PKPD在抗菌藥物應(yīng)用中的指導(dǎo)作用

PK／PD參數(shù)在抗菌藥物治療中的應(yīng)用

2抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物2、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物3、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥4、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂3按照抗菌藥物的PK/PD原理制訂給藥方案抗菌藥物的作用對(duì)象為病原微生物，抗菌藥物治療感染性疾病是藥物殺滅病原微生物的過(guò)程抗菌藥物能否起到治療作用取決于抗菌藥的抗菌活性，通常以最低抑菌或殺菌濃度

（MIC,MBC）表示細(xì)菌對(duì)藥物的暴露（drugexposure）情況，常用指標(biāo)有血藥峰濃度(Cmax)、藥時(shí)曲線下面積(AUC)及血藥濃度維持時(shí)間藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）概念藥動(dòng)學(xué)(PK，pharmacokineties)主要研究藥物在體內(nèi)的分布、代謝或生物轉(zhuǎn)化、吸收和排泄。和藥效學(xué)(PD，pharmacodynamics)主要是研究藥物對(duì)臨床疾病的效果以及藥物劑量對(duì)治療效果的影響。研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時(shí)間研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系抗菌藥物的PAE

（Postantibioticeffect，抗生素后效應(yīng)）抗菌機(jī)制抗菌藥物細(xì)菌PAE（h）invitroinvivo干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成β-內(nèi)酰胺類革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陰性桿菌1～2＜12～6＜1影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基糖苷類喹諾酮類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素利福平革蘭陽(yáng)性球菌2～64～10革蘭陰性桿菌2～62～8PD參數(shù)MIC（minimalinhibitoryconcentration，最低抑菌濃度）：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需抗菌藥物的最低濃度。MIC50和MIC90：某種抗菌藥物抑制50%和90%受試菌株生長(zhǎng)所需的MIC。PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效應(yīng)）：抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時(shí)間內(nèi)仍然對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生持續(xù)抑制作用。這些指標(biāo)能夠反映藥物的抗菌活性，但是在臨床實(shí)際中體內(nèi)的抗菌濃度是動(dòng)態(tài)變化的，這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和抗菌濃度變化的相關(guān)性。PK/PD參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC0-24T1/2V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MICAUC0-24/MIC%T>MICPK／PD是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原體--人體--藥物三者之間相互關(guān)系。8PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC殺菌曲線下面積（AUBC)AUBC(Theareaunderthebactericidalcurve)多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)0-24h的AUBC(AUBC0-24h)fAUBC:藥物游離部分AUC/MICMIC(mg/L,μg/mL):NCCLS或BSACMIC結(jié)果在培養(yǎng)后18～24h讀取AUC(mg.h/L,μg.h/mL):根據(jù)梯形法或劑量、清除率和生物利用度計(jì)算多劑穩(wěn)態(tài)時(shí)0-24h的AUC(AUC0-24h)單劑時(shí)0-∞的AUC(AUC0-∞)fAUC:游離部分藥物（同類藥物比較）Time＞MICT＞MIC：在穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)情況下藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間占24h給藥間隔百分率如給藥間隔超過(guò)24h，必須明確注明如給藥途徑為口服，應(yīng)考慮吸收相期間低于MIC的時(shí)間段游離藥物部分：fT>MIC單位：%Cmax/MICCmax/MICCmax(mg/L,μg/mL)應(yīng)說(shuō)明樣本量、給藥途徑、計(jì)算方法（實(shí)測(cè)、估算）以及和感染部位的關(guān)系。如果為分布相時(shí)測(cè)得濃度,特別明確分布相和消除相一般情況下，只要取樣正確，血管外給藥獲得的峰濃度與理論峰濃度相似游離藥物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC.防突變濃度MPC/突變選擇窗MSW防突變濃度（Mutationpreventionconcentration，MPC)定義：防止耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度。突變選擇窗(Mutantselectionwindow,

MSW)

定義:對(duì)受試菌的MIC和MPC間濃度范圍。治療藥物濃度＞MPC時(shí)可限制突變耐藥株產(chǎn)生在此范圍內(nèi)，耐藥菌株可以被選擇性富集。MSW越寬，越容易出現(xiàn)耐藥菌株；反之，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小。

喹諾酮類：耐藥菌出現(xiàn)與藥物動(dòng)態(tài)突變選擇窗MSW防突變濃度防突變濃度抗菌藥物PK/PD分類時(shí)間依賴性抗菌藥物（短PAE）時(shí)間依賴性抗菌藥物（長(zhǎng)PAE）濃度依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在MIC以上(%T＞MIC

)，維持的時(shí)間即濃度在MIC以上的時(shí)間甚為關(guān)鍵時(shí)間依賴性抗菌藥物的濃度，在達(dá)到MIC的4～5倍時(shí)殺菌作用最好，這時(shí)濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加?？紤]的關(guān)鍵是：血藥濃度高于MIC的時(shí)間的臨界值。在一般情況下，在臨床上，當(dāng)40％～60％時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過(guò)了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳。時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物

其特點(diǎn)是對(duì)濃度殺菌依賴很小，具有時(shí)間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應(yīng))。在臨床上用藥的要依據(jù)指標(biāo)為AUC／MIC。該類藥物由于PAE較長(zhǎng)，因此在給藥時(shí)，通過(guò)增加藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，以此來(lái)提高AUC／MIC。

濃度依賴性抗菌藥物其特點(diǎn)是具有較長(zhǎng)的PAE和劑效應(yīng)(Thefirst-exposureeffect)。用于評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物殺菌作用PK／PD的參數(shù)：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。濃度是決定臨床療效的因素，這類藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好。分類PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴性（短PAE）%T＞MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MIC鏈霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類PK/PD參數(shù)與治療目標(biāo)藥物獲最佳療效減少耐藥產(chǎn)生氨基糖苷類或氟喹諾酮類輕癥：Cmax/MIC90≥8～10重癥：Cmax/MIC90≥12或肺炎鏈球菌AUC24h/MIC≥25～30嚴(yán)重GNB感染：AUC24h/MIC90≥100～125Cmax/MIC90≥10或GNB:AUC24h/MIC90≥100GPC:AUC24h/MIC90≥30β內(nèi)酰胺類％T>MIC90≥40%～50%血清中抗菌藥物濃度致死量中毒濃度治療濃度無(wú)效濃度最小中毒量常用量極量最小有效量10ug/ml耐藥菌敏感菌治療安全范圍不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人體血清治療濃度25ug/ml人體血清抗菌藥物（慶大霉素）濃度與不同菌株MIC的關(guān)系抗菌藥物PK／PD臨床應(yīng)用濃度依賴性抗菌藥物增加單次給藥劑量，提高血藥峰濃度與MIC比值(Cmax/MIC)

時(shí)間依賴性抗菌藥物：％T>MIC選擇MIC值低的藥物增加藥物劑量不增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥蒙特卡洛模型模擬方法PK：（健康人或病人）PD：MIC（醫(yī)院或地區(qū)）

以PK/PD靶值為標(biāo)準(zhǔn)，篩選方案計(jì)算藥效學(xué)模型（AUC:MIC,％T>MIC)PK特性MIC達(dá)標(biāo)概率(targetattainment，TA%)24增加每次給藥量通過(guò)增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比上---不是首先推薦的方法β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加

不同類抗菌藥物的PK／PD參數(shù)與合理用藥氨基苷類抗生素屬于濃度依賴性抗菌藥物Cmax／MIC比值達(dá)到8～12倍時(shí)，該抗生素可以達(dá)到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)90％。氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率>90%耐藥突株↓減少腎、耳毒性（谷濃度）氟喹諾酮類PK/PD特性制定給藥方案濃度依賴性藥物PK/PD參數(shù)：Cmax/MIC、AUC24h/MIC銅綠假單胞菌感染Cmax/MIC＞10AUC24h/MIC：100～125或更高肺炎鏈球菌下呼吸道感染Cmax/MIC＞5AUC24h/MIC：25～63良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效左氧氟沙星不同給藥方案的PK/PD研究中國(guó)健康志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果左氧氟沙星給藥量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星500mgqd是治療CAP的合理給藥方案肺炎鏈球菌：Cmax/MIC90＞5；AUC24h/MIC9025～63對(duì)肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效(殺菌作用)左氧氟沙星500mg片

治療下呼吸道感染藥代動(dòng)力學(xué)研究參數(shù)肺炎鏈球菌(21株)流感嗜血桿菌(45株)MIC90(mg/l)10.5Cmax(μg/ml)5.15.1AUC24h(μgh/ml)5959Cmax/MIC905.110.2AUC24h/MIC9059118AUC/MIC：G+菌>30，G-菌>100，提示能獲得良好臨床療效。Cmax/MIC：肺炎鏈球菌≥5能有效防止耐藥發(fā)生。ZhangJing，JInfectChemother.2009,15(5):293-300.LacyMK,,etal.AAC1999;43:672；CraigWA.ClinInfectDis2001;33:233；Madaras-KellyKJ,MicrobialInfectDis2000;37:253β內(nèi)酰胺類抗生素包括頭孢菌素類、青霉素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類、單酰胺環(huán)類等，為時(shí)間依賴性抗菌藥物。對(duì)于一些PAE比較長(zhǎng)的此類抗生素，為增加療效而增加給藥次數(shù)是沒(méi)有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為8.

5h，在12～24h中，給藥1次就能持續(xù)維持血藥濃度，而且治療效果也不會(huì)降低。亞胺培南、美洛培南等碳青霉烯類抗生素，其半衰期比較長(zhǎng)，對(duì)于靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有強(qiáng)大的殺菌效果，因此可以適當(dāng)延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間。β內(nèi)酰胺類PK/PD研究的臨床應(yīng)用T％>MIC：40～50％→臨床療效：85％以上T％>MIC：60～70％→最佳細(xì)菌學(xué)療效。優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類治療:最大化T%＞MIC增加給藥劑量不增加劑量情況下增加給藥頻率（次數(shù)）延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點(diǎn)滴時(shí)間由0.5h延長(zhǎng)至3h(0.5hr→3hr)β內(nèi)酰胺類3gq24h及1gq8h給藥后藥時(shí)曲線哌拉西林/他唑巴坦治療銅綠假單胞菌感染

治療策略—延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間ThomasP.Lodise，CID2007:44(1February)?357美羅培南

0.5g×4與1.0g×2兩種方式給藥時(shí)%T＞MICTimeaboveMIC（在24h中的％）0.5g×42.3h×438％1.0g×23.1h×226％美羅培南500mg點(diǎn)滴0.5h或3hTime(h)DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物從分類上看，此類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性。但該類藥物在細(xì)胞和組織內(nèi)比同期血濃度高，不能僅僅以血藥濃度為分析基礎(chǔ)PAE作用只有當(dāng)藥物濃度大于等于最低抑菌濃度時(shí)才會(huì)產(chǎn)生，在5～10倍的最低抑菌濃度時(shí)達(dá)到最長(zhǎng)。因?yàn)閺姆鍧舛鹊降蜐舛扰c最低抑菌濃度產(chǎn)生疊加的PAE，新型大環(huán)內(nèi)脂類在感染組織將會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生較長(zhǎng)的PAE。羅紅霉素和阿奇霉素，在臨床上應(yīng)采用1次/d的給藥方案，克拉霉素采用2次/d給藥方案。但是，對(duì)于PAE和半衰期較短的乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素等，為了保證血藥濃度高于MIC，應(yīng)該按照3～4次/d給藥。糖肽類抗菌藥物PK/PD特性時(shí)間依賴性PAE長(zhǎng)抗菌藥物殺菌特點(diǎn)：AUC24h/MIC維持有效谷濃度治程中進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥萬(wàn)古霉素PK/PD靶值A(chǔ)UC24h/MIC：400給藥方案谷濃度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1gq12h5-102501252gq12h或1gq8h15-20400-Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet2004:43(13):925治療濃度范圍和中毒濃度(mg/L)*不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生兒、早產(chǎn)兒避免使用；**危及生命感染時(shí)治療濃度范圍；近年來(lái)IDSA等提出谷濃度宜為≥10mg/L，嚴(yán)重感染：15~20mg/L個(gè)體化給藥方案制定峰—谷濃度法例如：氨基糖苷類慶大霉素峰濃度過(guò)高→減少每日給藥總量谷濃度過(guò)高→延長(zhǎng)間期藥物動(dòng)力學(xué)分析方法兩種方法均需在療程中重復(fù)測(cè)定峰、谷濃度1-2次，如未達(dá)預(yù)期結(jié)果，可再次調(diào)整，直至建立最適宜的給藥方案。PK/PD在耐藥菌感染中的應(yīng)用42PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短濃度依賴性抗生素：

Cmax/MIC↓PK/PD原理：濃度依賴性、時(shí)間依賴性血及靶組織PK/PD特點(diǎn)、感染部位組織穿透性不同的感染個(gè)體特征：肝、腎功能減退者、老年人，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量通常需用較大劑量、聯(lián)合用藥、延長(zhǎng)療程目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效制定最宜給藥方案（給藥劑量、間期、給藥方式、療程）當(dāng)今世界主要的MDR、PDR、XDR1.甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)和金葡菌(VRSA)3.產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞