反應者。此外，選擇研究對象應選能服從試驗安排的依從性好的患者，否則會影響研究結果的準確性。

臨床試驗設計原則三項原則：設置對照，研究對象隨機分組盲法設置對照設置對照的意義1.科學地評定藥物療效臨床醫(yī)學雖較前有了長足的進展，目前依然有不少疾?。ㄓ绕涫锹圆。┑淖匀皇凡荒茴A測，而判斷某一患者的預后尤為困難。臨床醫(yī)生正是運用疾病自然史和預后來評價療效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃腸炎等，患者即使不治療也可因其自然轉歸，癥狀可消失而自愈。在慢性非自限性疾病時，其自然史也會出現(xiàn)緩解、復發(fā)、緩解和活動的交替過程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在用藥物治療該病時，若未設對照組，則極易將疾病的緩解誤認為是藥物的療效。2.排除非研究因素對療效的影響臨床試驗中，除研究因素外，研究對象所具備的其他因素如年齡、性別、疾病類型、病程、嚴重程度和治療經歷等均可影響療效。研究人員欲排除上述各種非研究因素對療效的影響，進而確定研究因素的真實療效，只有設置對照才能做到。3.確定治療的毒副反應的可靠方法藥物臨床試驗中，部分患者出現(xiàn)不同程度的異常反應是常見的。臨床醫(yī)師應能正確地判斷上述的反應是疾病本身的表現(xiàn)，還是藥物的毒副作用，這只有與對照組比較才能做到。國外學者曾開展一項研究以觀察安妥明、煙酰胺等降脂藥對冠心病患者長期療效。服藥過程中一部分患者出現(xiàn)心律失常。可是研究人員僅根據上述資料無法判斷異常癥狀是疾病的自然現(xiàn)象，還是藥物的副作用，因未同時設置對照。設置后則發(fā)現(xiàn)服上述兩種降脂藥組與對照藥組心律失常發(fā)生率分別為33.3%、32.7%和28.2%。經統(tǒng)計學處理顯示前兩種藥心律失常發(fā)生率與對照藥的差異無統(tǒng)計學意義。顯然，只有設置對照組才能確定降脂藥的副作用。因此，未設對照的臨床試驗報告的毒副作用，我膠有理由對其待懷疑態(tài)度。對照的類型臨床上常用對照類型如下：1.隨機對照（randomizedcontrol）按隨機化方法將研究對象分為研究組和對照組，同時分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施。觀察一定期限后，比較多和分析兩組的療效，作出試驗的結論。這種對照類型的優(yōu)點首先從理論上講可使研究組和對照組外的因素，如臨床特征、預后和其他因素在兩組間可比。其次是能消除研究人員或患者在患者分組上的主觀因素，即消除了選擇偏倚。這種對照類型的缺點是一項試驗需要較多的患者，因有一半患者充當對照。此外，還涉及醫(yī)德問題。應當說明，并不是所有的臨床療效評價都要隨機對照這種方法。如多年來已在臨床實踐中證實其療效的療法，如闌尾炎手術切除治療，雖未經隨機對照證實，也不再需用此法加以評價。另外，某些罕見病，困難以收集足夠多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法來評價療效。2.非隨機同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）這種類型的臨床試驗設計是由主管的醫(yī)師實施分配，或在協(xié)作科研中按不同醫(yī)院加以分組，即一所醫(yī)院作為對照組，依然實施現(xiàn)行療法，而另一所醫(yī)院作為研究組推行新療法。經過一段時間后比較兩組的療效。這種設置對照的方法簡便易行，也易為患者和醫(yī)師接受。主要缺點是不同醫(yī)院收治的患者在基本臨床特征與主要預后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使臨床試驗的結論產生偏倚。

在國外，有人曾組織22所醫(yī)院對長期爭論未決的抗凝劑能否降低急性心肌梗塞病死率問題進行研究。共有2330名患者參加。根據醫(yī)師的臨床判斷將患者分為接受和不接受抗凝劑治療組。研究人員發(fā)現(xiàn)前者病死率較后者低，即8.3%比27.3%（P＜0.001）。說明抗凝劑治療可能有效。后經查閱研究資料，發(fā)現(xiàn)未接受抗凝劑治療的患者組年齡較大，60歲以上的患者占該組的65%，而接受組中同年齡的患者僅為43%.未接受抗凝劑患者住院后48小時（預計抗凝劑尚未發(fā)揮作用）病死率高（12.2%比1.9%）。說明未接受組患者病情較重。從而表明上述兩組除是否接受抗凝劑外，在預后因素上存在系統(tǒng)誤差。這樣，運用此型對照來解決這個爭論問題難以獲得正確的結論。3.歷史性對照（historicalcontrol）此型對照是一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某個時間用某種方法治療的同類型患者（對照組）的療效加以比較。這是一種非隨機、非同期的對照研究。如某病于一段時間內，自然病程、診斷方法、診斷標準和治療水平比較穩(wěn)定或變化不大，并注意兩組患者在臨床特征、主要預后因素等保持均衡，采用此型對照評價一種療法的療效還是可以的。這種對照的資料來自文獻和醫(yī)院歷資料。此型對照的優(yōu)點是：①易為患者接受，也符合醫(yī)德；②省錢、省時間。其缺點是：①不少文獻資料缺乏研究對象有關特征的記載，有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全，難以判斷對比兩組是否可比；②由于科學的進展，診斷手段的改進，使得一些輕型或不典型患者得到早期診斷，再加上護理技術的進步，使得對比兩組療效上的差別并不完全反映不同療法的差異，從而使研究結論不正確。因此，對自然病程非常清楚，不治療必死無疑的疾病用此型對照較為合適。此外，還應了解，所用的歷史性對照資料與當前研究工作的時間間隔越久，可靠性就越差。隨機化分組這項原則的目的將研究對象隨機分配到研究組和對照組。這是設置理想均衡對照的方法。理論上，它可使已知和未知的影響療效的因素在兩組間均衡分布。常用的隨機方法有：

·擲幣法

·隨機數字表SAS統(tǒng)計軟件盲法（blindness）開展臨床試驗的目的是為了正確評價一項治療措施的療效，用以指導臨床實踐。這就需要避免各種因素對正確評價的影響，即避免這些因素產生的偏倚。隨機化方法可在很大程度上消除選擇偏倚，而要消除觀察偏倚就要運用盲法原則。這項原則的做法是臨床醫(yī)師、研究對象和試驗設計人員中的一個、兩個或三個都不知道研究對象接受什么治療措施。臨床試驗中盲法主要分為：非盲試驗在這種試驗中，臨床醫(yī)師、研究人員和研究對象本人均知道分組情況和接受什么治療措施。有些臨床試驗只能是非盲的，如探討改變生活習慣對冠心病發(fā)病的影響。這是非盲臨床試驗結論常不可靠的原因。此法的另一缺點是分配到對照組的患者因多種原因退出試驗的事例并非少見。單盲試驗在這種臨床試驗中，研究對象不知道所接受措施的具體內容，從而避免了他們主觀因素對療效造成的偏倚。臨床醫(yī)師了解這些措施。這樣可使研究對象在臨床試驗過程中的安全有了保證。但此法不能避免臨床醫(yī)師主觀因素對療效判斷的影響。另外，有時要真正“盲”患者也很困難。雙盲試驗在這種類型的試驗中，患者和臨床醫(yī)師均不知患者分組情況和接受治療措施具體內容。這樣就極大地減少了兩者主觀因素對判斷研究結果的影響。這是此法的優(yōu)點。但此法設計較復雜，實施也較困難。還要有第三者負責監(jiān)督試驗全過程（包括毒副反應的檢查）以保證研究對象的安全。此外，在藥品制作、采購、分發(fā)和觀察療效等方面要有一套嚴格制度，并教育工作人員切實遵守。還應認識到，在試驗過程中要“盲”臨床醫(yī)師確實困難。確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標和方法

確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標和方法，使兩組得到同樣的處理和觀察，以取得較為真實的結果。觀察指標是衡量療效的主要內容，無論是主觀指標(臨床癥狀和體征)，還是客觀指標(臨床實驗室檢查)的觀察，其測量的可靠程度都影響“療效”。主觀指標易受研究對象和研究人員的心理狀態(tài)，啟發(fā)暗示和感官差異的影響，因此在測量時應將這類臨床的定性測量進行量化處理(量表法、測量項目分級化和加權以及形象排列分級)，試驗中盡量用有客觀測量數據的指標作為評價指標(如死亡或儀器測量數據)。這是控制信息偏倚的另一個重要環(huán)節(jié)。

病人的依從性（PatientCompliance）

病人能否按時按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗結果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。因此，試驗方案中應設計門診病例最好不超過1/3。另外，對如何提高門診病人的依從性也應在方案設計中考慮到，提出具體的措施。有效性評價

我國新藥有效性評價采用4級評定標準：·痊愈（Cure）：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業(yè)特異指標均轉為正常。

·顯效（MarkedlyImprovement）：以上4個方面之一未恢復正常。

·進步（Improvement）：有2個方面未恢復正常。

·無效（Failure）：治療3天后無變化或惡化。

以痊愈十顯效的病例數統(tǒng)計有效率。4級評定優(yōu)于國外常用的3級評定（痊愈，有效，無效；以痊愈十有效的病例數統(tǒng)計有效率）。

3級評定中，有效的范圍很寬，不易質控，單位評價之間波動較大，主觀偏因不易排除。

4級評定中事先把標準分為4個方面，每級均有明確指針，稍有進步的病例不列人療效統(tǒng)計，不同單位間均可按同樣標準進行評價安全性評價

國際上對安全性的評價有以下幾種標準試驗中記錄所有不良事件，由醫(yī)生對該不良事件是否與所試藥物（試驗藥與對照藥）有關作出是與否的評價，凡評為是的即按不良反應統(tǒng)計。

試驗中記錄所有不良事件，對不良事件均按5級標準評定是否與藥物有關。

1-與藥物有關

2-可能與藥物有關

3-可能與藥物有關

4-可能與藥物無關

5-與藥物無關

以1＋2＋3的病例數總和作為分子，全部可供不良反應評價的入選病例作為分母，統(tǒng)計不良反應率。

同上原則進行不良反應評價，但5級標準改為7級標準。1，2，3，4與上同，5改為很可能與藥物無關，6為與藥物無關，7為不可評價。以1＋2＋3的病例數統(tǒng)計不良反應率。嚴重不良事件報告制度

臨床試驗方案設計中必須明文規(guī)定嚴重不良事件一經發(fā)現(xiàn)必須在24小時內報告申辦單位的監(jiān)查員或/和申辦者代表，同時在24小時內報告主要研究者（組長單位項目負責人）。應按我國GCP規(guī)定，立即報告當地藥品監(jiān)督管理當局和衛(wèi)生行政領導。嚴重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種：

·死亡。

·威脅生命。

·致殘或喪失部分生活能力。

·需住院治療。

·延長住院時間。

·導致先天畸形。

臨床試驗分期：

樣本隨機化目的I志愿人員無代謝、安全性II少數患者無觀察療效III大樣本患者必須！確定療效IV 更大樣本患者無觀察潛在療效、毒副作用動物實驗不能代替臨床試驗

種族、不能表達自我感覺、小樣本、觀察時間短新藥臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗是在人體進行的新藥試驗的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用于臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學和生物利用度研究的小規(guī)模臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗是通過隨機對照臨床試驗評價藥物的療效和安全性Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的范圍內進一步評價新藥的療效、適應證、不良反應、藥物相互作用等。

Ⅳ期臨床試驗為上市后的監(jiān)察，目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性的考察，著重于新藥的不良反應監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物的遠期療效和新的適應證臨床試驗的歷史

1835年，法國醫(yī)生P.C.A.Louis對當時流行的“放血”療法的效果進行了比較，發(fā)現(xiàn)“放血”的療效不象預期的那么好:

無“放血”傷寒重病號平均生存28天,52例傷寒重病號平均生存25.5天(其中39例放血)。肺炎早期“放血”和晚期“放血”組比較，患者的診斷、病情、病程、年齡等方面的差異很大，比較平均治愈時間意義不大。因為晚期“放血”組的平均治愈時間長，但該組患者病情重、病程長、年齡大。

第一個隨機對照檢查的臨床試驗

1948年，BMJ發(fā)表了評價鏈霉素治療肺結核療效的隨機對照的臨床試驗報告。

試驗組：鏈霉素+臥床對照組：單純臥床療效指標：X線拍片（2名放射醫(yī)生獨立評價）存活情況（1名臨床醫(yī)生評價）結論：試驗組改善情況優(yōu)于對照組。

我國臨床科研的現(xiàn)狀

國內冷泰俊等曾分兩次（1975年~1984年，1992年~1996年）調查了國內十種醫(yī)學期刊的論文，調查發(fā)現(xiàn)，有隨機對照的論文從第一次的18.89%，增加到第二次的35.59%，采用雙盲法的從第一次的5.8%增加到第二次的12.54%篇。上海醫(yī)科大學臨床流行病學培訓中心抽樣調查了1985年和1995年的5種中華系列雜志，共1594篇論著，發(fā)現(xiàn)采用病例報告、病例分析、橫斷面研究所占比例較高，占50%以上，而采用臨床試驗的論文比例從1985年5.6%增加到1995年的11.3%，前瞻性研究的比例從3.9%上升到6.0%。

隨機對照臨床試驗的倫理學挑戰(zhàn)

美國政府主持的一項關于梅毒的研究，從1932年起將400名患有梅毒的黑人佃農作為對照組，在不給予任何治療的情況下進行了長達40年的觀察，直到1972年新聞界披露此事。

赫爾辛基宣言

病人的利益高于科學的利益。臨床科研中的倫理道德規(guī)范在臨床科研中，國際、國內都提出了重要的、必須遵循的倫理道德規(guī)范。

國際：1948年在日內瓦召開的世界醫(yī)學大會中——提出了日內瓦協(xié)議法1969年進行修訂，形成了著名的醫(yī)學倫理學文獻——日內瓦宣言1946年國際軍事法庭采用《紐倫堡法典》中涉及到人體實驗的內容有10點聲明，并被國際公認為探討倫理問題的基礎，稱為《紐倫堡10項道德準則》1964年該準則被世界衛(wèi)生大會通過的《赫爾辛基宣言》所接受1973年美國醫(yī)院協(xié)會制定了《病人權利典章》，作為醫(yī)生和病人在醫(yī)療處理過程中的合作依據

國內：1999年頒布了《藥品臨床試驗管理規(guī)范（GoodClinicalPractice，GCP）》

希波克拉底誓詞“我要遵守誓約，矢忠不渝。對傳授我醫(yī)術的老師，我要像父母一樣敬重。對我的兒子、老師的兒子以及我的門徒，我要悉心傳授醫(yī)學知識。我要竭盡全力，采取我認為有利于病人的醫(yī)療措施，不能給病人帶來痛苦與危害。我不把毒藥給任何人，也決不授意別人使用它。我要清清白白地行醫(yī)和生活。無論進入誰家，只是為了治病，不為所欲為，不接受賄賂，不勾引異性。對看到或聽到不應外傳的私生活，我決不泄露?！比諆韧咝浴霸谖冶晃諡獒t(yī)學事業(yè)中的一員時，我嚴肅地保證將我的一生奉獻于為人類服務。我對我的老師給予他們應該受到的尊敬和感恩。我將用我的良心和尊嚴來行使我的職業(yè)。我的病人的健康將是我首先考慮的。我將尊重病人所交給我的秘密。我將極盡所能來保持醫(yī)學職業(yè)的榮譽和可貴的傳統(tǒng)。我的同道均是我的兄弟。我不允許宗教、國籍、政治派別或地位來干擾我的職責和我與病人之間的關系。我對人的生命，從其孕育之始，就保持最高的尊重，即使在威脅下，我決不將我的醫(yī)學知識用于違反人道主義規(guī)范的事情。我出自內心和以我的榮譽，莊嚴地作此保證”。

臨床試驗對象都是人（病人或健康人），對人要講求醫(yī)德，在臨床科研中必須遵循倫理道德規(guī)范。這些規(guī)定表明評價一項研究的科學性和倫理學可接受性應是同步的。所有的人體研究均應按照書面計劃進行，沒有書面計劃不能確保研究的質量和倫理學原則，也無法讓研究者以外的人員對研究進行評議?？傊?，按照世界醫(yī)學協(xié)會關于人體臨床試驗的赫爾辛基宣言要求，凡是以人體為研究對象的臨床研究，所使用的試驗藥品或措施，都必須具有充分的科學依據，要安全、有效，保證無損于病人的利益。對于接受試驗的患者，要明確地解釋接受治療或試驗措施的目的、意義、可能發(fā)生的副作用。堅持自愿的原則，要尊重病人的人格，不能欺騙研究對象。如果接受試驗，要簽署知情同意書。即使在試驗進程中，患者亦有退出的權利。因此任何涉及到以病人為對象的臨床試驗、研究課題，必須首先向有關倫理委員會申請，接受倫理委員會的審查，通過后方可進行研究。

診斷試驗一、診斷試驗評價的設計評價新的診斷試驗，首先必須確立一個科學可靠的對比標準，即“金標準”；其次是選擇研究對象，根據標準診斷將這些對象劃分“有病（病例組）”與“無?。▽φ战M）”；第三，用待評價的診斷試驗采用盲法同步地測試這些研究對象，將獲得的結果與金標準的診斷比較，應用相應的指標來評價該試驗的診斷價值。（一）金標準的確立金標準（goldstandard）指被當前醫(yī)務界公認的診斷某疾病最準確、可靠的方法或手段，也稱為標準診斷或規(guī)范標準。

（二）研究對象的選擇研究對象的來源為臨床病例病例組要有代表性對照組應選用金標準證實無目標疾病但容易與該病混淆的其他病例病例組與對照組應有較好的可比性

病例組樣本含量

對照組樣本含量

α為1類錯誤的概率，Zα是對應可信度為1-α時的正態(tài)離差，d為允許誤差，一般定在0.05～0.10。Se為靈敏度，Sp為特異度。

（三）樣本含量的估計

二、

評價診斷試驗的指標真實性可靠性收益（一）真實性

（validity）指診斷試驗測得值與實際值符合程度，即正確反映客觀事物的程度。又稱為準確度或效度。通過分別計算待評價的試驗的四種可能結果的發(fā)生概率而得到的。

1.基本指標靈敏度（sensitivity，Se）特異度（specificity，Sp）假陽性率（falsepositiverate，F(xiàn)P）假陰性率（falsenegativerate，F(xiàn)N）約登指數（Youden’sindex，YI）

評價真實性的指標2.其他一些綜合指標似然比（liklihoodratio，LR）

符合率（agreementrate）

診斷指數（diagnosticindex，DI）可用度（diagnosticavailability，DA）比數積（oddsproduct，OP）

ROC曲線及其應用ROC曲線（receiveoperatorcharacteristiccurve）稱受試者工作特征曲線。在診斷試驗中，可直觀地反應Se和Sp之間的關系，常用于正常值截斷點的選擇，也可用來比較兩種以上診斷試驗的診斷價值，幫助臨床醫(yī)生選擇最佳的診斷試驗。

天

津

醫(yī)

科

大

學可靠性（reliability）是從另一個角度來評價診斷試驗。它是指診斷試驗在完全相同的條件下，進行重復操作獲得相同結果的穩(wěn)定程度，又稱可重復性（repeatability）或精確度（precise）或信度。

評價可靠性的指標評價計量資料可靠性的指標標準差和變異系數評價計數資料可靠性的指標

觀察一致性=(a+d)/N×100%Kappa值=2(ad-bc)/(a+b)(b+d)(a+c)(c+d)

（三）收益影響收益的因素

患病率

Se診斷導致的治愈率、生存率、病死率的提高或下降評價收益的指標預測值(predictivevalue，PV)+PV=a/(a+b)×100%-PV=d/(c+d)×100%預測值與Se、Sp和患病率的關系三、多項試驗的聯(lián)合應用平行試驗（paralleltest）又稱并聯(lián)試驗平行試驗的Seco=SeA+SeB×（1-SeA）平行試驗的Spco=SpA+SpB

序列試驗（serialtest）又稱串聯(lián)試驗序列試驗的Seco=SeA×SeB序列試驗的Spco=SpA+SpB×（1-SpA）四、診斷試驗的評價標準是否與金標準進行盲法比較？病歷是否包括了各型病例和不同病期病例？病例組和對照組來源是否交代清楚？正常值的確定是否合理可靠？試驗的重復性及可靠性如何？在一系列試驗中，該試驗是否最可靠？診斷試驗的操作步驟、方法、條件、要求及注意事項是否交代清楚？試驗是否經過了效用分析？

多中心試驗是指由多個臨床試驗中心（或單位）參與的臨床試驗。通常一個研究者要負責幾個醫(yī)院的一組臨床醫(yī)生分別從各自的或相關的醫(yī)院中收集的病例。

特點：可以在較短時間內收集研究所需的病例，且收集的病例范圍廣，故對未來的應用更具有代表性。

醫(yī)學科研論文寫作第一節(jié)論文寫作第二節(jié)英文論文寫作第三節(jié)醫(yī)學論文收錄系統(tǒng)簡介

第一節(jié)論文寫作一、醫(yī)學科研論文的種類二、論文寫作的基本原則三、論文寫作的基本格式一、醫(yī)學科研論文的種類(分類標準)按雜志上的欄目分類：七大類——評論類，論著類，研究簡報類，病例報告類，綜述、學術講座類，會議紀要類，消息動態(tài)類。（一）評論類——根據某一專題研究或學術問題所掌握的歷史背景、研究現(xiàn)狀、前景展望、爭論焦點、已經解決或尚未解決的問題,結合自己工作實踐中總結的觀點或評論而撰寫成的論文，具有學科導向作用。作者一般是該領域知名的專家或學術帶頭人。常見欄目：述評、專論、編者的話、編者按、編后語等。（二）論著類——報道醫(yī)學各個領域研究成果與實踐經驗的學術性論文。實驗研究、臨床研究、現(xiàn)場調查報告等均屬于這一類，屬于一次性文獻，是論著不僅要如實反映研究過程，準確提供實驗數據，客觀、全面分析研究結果，推理還應該具有邏輯性，結論強調嚴謹性，做到文字表達準確、簡練、通順，使用規(guī)范化的科技語言。醫(yī)學論著一般的固定格式：前言（introduction）、材料和方法（materialsandmethods）、結果（results）、討論（discussion），簡稱為IMRD（四段式）。（三）研究簡報類——論著中重要性相對稍差或同類內容已經報道，但仍有一定學術價值、可供借鑒的文章。（常見欄目：論著摘要、簡報等）書寫格式：同論著類。（一般以摘要或簡報形式發(fā)表后，還可以全文在他刊發(fā)表）（四）病例報告類——針對某些疑難、復雜、易于誤診誤治的病例,在診斷和治療方面進行集體討論,以求得正確的診斷和有效的治療。（常見欄目：病例報告、個案分析、臨床病理（例）討論）（五）綜述、學術講座類綜述：反映某一領域或某一專題研究進展或動態(tài)的文章，可以是國內或國外文獻綜述。要求，盡可能將收集到的最新文獻資料介紹給讀者。講座：向讀者系統(tǒng)介紹某一專業(yè)或專題研究方面的基本知識。要求，內容深入淺出，貼近讀者，實用性強。（六）會議紀要類——包括：全國性編委會紀要、重要學術會議紀要。要求：交代會議基本情況，包括會議召開的具體時間、地點及參會人員；描述會議主要議題、重要內容、討論結果、會議收獲及對會議內容總的評價；客觀論述參會人員發(fā)表的不同意見及其論據；須簡明扼要、客觀真實的反映會議的全部內容。（七）消息動態(tài)類——強調時間性，具有報道及時、快速、簡短扼要等特點。常見欄目：國內外學術動態(tài)、科研簡訊、醫(yī)學新聞、時訊、信息、消息、會議預告等。二、論文寫作的基本原則（一）思想性——體現(xiàn)國家有關衛(wèi)生工作的方針、政策，能反映我國醫(yī)學科研工作的重大進展，促進國內外醫(yī)學界的學術交流。（二）科學性——衡量醫(yī)學科研論文水平的首要條件。準確反映客觀事物，具體包括論文的真實性、準確性、邏輯性和再現(xiàn)性。（三）創(chuàng)新性——醫(yī)學科技論文的靈魂（亮點）。（四）可讀性——規(guī)范化、標準化，具有可讀性。論文結構嚴謹、符合邏輯思維習慣；層次清楚，遵循固有格式；重點突出、用詞準確；文句精煉、通順流暢等。（五）倫理性——遵守醫(yī)學倫理道德，把握寫作分寸。醫(yī)學科研論文常涉及被試動物、志愿者和病人，必須保障受試對象的安全與權益。三、論文寫作的基本格式——以論著類文章為例，分為三大部分。前置部分：標題(title)、作者(author)、摘要(abstract)、關鍵詞(keywords)；主體部分：引言(introduction)、材料與方法(materialsandmethods)、結果(result)、討論(discussion)，即我們通常所說的四段式；后置部分：包括致謝(acknowledgement)、參考文獻(reference)。（一）標題——又稱文題、提名或篇名，是全文的高度概括(畫龍點睛)。定義：以最恰當、最簡明的詞語反映報告、論文中最重要的特定內容的邏輯組合。1.擬題基本要求①精煉確切,言簡意賅——不宜超過20字，英文題名中實詞不超過10個。②準確貼切,表達得當——包含研究目的、對象、方法和結果幾個要素。③用詞規(guī)范,便于檢索——選擇關鍵詞和編制題錄、索引等二次文獻，應適合學術交流和信息的需要。2.副標題的取舍——僅靠正標題不能完全表達想要表達的意思時(加設)。然而，在下列情況中可以考慮用副標題：①補充說明文題難以表達完全的那一部分內容；②專業(yè)詞較多而無規(guī)范縮寫或無法縮減字數者；③系列課題需要分篇論述者；④欲強調文章的某一具體內容而不能脫離大背景者。（二）作者署名的意義①標明論文的責任人,文責自負；②是論文版權歸作者的一個聲明；③便于編輯、讀者與作者聯(lián)系，溝通信息，互相探討，共同提高。(作者姓名的排序應在投稿時確定，在編排過程中不應再做更改。)2.作者應具備下列條件①參與選題和設計，或參與資料的分析和解釋者；②起草或修改論文中關鍵性理論或其他主要內容者；③能對編輯部修改意見進行核修，在學術界進行答辯，并同意該文發(fā)表者。文章中的各主要結論，均必須至少有1位作者負責。作者中需要確定1位能對該論文全面負責的通訊作者。通訊作者應在投稿時確定，如在來稿中未特殊標明，則視第一作者為通訊作者。第一作者與通訊作者不是同一人時，在論文首頁腳注通訊作者姓名、單位及郵政編碼。集體署名的論文于文題下列署名單位，于文末列整理者姓名，并于論文首頁腳注通訊作者姓名、單位和郵政編碼。集體署名的文章必須將對該文負責的關鍵人物列為通訊作者。（三）摘要——目的：讓讀者迅速了解文章的主要內容。摘要位于正文前。采用第三人稱寫法。250～300個字左右。1.種類：①提示性摘要，重點介紹主題、目的、方法等。（少）②資料性摘要，簡要的研究背景、目的、方法、數據、結果和結論?！且黄暾亩涛?。③結構式摘要，分別按照“目的”、“方法”、“結果”、“結論”四部分填寫。優(yōu)點：較易體現(xiàn)文章的科學性、設計的嚴謹性及寫作的嚴肅性；各層次內容的針對性較強,界限清楚；信息量較大,不易遺漏重要項目；便于錄入某些數據庫和檢索系統(tǒng)。2.基本內容①目的，本研究意欲解決的學術上或技術上的問題。②方法，簡述研究的材料(對象)的數量及特征，新的或改進的方法及設備，研究的設計方案及觀察指標，資料的收集處理和統(tǒng)計學分析方法等。③結果，提供研究所得出的主要結果，列出重要數據，說明其可信度及準確性的統(tǒng)計學分析結果。盡量用具體數據說明，④結論，回顧原先的課題設計是否達到了目的；本文結果及其分析是否驗證或論證了文章的理論價值、實用價值,能否進一步推薦或建議。（四）關鍵詞和分類號1.關鍵詞的定義：又稱自由詞，是一種從論文文題、摘要或正文中選標、表達論文主題的自然語言單詞或詞組。(是從文中抽提出來、代表主題內容、未經或略經規(guī)范化的單詞或詞組,是表達醫(yī)學文獻主題概念的自然語言詞匯。)2.關鍵詞和主題詞的關系主題詞：是規(guī)范化的人為標識詞，即為了滿足及計算機盡可能查全、查準的檢索需要而限定的標識詞。3.主題詞標引原則標引原則：首選主題詞標引；主題詞表中查不到,按傳統(tǒng)意義上的關鍵詞標引。關鍵詞一般選取3～8個詞,并標注與中文一一相對應的英文關鍵詞。（國內醫(yī)學期刊主題詞標引主要參考：《漢語主題詞表》、《中醫(yī)藥主題詞表》、中科院醫(yī)學情報研究所編譯的美國國立醫(yī)學圖書館編制的《醫(yī)學主題詞表》(MedicalSubjectHeadings,MeSH1992年版)。）步驟：①首先從標題與摘要中抽取基本的關鍵詞。②根據全文內容檢查這些關鍵詞是否能全面概括文章重要內容。③根據所列自由詞利用MeSH詞表加以規(guī)范，并剔除重復詞或近義詞。4.分類號——在關鍵詞的下方，和關鍵詞同屬于情報信息語言。按《中國圖書資料分類法》或《中國圖書館圖書分類法》分類表中的分類號。（五）引言——又稱序言、前言或概述，是科研論文的開場白，說明為什么要從事本醫(yī)學科研論文的引言研究工作，提出文章中要研究的問題，引導讀者閱讀和理解全文。要求：點明主題,抓住中心，以洗練文字介紹論文的寫作背景和目的，相關領域的歷史與現(xiàn)狀，預期的結果，采用的方法及其理論依據等。注意：①不評述眾所周知的或科教書上已有的理論；②與結論相呼應。內容：①本課題所研究的必要歷史回顧：不要求系統(tǒng)，而要求將關鍵的、權威的、與本文密切相關的歷史文獻或前人工作，進行選擇性的簡略回顧。②基本現(xiàn)狀回顧：尤其他人在同一領域的工作，主要成就和進展應當提及，這也是對同行知識的尊重。③本研究的焦點問題和意義。④主題的提出和意義。（六）材料與方法——解決用什么做和怎樣做的問題，是科技論文的基礎，是判斷科學性、先進性的主要依據。寫作原則：讓讀者能順利地重復該研究。注意所涉及的倫理學問題。特別需要指出的是，要注意交待研究所用的統(tǒng)計學方法。1.實驗性研究論文——交代具體實驗對象，具體實驗方法。交代對象是否真正經隨機抽樣分組,是否有足夠例數，對照組與比較組間條件是否可比等。2.研究新診斷方法的論文——交代受試對象是否包括各類不同情況(病情輕、中、重、經過或未經過治療等)，以及易與該病混淆的病種，受試患者及對照者從何處搜集等。3.研究疾病臨床經過及預后的論文——交代病例是否初診；病例轉診情況；是否制訂并使用觀察疾病結果的客觀標準；結果的評價是否采用盲法等。4.臨床療效觀察研究論文——交代病例選擇標準（包括診斷標準及分型標準）；病例一般資料（包括年齡、性別、病情輕重或臨床分型及例數、過去治療史）；隨機分組情況（包括比較組間可比性的資料）；治療方法（如藥物劑量、劑型、用法、療程等）。以及療效觀察項目（如癥狀體征及實驗檢查指標）及療效標準（如痊愈、顯效、好轉、無效的標準）等。5.評價篩選試驗有效性的論文——交代試驗的有效性是否經過隨機試驗的檢驗；篩選出來的病例是否進行防治試驗，以評價該防治措施的效力或功效；篩選方法是否準確和切實可行；準確性要通過敏感度、特異度和預測值來表示；該計劃是否針對最需要檢出病例的群體等。（七）結果——做出結論的依據。內容：研究的主要結果、次要結果、陽性及陰性結果，能說明研究預期意圖的主要數據及統(tǒng)計學處理之后顯著性結果等。敘述：要系統(tǒng)化、層次化、明晰化。表現(xiàn)形式：

①用圖表反映實驗及其數據的變化。圖表要層次清楚，一目了然；重點要突出，數據要準確；還要反映統(tǒng)計學結果。

②用文字概述關鍵點。文字概述但不是一一復述圖表中的每項數據，而是對有顯著變化的結果用文字明確歸納出其變化特點。

寫結果務必全面確切，扼要嚴謹。要強調取得結果這一事實，不強調過程，不重復已交代過的資料，不作結論，也不急于在此評論。（八）討論——是對引言中所提問題的應答,是對本研究結果所含意義的評估。內容：①針對研究目的，對自己的研究結果進行說明和解釋，重點說明該研究的創(chuàng)新性、先進性及其在實踐中的意義；②與國內外相關研究結果進行比較，分析其異同點及可能原因，對自己和他人的研究結果和結論進行客觀公正的評價，提出自己的觀點和建議；③對本研究的缺陷及局限性進行實事求是的評價、分析和解釋，說明相互矛盾的結果和結論，如有意外發(fā)現(xiàn)，也予以說明；④通過評價、分析和解釋，揭示本研究的所有結論，提出有待進一步研究的問題。要求：（用結果去論證所提問題的答案，解釋與答案不符的結果。）①以結果為中心，為依據，展開分析推理，用已知的理論(包括他人的結論)充分地論證或印證一個學術觀點，并將研究結果與國內外同類文獻相比較，突出自己的創(chuàng)新點，解釋意外的發(fā)現(xiàn)，分析與他人結果不一致的原因，指出本研究不足之處，提出今后的研究方向、設想和建議。②有一個明確的結尾——對引言所提問題作出直接的反應，從前瞻的角度重申問題的重要性和論著的學術(或實用)價值。（即：結束語，不等于結論，后者是通過本結果和文獻結果綜合分析后提升了的學術觀點，是相對真理。結論在摘要中已總結，在討論中已強調，不一定在結尾中再寫一次。）（九）致謝——凡不具備前述作者資格，但對本研究確有幫助的人或機構，均應加以感謝。致謝一般單獨成段，放在文章的最后面。致謝應避免幾種傾向：對確實給予了幫助的單位或個人，甚至用了他人的方法、思路、資料，為了搶先發(fā)表，而不公開志謝和說明；出于某種考慮，將應被志謝人放在作者的位置上，混淆了作者和被志謝者的權利和義務；以名人、知名專家包裝自己的論文，抬高論文的身份，將未曾參與工作的，也未閱讀過該論文的知名專家寫在致謝中。被致謝者包括：①對研究提供資助的單位和個人、合作單位；②協(xié)助完成研究工作和提供便利條件的組織和個人；③協(xié)助診斷和提出重要建議的人；④給予轉載和引用權的資料、圖片、文獻、研究思想和設想的所有者；⑤做出貢獻又不能成為作者的人，如提供技術幫助和給予財力、物力支持的人，闡明其支援的性質；⑥其他需致謝者。（十）參考文獻

目的：①尊重他人或自己以前的研究成果，強調自己研究的繼承性；②引發(fā)問題，旁證觀點，聯(lián)系比較，推理分析，使研究和討論不斷深化；③省略文字、避免重復；④供讀者查考。

要求：①參考文獻為作者親自閱讀過并在論文中直接引用的文獻；②著錄最必要、最新的文獻；③著錄一定是在國內外公開發(fā)行的報刊或正式出版物上發(fā)表過的文獻，讀者在一般信息機構可以檢索到，內部刊物、資料、個人通信等均不能作為參考文獻。

溫哥華格式：為便于檢索，1978年1月，美、英、加三國19個雜志的編輯在加拿大溫哥華開會，提出了參考文獻的統(tǒng)一格式，1979年修改通過。最好的辦法就是投稿前仔細閱讀稿約中有關要求。專著著錄項目包括序號、作者、書名、版次、出版城市、出版者、出版年、起止頁碼。其中,第1版版次可省略。例：

孫振球.醫(yī)學統(tǒng)計學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2002.200-211期刊文獻著錄項目包括序號、作者、文獻題名、刊名、發(fā)表年、卷(期)、起止頁。例:

張洪波,陶芳標,曾廣玉等.安徽省中學生焦慮心理癥狀流行特征研究.中國校醫(yī)，2001,15(1):10-11第二節(jié)英文論文寫作一、英文論文結構概述二、英文論文寫作技巧淺談三、英文論文投稿注意事項一、英文論文結構概述英文論文結構（一般包括）：標題（Title），摘要（Abstract），引言（Introduction），方法（Methods），結果（Results），討論（Discussion），參考文獻（References），表格（Tables），插圖（Figures）及插圖說明（FigureLegends）等重要成分。（一）標題——以高度精煉的語言準確地概括出論文的特色性研究內容或結果。既可以是短語，也可以是陳述句，少數情況下，一些綜述性或評述性論文也使用疑問句作為標題來吸引讀者。目前大多數國外科技期刊對標題字數有嚴格限制，同時禁止在標題中使用非公認的縮略語。如：LocalDeliveryofPaclitaxeltoInhibitRestenosisduringAngioplastyoftheLeg如：Wiskott-AldrichSyndromeProteinisRequiredforRegulatoryTCellHomeostasis

（二）摘要——對全文的高度概括性總結。英文論文摘要一般以